LABORATORIOS DERMATOLÓGICOS PIERRE FABRE DERMATOLOGÍA Alopexy 20 mg/ml 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ALOPEXY 20 mg/ml, solución cutánea. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Por 1 ml de solución cutánea: Minoxidil 20 mg. Excipientes con efecto conocido: propilenglicol 50 mg/ml y otros excipientes. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución cutánea. Solución transparente incolora o ligeramente amarillenta. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1. Indicaciones terapéuticas. Este medicamento está indicado para la caída moderada del cabello (alopecia androgénica) en adultos, varones o mujeres. 4. 2. Posología y forma de administración. PARA USO EXCLUSIVO LOCAL EN EL CABELLO DE ADULTOS. Adultos: la dosis habitual es: 1 ml dos veces al día (una aplicación por la mañana y otra por la noche) sobre el cuero cabelludo, partiendo del centro de la zona que se vaya a tratar. La dosis máxima diaria no deberá superar los 2 ml independientemente de la superficie tratada. No debe aumentarse la dosis aplicada ni la frecuencia de las aplicaciones: deberá seguirse siempre la dosis y forma de administración recomendadas. Se debe aplicar el producto de la manera indicada, los 7 días de la semana, como mínimo 6 meses. El crecimiento del cabello se manifiesta aproximadamente a los 4 meses de tratamiento, pudiendo variar en función del individuo. La experiencia clínica ha demostrado que después de interrumpir el tratamiento, se detiene el crecimiento de los nuevos cabellos, se produce una aceleración de la caída y disminuye la densidad del mismo, pudiendo volver a los niveles previos al tratamiento pasados 3-4 meses. Con anterioridad a la aplicación del producto, debe asegurarse que el cabello y el cuero cabelludo están totalmente secos. Lavar bien las manos antes y después de aplicar la solución. Utilización de la pipeta dispensadora: medir una dosis exacta de 1 ml de solución con la pipeta dispensadora que se encuentra junto al frasco. Extender el producto con las yemas de los dedos sobre la zona a tratar, partiendo del centro de la misma. Utilización de la bomba dosificadora: quitar la tapa del frasco y desenroscar el tapón que cierra. Adaptar enroscando la bomba dosificadora al frasco. Para la aplicación: dirigir la bomba hacia el centro de la zona a tratar. Pulsar una sola vez y extender el producto con las yemas de los dedos con el fin de cubrir toda la zona a tratar. Repetir la operación 6 veces con la finalidad de aplicar una dosis de 1 ml. Uso en niños: o se ha establecido la seguridad y eficacia de minoxidil administrado por vía cutánea en pacientes menores de 18 años. Uso en

pacientes ancianos: no se ha establecido la seguridad y eficacia de minoxidil administrado por vía cutánea en pacientes mayores de 65 años. 4. 3. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al minoxidil o a alguno de los excipientes. 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Advertencias: el minoxidil sólo se debería aplicar en el cuero cabelludo normal, sano. No lo use si tiene el cuero cabelludo rojo, inflamado, infectado, irritado o siente dolor o si está utilizando otros medicamentos para el cuero cabelludo. En los siguientes casos se podría producir una mayor absorción percutánea del minoxidil, que podría causar efectos sistémicos: dermatosis o lesión del cuero cabelludo; aumento de la dosis aplicada y/o aumento de la frecuencia de aplicaciones: deberá seguirse siempre la dosis y forma de administración recomendadas. Aunque el amplio uso de la solución de minoxidil ha mostrado no tener efectos sistémicos, no puede asegurarse que no puedan producirse efectos sistémicos por una mayor absorción debida a las características propias de cada individuo. Deberá informarse a los pacientes de esta posibilidad. El usuario debería interrumpir el uso del medicamento y consultar con el médico si padece hipotensión o si experimenta dolor de pecho, palpitaciones, desmayos o mareos, aumento de peso repentino inexplicado, hinchazón de manos o pies, enrojecimiento persistente o irritación del cuero cabelludo. Los pacientes con trastorno cardiovascular conocido o arritmias cardíacas deben consultar con el médico antes de utilizar minoxidil. En los pacientes con un historial de cardiopatías, deberá valorarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento. Se deberá prevenir particularmente a estos pacientes sobre las potenciales reacciones adversas, para que en caso de que aparezcan, puedan interrumpir el tratamiento y avisar a su médico. El minoxidil no está indicado cuando no hay antecedentes familiares de pérdida del cabello, la pérdida del cabello es repentina y/o irregular, la pérdida del cabello es después de un parto o la razón de la caída del cabello es desconocida. No aplicar minoxidil en cualquier otra parte del cuerpo. Advertencia sobre excipientes: este medicamento puede producir irritación de la piel porque contiene propilenglicol. Precauciones especiales de empleo: la ingestión accidental puede provocar efectos adversos cardíacos graves (ver sección 4. 9). Por lo tanto, este producto se debe mantener fuera del alcance de los niños. En caso de contacto con superficies sensibles (ojos, piel erosionada, membranas mucosas), la solución (que contiene etanol) puede provocar una sensación de quemazón e irritación: lave con abundante agua fría. Debe evitar la inhalación de la bruma del pulverizador. No se aconseja la exposición al sol cuando se

Clasificación de órganos del sistema

Reacción Adversa

Trastornos del sistema nervioso Muy raras

Mareos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy raras

Retención de líquidos que provoca un aumento de peso.

Trastornos cardíacos Muy raras

Aumento de la frecuencia cardíaca. Hipotensión.

Vademécum Dermatología Cosmética

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L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A aplica minoxidil. 4. 5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Los estudios de interacción farmacocinética de medicamentos en humanos revelaron que la tretinoína y la antralina incrementan la absorción percutánea de minoxidil como resultado de un aumento de la permeabilidad del estrato córneo; el dipropionato de betametasona aumenta las concentraciones de minoxidil en los tejidos locales y disminuye la absorción sistémica de minoxidil. 4. 6. Embarazo y lactancia. El minoxidil absorbido se excreta, sistemáticamente en la leche materna. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un riesgo para el feto con niveles de exposición que son muy altos en comparación con los destinados a la exposición humana. Aunque de forma remota, es posible, un riesgo de daño fetal en los humanos (ver sección 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad). Consecuentemente, el uso tópico de minoxidil no se recomienda durante el embarazo y la lactancia. El minoxidil vía tópica se debería utilizar únicamente durante el embarazo o el periodo de lactancia si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto o el lactante. 4. 7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es poco

probable que produzca algún efecto. 4. 8. Reacciones adversas. Las reacciones adversas están listadas a continuación según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La frecuencia se define usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1. 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10. 000 a < 1/1. 000), muy raras (< 1/10. 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones observadas con más frecuencia consisten en reacciones cutáneas leves. La aplicación cutánea frecuente puede provocar irritación y sequedad cutánea debido a la presencia de etanol. Notificación de sospechas de reacciones adversas: es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es. 4. 9. Sobredosis. No existe evidencia de que el minoxidil aplicado vía tópica se absorba en cantidad suficiente para causar efectos sistémicos. Cuando se utiliza según las indicaciones, la sobredo-

Clasificación por órganos y sistema

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones Frecuencia no conocida

Infecciones del oído. Otitis externa. Rinitis.

Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida

Hipersensibilidad.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes

Depresión.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Frecuencia no conocida

Cefalea. Neuritis. Sensación de hormigueo. Alteración

Trastornos oculares Frecuencia no conocida

Alteraciones visuales. Irritación ocular.

Trastornos cardíacos Frecuencia no conocida

Taquicardia. Dolor en el pecho. Palpitaciones.

Trastornos vasculares Frecuencia no conocida

Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes

Disnea.

Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida

Hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Frecuencia no conocida

Hipertricosis (en zonas distintas del lugar de aplicación). Dermatitis de contacto (debido a la presencia de propilenglicol). Prurito. Trastorno inflamatorio de la piel. Eczema. Acneiforme. Eritema generalizado. Alopecia. Cobertura irregular del cabello. Cambios en la textura

del gusto. Sensación de escozor. Mareos.

del cabello. Cambios en el color del cabello. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes

Dolor musculoesquelético.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Frecuencia no conocida

Reacción local en el lugar de aplicación: irritación, descamación, dermatitis, eritema, sequedad cutánea, prurito. Edema periférico. Dolor. Edema facial. Edema. Astenia. Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas sis no es probable. Si este producto se aplica en una zona donde la integridad de la barrera epidérmica está disminuida debido a un trauma, una inflamación o un proceso de trastorno en la piel, existe la posibilidad de un efecto sistémico de sobredosis. Debido a los efectos sistémicos de minoxidil, se pueden producir los siguientes efectos adversos muy raros: La ingestión accidental puede causar la aparición de efectos sistémicos debido a la acción vasodilatadora de minoxidil (5 ml de solución contienen 100 mg de minoxidil, que es la dosis máxima utilizada por vía oral en adultos para el tratamiento de la hipertensión arterial). Tratamiento. El tratamiento de sobredosis de minoxidil debe ser sintomático y de soporte. La retención de agua/sodio puede tratarse con diuréticos adecuados, y la taquicardia y la angina con un betabloqueante u otro inhibidor del sistema nervioso simpático. La hipotensión sintomática puede tratarse con una solución de suero salino intravenosa. Debe evitarse el uso de simpaticomiméticos como la noradrenalina y la adrenalina, debido a una estimulación cardíaca excesiva. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AX01. No se ha estudiado la eficacia y seguridad del minoxidil en individuos de menos de 18 o más de 65 años de edad. El minoxidil, aplicado localmente, estimula el crecimiento de queratocitos in vitro e in vivo, no aumenta el número de folículos capilares sino que convierte parcialmente los pelos miniaturizados e intermedios en pelos terminales retardando la progresión de la alopecia androgénica en determinados pacientes. Este crecimiento se manifiesta aproximadamente a los 4 meses de tratamiento, pudiendo variar en función del individuo. Al interrumpir el tratamiento, el crecimiento deja de manifestarse. Podría volverse al estado inicial al cabo de 3 o 4 meses. Se desconoce el mecanismo exacto de acción. En los ensayos clínicos controlados, la aplicación por vía cutánea de minoxidil en pacientes normotensos o hipertensos, no ha puesto en evidencia manifestaciones relacionadas con la absorción del minoxidil. 5. 2. Propiedades farmacocinéticas . El minoxidil, administrado por vía cutánea, sólo se absorbe ligeramente: un promedio del 1,4% (rango de valores: 0,3 al 4,5%) de la dosis aplicada llega a la circulación sistémica. Por consiguiente, con una dosis de 1 ml de solución al 2% (a partir de una aplicación de 20 mg de minoxidil), la cantidad de minoxidil absorbido es aproximadamente de 0,28 mg. En cambio, cuando la administración es por vía oral (en el tratamiento de determinados tipos de hipertensión), el minoxidil se absorbe prácticamente en su totalidad en el tracto gastrointestinal. Asimismo, se ha observado que la dosis más pequeña de minoxidil i. v. que produce efectos hemodinámicos clínicamente significativos en pacientes con hipertensión leve a moderada, es de 6,86 mg. Los resultados de los estudios farmacocinéticos indican que los tres factores más importantes en relación con el aumento de la absorción del minoxidil en la piel son los siguientes: aumento cuantitativo de la dosis aplicada; aumento de la frecuencia de aplicación; reducción de la función barrera del estrato córneo de la epidermis. Tras una aplicación de minoxidil por vía cutánea, la absorción del mismo no se ve influida por factores como: el sexo, la exposición a rayos ultravioleta, la aplicación simultánea de un producto hidratante, la oclusión (utilización de cabello postizo), la evaporación del disolvente (utilización de un secador) o la superficie de la zona de aplicación. Los niveles plasmáticos de minoxidil tras la administración por vía cutánea dependen del grado de absorción. Cuando se interrumpe la aplicación, aproximadamente el 95% del minoxidil absorbido se elimina en 4 días. 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los Vademécum Dermatología Cosmética

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seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Durante los estudios de toxicidad a dosis repetidas, en perros se observaron efectos cardíacos específicos con dosis bajas, que provocaron importantes efectos hemodinámicos relacionados con alteraciones cardíacas. Los datos disponibles señalan que no se producen efectos similares en personas que reciben tratamiento con minoxidil, tanto por vía oral como cutánea. Los estudios de fertilidad y toxicidad peri y postnatal en ratas revelaron signos tóxicos en las madres y los fetos, pero estos efectos únicamente se observaron con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Ningún estudio clínico mostró efectos teratógenos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1. Lista de excipientes. Gamma-ciclodextrina. Etanol . Propilenglicol. Agua purificada. 6. 2. Incompatibilidades. No procede. 6. 3. Período de validez. Antes de la apertura del frasco. Frasco de vidrio: 3 años. Frasco de polietileno tereftalato (PET): 30 meses. Después de la apertura del frasco: 1 mes. 6. 4. Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. 6. 5. Naturaleza y contenido del envase. Frasco (vidrio tipo III topacio) de 60 ml con pipeta dispensadora de la dosis (poliestireno/ polietileno) graduada en 1 ml; caja con 1 frasco × 60 ml. Frasco (PET) ámbar de 60 ml con pipeta dispensadora de la dosis (poliestireno/polietileno) graduada en 1 ml y una bomba dosificadora; cajas con 1 y 3 frascos x 60 ml. 6. 6. Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 Barcelona - ESPAÑA. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 66. 680. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Marzo 2005. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Septiembre 2014.

Alopexy 50 mg/ml 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ALOPEXY 50 mg/ml solución cutánea. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 ml de solución contiene 50 mg de minoxidil. Excipiente con efecto conocido: 500 mg/ml de propilenglicol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución cutánea. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. Alopecia androgénica de intensidad moderada en hombres. Nota: Este medicamento no está recomendado en mujeres debido a su limitada eficacia y a la elevada incidencia de hipertricosis (37% de los casos) en zonas distintas del lugar de aplicación. 4. 2 Posología y forma de administración. Uso cutáneo. Se aplicará una dosis de 1 ml en el cuero cabelludo, comenzando en el medio de la zona afectada, dos veces al día. Cumplimiento de la dosis, independientemente de la zona que vaya a tratarse. La dosis total no debe superar los 2 ml. Extienda el producto, con las yemas de los dedos, por toda la zona afectada. Antes y después de aplicar la solución lávese bien las manos. Séquese totalmente el pelo y el cuero cabelludo antes de la aplicación. No aplique el producto en otras partes del cuerpo. Puede ser necesario un tratamiento consistente en aplicaciones dos veces al día, durante un período

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A de 2 meses, antes de que se observe estimulación del crecimiento del cabello. El comienzo y el grado de crecimiento del nuevo cabello pueden variar entre los usuarios. Aunque las tendencias en los datos indican que es más probable que respondan los usuarios más jóvenes, que llevan menos tiempo con

calvicie o tengan una zona más pequeña de calvicie en la parte superior, no pueden predecirse las respuestas individuales. Ciertos informes indican que puede observarse un regreso al estado inicial después de 3 o 4 meses si se interrumpe el tratamiento. Alopexy 50 mg/ml solución cutánea no está recomendado para

Clasificación por órganos y sistema

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones Frecuencia no conocida

Infecciones del oído Otitis externa Rinitis

Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no conocida

Hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos Frecuentes

Depresión

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Frecuencia no conocida

Cefalea Neuritis Sensación de hormigueo Alteración del gusto Sensación de escozor

Trastornos oculares Frecuencia no conocida

Alteraciones visuales Irritación ocular

Trastornos del oído y del laberinto Frecuencia no conocida

Vértigo

Trastornos cardíacos Frecuencia no conocida

Taquicardia Dolor en el pecho Palpitaciones

Trastornos vasculares Frecuencia no conocida

Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes

Disnea

Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida

Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Frecuentes Frecuencia no conocida

Hipertricosis (en zonas distintas del lugar de aplicación) Dermatitis de contacto (debido a la presencia de propilenglicol) Prurito Trastorno inflamatorio de la piel Eczema Acneiforme Eritema generalizado Alopecia Cobertura irregular del cabello Cambios en la textura del cabello Cambios en el color del cabello

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes

Dolor musculoesquelético

Trastornos renales y urinarios Frecuencia no conocida

Cálculos renales

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Frecuencia no conocida

Reacción local en el lugar de aplicación: irritación, descamación, dermatitis, eritema, sequedad cutánea, prurito Edema periférico Dolor Edema facial Edema Astenia Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas uso en niños menores de 18 años y mayores de 65 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Utilización de la pipeta: se incluye una pipeta dispensadora para medir una dosis exacta de 1 ml de solución que deberá extenderse sobre toda la zona que se vaya a tratar. Uso de la bomba dosificadora: quite la tapa del frasco y desenrosque el tapón. Enrosque la bomba dosificadora en el frasco. Para la aplicación: Dirija la bomba hacia el centro de la zona afectada, presione una vez y extienda con las yemas de los dedos sobre toda la zona afectada. Repita un total de 6 veces para aplicar una dosis de 1 ml. Aclare el aplicador con agua caliente después de cada uso. 4. 3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. Alteraciones del cuero cabelludo. Mala tolerancia a la concentración del 2% (20 mg/ml), independientemente de los síntomas. 4. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Advertencias. Es posible que aumente la absorción percutánea de minoxidil en pacientes con dermatosis del cuero cabelludo (ver sección 4. 3). Aunque no se ha observado la aparición de efectos sistémicos relacionados con el minoxidil durante el uso de la solución, no puede excluirse la posible aparición de estos efectos. Como medida de precaución, se controlará periódicamente la posible aparición de síntomas que indiquen efectos sistémicos, como reducción de la presión arterial, taquicardia, signos de retención de agua/sodio. Se realizará un análisis de la historia clínica y una exploración física antes de utilizar el medicamento. Los pacientes con trastorno cardiovascular conocido o arritmias cardíacas deben consultar con el médico antes de utilizar minoxidil. Deberán, en particular, ser alertados de los posibles efectos adversos e informarles de la posibilidad de aparición de taquicardia, retención de agua/sodio o aumento de peso, u otros posibles efectos sistémicos para los que se requiera una monitorización especial. La monitorización empezará al inicio del tratamiento y, después, periódicamente. El tratamiento se interrumpirá en caso de efectos sistémicos o reacciones dermatológicas graves. Debido al riesgo de hipertricosis en zonas distintas del lugar de aplicación, el uso de este medicamento no puede justificarse en mujeres. El minoxidil no está indicado cuando no hay antecedentes familiares de pérdida del cabello, la pérdida del cabello es repentina y/o irregular, la pérdida del cabello es después de un parto o la razón de la caída del cabello es desconocida. El paciente debería interrumpir el uso del medicamento y consultar con el médico si padece hipotensión o si experimenta dolor de pecho, palpitaciones, desmayos o mareos, aumento de peso repentino inexplicado, hinchazón de manos o pies, enrojecimiento persistente o irritación del cuero cabelludo. Precauciones de uso. El minoxidil sólo se debería aplicar en el cuero cabelludo normal, sano. No lo use si tiene el cuero cabelludo rojo, inflamado, infectado, irritado o siente dolor o si está utilizando otros medicamentos para el cuero cabelludo. Si la solución (en particular por su contenido en etanol) entra en contacto con los ojos, puede provocar una sensación de quemazón e irritación. En caso de contacto con superficies

sensibles (ojos, piel erosionada, membranas mucosas) lave con abundante agua fría. Debe evitar la inhalación de la bruma del pulverizador. La ingestión accidental puede provocar efectos adversos cardíacos graves (ver sección 4. 9). Por lo tanto, este producto se debe mantener fuera del alcance de los niños. Pacientes que han experimentado cambios en el color y/o en la textura del cabello. No se recomienda la exposición al sol al aplicar el producto. 4. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Los estudios de interacción farmacocinética de medicamentos en humanos revelaron que la tretinoína y la antralina incrementan la absorción percutánea de minoxidil como resultado de un aumento de la permeabilidad del estrato córneo; el dipropionato de betametasona aumenta las concentraciones de minoxidil en los tejidos locales y disminuye la absorción sistémica de minoxidil. Aunque no se ha demostrado clínicamente, no puede excluirse el riesgo de hipotensión ortostática en pacientes que reciban tratamiento con vasodilatadores periféricos. La absorción del minoxidil aplicado por vía tópica está controlada y limitada por el estrato córneo. El uso concomitante de medicamentos aplicados por vía tópica que afecten a la barrera del estrato córneo puede provocar un aumento de la absorción del minoxidil aplicado por vía tópica. Por tanto, no se recomienda el uso de Alopexy y otros medicamentos aplicados por vía tópica. 4. 6 Fertilidad, embarazo y lactancia. El minoxidil absorbido se excreta, sistemáticamente en la leche materna. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un riesgo para el feto con niveles de exposición que son muy altos en comparación con los destinados a la exposición humana. Aunque de forma remota, es posible, un riesgo de daño fetal en los humanos (ver sección 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad). Sin embargo, el medicamento no está recomendado en mujeres (ver sección 4. 1). El minoxidil vía tópica se debería utilizar únicamente durante el embarazo o el periodo de lactancia si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto o el lactante. 4. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Es poco probable que produzca algún efecto. 4. 8 Reacciones adversas. Las reacciones adversas y sus frecuencias se determinaron en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que participaron 393 pacientes, que comparaba minoxidil al 5% (50 mg/ml) (157 pacientes) con minoxidil al 2% (20 mg/ml) (158 pacientes) y placebo (78 pacientes). No se conocen las frecuencias de las reacciones adversas, notificadas durante la comercialización de minoxidil en aplicación cutánea. Las reacciones adversas están listadas a continuación según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La frecuencia se define usando la siguiente convención: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1. 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10. 000 a < 1/1. 000), muy raras (< 1/10. 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones observadas con más frecuencia consisten en reacciones cutáneas leves. La apli-

Clasificación de órganos del sistema

Reacción Adversa

Trastornos del sistema nervioso Muy raras

Mareos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy raras

Retención de líquidos que provoca un aumento de peso

Trastornos cardíacos Muy raras

Aumento de la frecuencia cardíaca Hipotensión

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L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A cación cutánea frecuente puede provocar irritación y sequedad cutánea debido a la presencia de etanol. Notificación de sospechas de reacciones adversas: es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es. 9 Sobredosis. No existe evidencia de que el minoxidil aplicado vía tópica se absorba en cantidad suficiente para causar efectos sistémicos. Cuando se utiliza según las indicaciones, la sobredosis no es probable. Si este producto se aplica en una zona donde la integridad de la barrera epidérmica está disminuida debido a un trauma, una inflamación o un proceso de trastorno en la piel, existe la posibilidad de un efecto sistémico de sobredosis. Debido a los efectos sistémicos de minoxidil, se pueden producir los siguientes efectos adversos muy raros: La ingestión accidental puede causar la aparición de efectos sistémicos debido a la acción vasodilatadora de minoxidil (5 ml de solución contienen 250 mg de minoxidil, es decir, 2,5 veces la dosis máxima utilizada por vía oral en adultos para el tratamiento de la hipertensión arterial). Tratamiento. El tratamiento de sobredosis de minoxidil debe ser sintomático y de soporte. La retención de agua/ sodio puede tratarse con diuréticos adecuados, y la taquicardia y la angina con un betabloqueante u otro inhibidor del sistema nervioso simpático. La hipotensión sintomática puede tratarse con una solución de suero salino intravenosa. Debe evitarse el uso de simpaticomiméticos como la noradrenalina y la adrenalina, debido a una estimulación cardíaca excesiva. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: OTROS PRODUCTOS DERMATOLÓGICOS. Código ATC: D11AX01. Tras la aplicación tópica, el minoxidil estimula, in vitro e in vivo, el crecimiento de los queratinocitos junto con el crecimiento del pelo en algunos pacientes con alopecia androgénica. Este fenómeno se produce después de aproximadamente 2 meses de uso del producto, y varía según cada persona. Cuando se interrumpe el tratamiento, cesa el nuevo crecimiento y suele volverse al estado inicial al cabo de 3 o 4 meses. Se desconoce el mecanismo exacto de acción. La aplicación tópica de minoxidil durante ensayos clínicos controlados en pacientes normotensos o hipertensos no tratados no dio lugar a ningún informe de síntomas sistémicos relacionados con la absorción de minoxidil. 5. 2 Propiedades farmacocinéticas. Tras la aplicación tópica, el minoxidil sufre sólo una ligera absorción: una cantidad media del 1,7% (rango de valores del 0,3% al 4,5%) de la dosis aplicada llega a la circulación general. Por el contrario, cuando se administra por vía oral en forma de comprimido (para el tratamiento de ciertos tipos de hipertensión) el minoxidil se absorbe totalmente en el tubo digestivo. Por tanto, una dosis de 1 ml de solución, que corresponde a la aplicación cutánea de 50 mg de minoxidil, daría lugar a la absorción de aproximadamente 0,85 mg de minoxidil. No se ha determinado la influencia de los trastornos dermatológicos concomitantes en la absorción de minoxidil. Las concentraciones séricas de minoxidil tras la aplicación tópica dependen de la velocidad de absorción percutánea. Cuando se interrumpe la aplicación tópica, aproximadamente el 95% del minoxidil absorbido se elimina en 4 días. No se conoce bien la biotransformación del minoxidil absorbido tras la aplicación tópica. 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o poten-

cial carcinogénico. Durante los estudios de toxicidad a dosis repetidas, en perros se observaron efectos cardíacos específicos con dosis bajas, que provocaron importantes efectos hemodinámicos relacionados con alteraciones cardíacas. Los datos disponibles señalan que no se producen efectos similares en personas que reciben tratamiento con minoxidil, tanto por vía oral como cutánea. Los estudios de fertilidad y toxicidad peri y postnatal en ratas revelaron signos tóxicos en las madres y los fetos, pero estos efectos únicamente se observaron con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Ningún estudio clínico mostró efectos teratógenos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1 Lista de excipientes. Propilenglicol, etanol al 96% y agua purificada. 6. 2 Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros. 6. 3 Período de validez. Antes de la apertura del envase: 36 meses. Después de la primera apertura del envase: 1 mes. 6. 4 Precauciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6. 3. 6. 5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco (de vidrio ámbar) de 60 ml con pipeta graduada (poliestireno/PE); envase con 1 o 3 frascos. Frasco (PET ámbar) de 60 ml con pipeta graduada (poliestireno/PE) y bomba dosificadora con aplicador; envase con 1 0 3 frascos. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 Barcelona - España. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 72923. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Febrero 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Agosto 2014.

Clarelux 500 microgramos/g espuma cutánea 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. CLARELUX 500 microgramos/g espuma cutánea en envase a presión. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada gramo de espuma cutánea contiene 500 microgramos de propionato de clobetasol. Excipientes con efecto conocido: 11,5 mg/g de alcohol cetílico, 5,2 mg/g de alcohol estearílico y 20,9 mg/g de propilenglicol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Espuma cutánea en envase a presión. Espuma blanca que se descompone al entrar en contacto con la piel. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento a corto plazo de las dermatosis del cuero cabelludo sensibles a esteroides, tales como la psoriasis que no responde de forma satisfactoria a esteroides menos potentes. 4. 2. Posología y forma de administración. Posología . Uso en adultos. CLARELUX es un corticoesteroide tópico muy potente, por lo que el tratamiento deberá limitarse a 2 semanas consecutivas y no deben utilizarse cantidades superiores a 50 g/semana. Vía de administración: para uso cutáneo. . CLARELUX deberá aplicarse sobre la zona afectada dos veces al día. No hay datos disponibles de los estudios clínicos que evalúen la eficacia de la aplicación una vez al día. Población pediátrica. Como no hay Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas datos disponibles con respecto al uso de CLARELUX en niños y adolescentes, no se recomienda su uso en estos pacientes. Forma de administración. La aplicación de la espuma ha sido diseñada para que la preparación se propague fácilmente sin ser demasiado fluida y permita una fácil aplicación directa sobre la zona afectada. Nota: para una adecuada dispensación de la espuma, sujete el envase boca abajo y presione el aplicador. Invierta el envase y dispense una pequeña cantidad (del tamaño de una nuez o una cucharilla) de CLARELUX directamente sobre las lesiones, o dispense una pequeña cantidad en el tapón del envase, en un platillo o en otra superficie fría, teniendo cuidado para que no entre en contacto con los ojos, nariz y boca. No se recomienda la dispensación directa en las manos, ya que la espuma empezará a derretirse inmediatamente al entrar en contacto con la piel caliente. Aplicar suavemente un masaje en la zona afectada, hasta que desaparezca y se absorba la espuma. Repita hasta que se haya tratado toda la zona afectada. Retírese el pelo de la zona afectada, de forma que se pueda aplicar la espuma en cada zona afectada. Evitar el contacto con los ojos, nariz y boca. No lo utilice cerca de una llama al descubierto. 4. 3. Contraindicaciones CLARELUX está contraindicado en pacientes con: hipersensibilidad al clobetasol propionato, a otros corticoesteroides o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6. 1, lesiones ulcerativas, quemaduras, rosácea, acné vulgar, dermatitis perioral, prurito perianal y genital. El uso de CLARELUX está contraindicado en el tratamiento de lesiones cutáneas infectadas primarias producidas por infecciones con parásitos, virus, hongos o bacterias. CLARELUX no debe utilizarse en la cara. CLARELUX no debe aplicarse en los párpados (riesgo de glaucoma y cataratas). 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Advertencias especiales. Hipersensibilidad. . CLARELUX se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad local a los corticoesteroides o a cualquiera de los excipientes de la preparación. Las reacciones de hipersensibilidad local (ver sección 4. 8) pueden parecerse a los síntomas de la enfermedad en tratamiento. Si aparecen signos de hipersensibilidad deje de utilizar el producto inmediatamente. Infecciones e infestaciones. No se recomienda el uso de CLARELUX en heridas o ulceraciones. Pueden desarrollarse infecciones secundarias; la humedad y el calor inducidos por los vendajes oclusivos favorecen las infecciones bacterianas, por lo que la piel debe limpiarse antes de aplicar un nuevo vendaje. Si la infección se extiende, debe interrumpirse el tratamiento con el corticoesteroide tópico y comenzar la administración de agentes antimicrobianos adecuados. Supresión suprarrenal . Como resultado de un aumento de la absorción sistémica de esteroides tópicos, algunos pacientes, especialmente los niños, pueden presentar manifestaciones de hipercortisolismo (síndrome de Cushing) y supresión reversible del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, con la aparición de una insuficiencia de glucocorticoides. Si se produjera alguna de las manifestaciones anteriores, deberá retirarse gradualmente el medicamento mediante la disminución de la frecuencia de aplicación o la sustitución por un corticoesteroide menos potente. La retirada brusca del tratamiento puede provocar una insuficiencia de glucocorticoides (ver sección 4. 8). Deberá evitarse el tratamiento tópico continuado a largo plazo, dado que puede aparecer supresión suprarrenal con facilidad, incluso sin utilizar vendajes oclusivos. Al producirse la curación de las lesiones o después de un período de tratamiento máximo de dos semanas, deberá pasarse a la terapia intermitente o considerar la posibilidad de sustitución por otro corticoesteroide más débil. Precauciones de empleo. Aumento de la absorción sistémica de esteroides tópicos. El aumento de Vademécum Dermatología Cosmética

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la absorción sistémica de esteroides tópicos puede provocar reacciones adversas sistémicas (p. ej. , supresión suprarrenal, inmunosupresión). El aumento de la absorción sistémica de esteroides tópicos puede verse favorecido por: la exposición a largo plazo, la aplicación sobre una gran superficie, el uso en zonas cutáneas ocluidas (p. ej. , zonas intertriginosas o bajo vendajes oclusivos), el uso en zonas de piel fina (p. ej. , la cara), el uso en zonas con pérdida de la integridad cutánea u otros trastornos en los que se haya deteriorado la función de barrera de la piel, y el aumento de la hidratación del estrato córneo. CLARELUX no debe utilizarse con vendajes oclusivos a menos que haya una supervisión médica. Efecto rebote . Tras la interrupción brusca del tratamiento después de un uso prolongado, puede producirse un efecto rebote caracterizado por eritema, prurito y quemazón de la piel. Esto puede evitarse retirando el tratamiento de forma gradual. Los corticoesteroides tópicos pueden ser peligrosos ya que tras desarrollar tolerancia pueden producirse recaídas de rebote. Los pacientes pueden estar también expuestos al riesgo de desarrollar psoriasis pustular generalizada y toxicidad sistémica o local debido a una disminución de la función barrera de la piel. Es importante realizar una minuciosa supervisión del paciente. Trastornos oculares . El tratamiento con corticoesteroides sistémicos se ha asociado a glaucoma y formación de cataratas. Este riesgo también se ha descrito con los tratamientos oftálmicos y con la aplicación local habitual de corticoesteroides en los párpados. Además, se han notificado casos de cataratas y glaucoma en pacientes tras un tratamiento excesivo y prolongado con corticoesteroides tópicos potentes en la cara y/o el cuerpo. Aunque el efecto hipertensor de los esteroides tópicos suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento, las alteraciones visuales provocadas por el glaucoma y las cataratas son irreversibles. CLARELUX no debe aplicarse en los párpados. Los pacientes deben lavarse las manos después de cada aplicación para evitar la contaminación de los ojos con CLARELUX. Si CLARELUX entra en contacto con los ojos, estos deben lavarse con abundante agua. Los pacientes sometidos a tratamientos prolongados con esteroides tópicos potentes deben someterse periódicamente a pruebas para detectar posibles cataratas o glaucoma, especialmente si presentan factores de riesgo conocidos de cataratas (p. ej. , diabetes, tabaquismo) o glaucoma (p. ej. , antecedentes personales o familiares). Excipiente con efecto conocido. Este medicamento puede producir irritación de la piel porque contiene propilenglicol. Este medicamento puede producir reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) porque contiene alcohol cetílico y estearílico. 4. 5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacción utilizando CLARELUX. 4. 6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. La administración de corticoesteroides a animales preñados puede provocar anormalidades en el desarrollo fetal (ver sección 5. 3). No se dispone de estudios apropiados y correctamente controlados de propionato de clobetasol en mujeres embarazadas. Los estudios epidemiológicos con mujeres embarazadas después de haber tomado corticoesteroides por vía oral, revelaron un riesgo bajo o ningún riesgo de correlación con la fisura palatina. CLARELUX no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Lactancia. No se ha establecido la seguridad del uso de propionato de clobetasol durante la lactancia. Los glucocorticoesteroides se excretan en la leche materna, por lo tanto, CLARELUX no debe utilizarse en mujeres en período de lactancia, a menos que sea claramente necesario. Fertilidad. No se han realizado estudios con animales para evaluar el efecto de clobetasol sobre la ferti-

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A lidad en hombres y mujeres. 4. 7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios en cuanto a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4. 8. Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad . Al igual que con otros corticoesteroides tópicos, el uso prolongado de grandes cantidades o el tratamiento de zonas extensas puede dar lugar a una supresión corticosuprarrenal. Es posible que ésta sea transitoria si la dosis semanal no supera los 50 g en adultos. El tratamiento intensivo y prolongado con un preparado de corticoesteroides muy potente puede producir cambios locales en la piel, tales como atrofia cutánea, equimosis secundaria a atrofia cutánea, fragilidad cutánea, telangiectasia (especialmente en la cara) y estrías (particularmente en la parte proximal de las extremidades). Otros efectos adversos locales asociados con los glucocorticoesteroides incluyen dermatitis perioral, dermatitis de tipo rosácea, retraso en la cicatrización de heridas, efecto rebote, el cual puede crear dependencia de los corticoesteroides, y efectos en los ojos. El aumento de la presión intraocular y el incremento del riesgo de cataratas son efectos adversos conocidos de los glucocorticoesteroides (ver sección 4. 4). En casos raros, el tratamiento de la psoriasis con corticoesteroides (o su retirada) parece haber provocado la forma pustular de la enfermedad (ver sección 4. 4). Pueden desarrollarse infecciones secundarias; la humedad y el calor inducidos por los vendajes oclusivos favorecen las infecciones bacterianas, por lo que la piel debe limpiarse antes de aplicar un nuevo vendaje. Si el producto no se usa de manera adecuada, se pueden enmascarar y/o agravar infecciones bacterianas, víricas, parasitarias y fúngicas (ver sección 4. 4). También se han notificado casos de foliculitis. Puede producirse una alergia por contacto a CLARELUX o a alguno de sus excipientes. Si aparecen signos de hipersensibilidad, debe suspenderse la aplicación inmediatamente.

SOC

Frecuentes

Puede producirse una exacerbación de los síntomas. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas asociadas con el uso de propionato de clobetasol en formulaciones de espuma cutánea durante los ensayos clínicos fueron reacciones en el lugar de aplicación incluyendo, escozor (5%) y otras reacciones no especificadas (2%). Tabla de reacciones adversas . Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1. 000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10. 000 a < 1/1. 000), Muy raras ( 45 kg: se utilizará la dosis habitual del adulto. Tratamiento del carbunco cutáneo, intestinal o pulmonar: > 8 años y > 45 kg: dosis del adulto. > 8 años y < 45 kg: 2,2 mg/kg cada 12 horas vía intravenosa seguida de la misma dosis por vía oral, 2 veces al día durante 60 días. La duración del tratamiento debe ser de 60 días, excepto en el caso de carbunco cutáneo sin compromiso sistémico, en cuyo caso se puede considerar reducir la duración del tratamiento a 7-10 días. En el caso de carbunco pulmonar se debe considerar el uso de dos antibióticos en asociación. Profilaxis post-exposición a Bacillus anthracis: la pauta posológica es idéntica a la recomendada en el caso anterior, incluida la duración de la misma. Profilaxis de malaria: Niños > 8 años: 2 mg/kg administrados en una única dosis diaria sin exceder la dosis del adulto. La profilaxis debe comenzar 1-2 días antes del inicio del viaje a las zonas endémicas, continuar diariamente durante el viaje por la zona endémica y mantenerse durante 4 semanas después de abandonar la zona endémica. Pacientes ancianos. No es necesario el ajuste de dosis. Pacientes con insuficiencia renal. A diferencia de lo que ocurre con otras tetraciclinas, doxiciclina no necesita de ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pacientes con alteración de la función hepática. Doxiciclina debe ser administrada con precaución en pacientes con la función hepática alterada (ver sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5. 2. Propiedades farmacocinéticas). Forma de administración. El paciente tomará siempre el medicamento en el transcurso de una comida, acompañado de un vaso grande de agua (200 ml) y dejando transcurrir al menos una hora antes de tumbarse o acostarse. 4. 3. Contraindicaciones. La doxiciclina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a doxiciclina u otras tetraciclinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Población pediátrica. Como otras tetraciclinas, doxiciclina forma un complejo cálcico estable en cualquier tejido formador de hueso. Se ha observado disminución en la tasa de crecimiento del peroné en niños prematuros a los que se ha administrado tetraciclinas orales a dosis de 25 mg/ kg cada 6 horas. Esta reacción es reversible con la interrupción del tratamiento. El uso de tetraciclinas durante el desarrollo dental (segunda mitad del embarazo, lactancia y niños menores de 8 años), puede causar decoloración permanente de los dientes (de gris parduzco a amarillento). Aunque esta reacción adversa es más frecuente con el uso durante períodos prolongados, también se ha observado tras la administración de tratamientos cortos repetidos. Se ha descrito, asimismo, hipoplasia del esmalte. Doxiciclina, por consiguiente, no debe emplearse en estos grupos de pacientes a menos que no se disponga de otras alternativas. General. En individuos tratados con regímenes terapéuticos completos, se ha comunicado abombamiento de las fontanelas en niños e hipertensión intracraneal benigna tanto en niños como en adultos. Estos trastornos desaparecieron rápidamente tras la interrupción del tratamiento. Como para la mayoría de los antibacterianos, el tratamiento con tetraciclinas, incluida la doxiciclina, puede causar colitis pseudomembranosa. Es importante considerar ese diagnóstico en pacientes que presentan diarrea

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A durante el tratamiento con antimicrobianos o una vez finalizada su administración. Los casos leves responden normalmente a la supresión del tratamiento. Los casos moderados o graves pueden precisar además de un tratamiento de reposición hidroelectrolítica y un antibiótico efectivo frente a Clostridium difficile. Los anticolinérgicos y antiperistálticos pueden agravar el estado del paciente. El uso de tetraciclinas puede dar lugar al sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Es esencial mantener una observación permanente del paciente. En caso de que aparezca un microorganismo resistente, se suspenderá el antibiótico y se administrará el tratamiento adecuado. Debido al posible riesgo de daño esofágico, es importante respetar estrictamente las recomendaciones sobre la forma de administrar el medicamento (ver sección 4. 2. Posología y forma de administración y 4. 8 Reacciones adversas). De forma infrecuente se ha comunicado alteración de la función hepática tanto por la administración oral como parenteral de tetraciclinas, incluyendo doxiciclina. A diferencia de lo que ocurre con otras tetraciclinas, doxiciclina no precisa de ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal debido a que se elimina principalmente por vía biliar. Sin embargo, la acción antianabólica de las tetraciclinas puede provocar un aumento del nitrógeno ureico en sangre (BUN) especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa. Por lo tanto, deben realizarse controles periódicos de las funciones renal y hepática. Las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con lupus eritematoso sistémico. En algunos individuos en tratamiento con tetraciclinas, incluyendo doxiciclina, se han observado reacciones de fotosensibilidad en forma de quemadura solar. Por tanto, se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar directa o a las radiaciones ultravioletas y que interrumpan el tratamiento en caso de eritema cutáneo. Se recomienda precaución en pacientes con miastenia gravis. Advertencias sobre excipientes. Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4. 5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. La absorción de tetraciclinas puede verse reducida por el uso de antiácidos u otros fármacos que contengan cationes divalentes o trivalentes como calcio, magnesio o hierro. Lo mismo ocurre con la coadministración de fármacos antidiarreicos como pectina-caolín ó compuestos de bismuto. Se recomienda espaciar la toma de las tetraciclinas y de estos compuestos de 2 o 3 horas. Los efectos nefrotóxicos de las tetraciclinas pueden ser exacerbados por diuréticos, metoxiflurano y otros medicamentos nefrotóxicos. Se ha comunicado que el uso concomitante de tetraciclinas y metoxiflurano puede producir toxicidad renal que puede tener un desenlace mortal (insuficiencia renal y formación de cristales de oxalato en el tejido renal). Por lo tanto, no es recomendable la utilización de tetraciclinas en tratamientos preoperatorios. Los retinoides usados junto con tetraciclinas pueden producir un aumento de la incidencia de hipertensión intracraneal benigna. Las tetraciclinas pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de litio, digoxina y teofilina. En tratamiento simultáneo con anticoagulantes orales se debe controlar estrechamente el tiempo de protrombina, puesto que se ha observado que las tetraciclinas potencian los efectos de éstos disminuyendo la actividad de la protombina. Ha habido referencias ocasionales de incremento, por las tetraciclinas, de los efectos tóxicos de alcaloides ergotamínicos y metotrexato. Puede aparecer inflamación ocular tras el uso de preparaciones oculares que contienen timerosal (tiomersal) en pacientes en tratamiento con tetraciclinas. Las tetraciclinas pueden disminuir la

eficacia de los anticonceptivos orales. Dado que los fármacos bacteriostáticos pueden interferir con la actividad bactericida de la penicilina, es aconsejable evitar la administración de doxiciclina junto con penicilina. La semivida de eliminación de la doxiciclina se ve acortada en presencia de inductores de enzimas hepáticos como el alcohol (uso crónico), ciertos antiepilépticos (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), otros barbitúricos y la rifampicina. Interacciones con pruebas de laboratorio. La administración de doxiciclina puede interferir con algunas pruebas de diagnóstico como la determinación urinaria de catecolaminas o glucosa, pudiéndose producir resultados falsos positivos. 4. 6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. Doxiciclina no ha sido estudiada en pacientes embarazadas. No debe utilizarse en mujeres embarazadas a no ser que, a juicio del médico, el beneficio potencial sea superior al riesgo (ver Uso en niños, sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los resultados procedentes de estudios en animales indican que las tetraciclinas atraviesan la placenta, aparecen en tejidos fetales y pueden tener efectos tóxicos sobre el desarrollo del feto (a menudo se relacionan con el retraso en el desarrollo del esqueleto). También se han observado evidencias de embriotoxicidad en animales tratados en las primeras etapas de la gestación (ver sección 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia. Las tetraciclinas, incluida la doxiciclina, se excretan en la leche materna, motivo por el que no se recomienda su administración durante el período de lactancia (ver Uso en niños, sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4. 7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se ha estudiado el efecto de doxiciclina sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. No existen datos que sugieran que doxiciclina pueda afectar estas capacidades. 4. 8. Reacciones adversas. Se han observado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con tetraciclinas, incluida la doxiciclina: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy raramente se han comunicado casos de anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad tales como urticaria, enfermedad del suero, angioedema, raramente Síndrome de Stevens-Johnson, y, muy raramente, shock anafiláctico. Trastornos endocrinos: tras la administración de tetraciclinas durante períodos prolongados, se ha comunicado la aparición de coloraciones microscópicas marrón-negro de las glándulas tiroides que no parecen asociarse a alteraciones de las pruebas de función tiroidea. Trastornos del sistema nervioso: abombamiento de las fontanelas en niños e hipertensión intracraneal benigna tanto en niños como en adultos. Este síndrome se caracteriza por dolor de cabeza, náuseas y vómitos, mareos, tinnitus y alteraciones visuales. Trastornos cardíacos: pericarditis e hipotensión arterial. Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: obstrucción bronquial. Trastornos gastrointestinales: náuseas, epigastralgia, diarrea, anorexia, glositis, enterocolitis, candidiasis anogenital. Se ha descrito la aparición de disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas, siendo el riesgo mayor si el medicamento se ingiere cuando el paciente está tumbado o sin acompañarse de una suficiente cantidad de agua (ver sección 4. 2. Posología y forma de administración). El uso de doxiciclina durante el desarrollo dental (2ª mitad del embarazo, lactancia y niños menores de 8 años) puede causar decoloración permanente en los dientes. Trastornos hepatobiliares: tras la administración de dosis elevadas de tetraciclinas puede aparecer alteración de la función hepática y hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, rash maculopapular, eritema exudativo, erupciones multiformes, reacciones cutáneas de fotosensibilidad (ver sección 4. 4. Advertencias y precauciones espeVademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas ciales de empleo), y, excepcionalmente dermatitis exfoliativa. Frecuencia no conocida: fotoonicolisis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia, debilidad muscular incrementada en pacientes con miastenia gravis, aparición o exacerbación del lupus eritematoso sistémico, así como alteración en el crecimiento de los niños que cesa al interrumpir el tratamiento (ver sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Exploraciones complementarias: elevaciones de BUN (ver sección 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es. 4. 9. Sobredosis. En caso de sobredosis, deberá interrumpirse su administración e instaurar el tratamiento sintomático apropiado. La diálisis peritoneal no altera la semivida de eliminación plasmática de la doxiciclina y por consiguiente no es de utilidad en el tratamiento de la sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, tetraciclinas; código ATC: J01AA02. La doxiciclina posee acción bacteriostática y actúa inhibiendo la síntesis proteica al unirse de forma reversible a la subunidad ribosomal 30S. En el caso de la rosácea y del acné vulgaris, la doxiciclina posee, además, una acción antiinflamatoria debido a la inhibición que causa sobre la quiomiotaxis de los neutrófilos polinucleares, implicados en la fase inflamatoria de la rosácea. Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) (mg/l) que permiten distinguir entre microorganismos resistentes y sensibles son los siguientes (criterios NCCLS): Especie

Sensible

Sensibilidad intermedia

Resistente

Microorganismos aerobios (salvo N. gonorrhoae, Haemophilus spp. , Streptococcus spp)

£4

8

³ 16

N. gonorrhoae

£ 0,25

0,5-1

³2

Haemophilus spp

£2

4

³8

Streptococcus spp

£2

4

³8

MICROORGANISMOS SENSIBLES. Aerobios Gram-positivos. Actinomyces spp. Bacillus anthracis. Aerobios Gram-negativos. Bartonella spp. Brucella spp. Calymmatobacterium granulomatis. Francisella turalensis. Vibrio cholerae. Anaerobios. Propionibacterium acnes. Otros. Borrelia burgdorferi. Chlamydia spp. Coxiella burnetti. Mycoplasma pneumoniae. Plasmodium falciparum. Rickettsia spp. Treponema pallidum. Ureaplasma urealyticum. MICROORGANISMOS RESISTENTES. Aerobios Gram negativos. Acinetobacter spp. Neisseria gonorrhoeae. Proteus spp. Pseudomonas spp. Legionella pneumophila. La prevalencia de resistencias adquiridas puede variar geográficamente y en el tiempo para especies determinadas, siendo deseable obtener información particular cuando se trata de infecciones graves. La Vademécum Dermatología Cosmética

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información que se proporciona previamente, sólo constituye una guía aproximada sobre la probabilidad de que los microorganismos sean o no sensibles a doxiciclina. La resistencia suele ser cruzada para todas las tetraciclinas. Está mediada por plásmidos y se debe a la disminución de la concentración de antibiótico en el interior de la bacteria (reducción de la permeabilidad y bombeo hacia el exterior). No están descritas resistencias cruzadas con otros grupos de antimicrobianos. 5. 2. Propiedades farmacocinéticas. Absorción. Tras administración oral, la absorción es rápida y prácticamente completa (superior al 90%), obteniéndose la concentración máxima entre la 2ª y la 4ª hora, alcanzándose en voluntarios sanos una Cmáx. media de 3 mg/ml tras una dosis única de 200 mg. La absorción no está afectada por la ingesta simultánea de alimentos y está poco afectada por la ingesta de leche. Distribución. La doxiciclina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 82–93% y presenta un volumen de distribución aparente de aproximadamente 0,75 l/kg, distribuyéndose a la mayor parte de los tejidos en los que alcanza concentraciones terapéuticas. En cambio, no atraviesa bien la barrera hematoencefálica, motivo por el que en el líquido cefalorraquídeo se alcanzan concentraciones bajas. Las concentraciones urinarias son del orden de unas 10 veces superiores a las plasmáticas. Posee una semivida de eliminación de aproximadamente 16 a 22 horas, que puede verse prolongada en caso de insuficiencia renal y, sobre todo, en caso de insuficiencia hepática, pudiendo requerir ajuste de dosis en este último caso. Eliminación. La doxiciclina se concentra en la bilis. Alrededor del 40% de la dosis administrada se elimina en 3 días en forma inalterada por la orina y alrededor del 32% por las heces. En caso de insuficiencia renal, la eliminación urinaria está disminuida, la eliminación fecal aumentada y la semivida de eliminación no se modifica motivo por el cual no se realiza un ajuste de dosis. La hemodiálisis no modifica la semivida de eliminación. En los pacientes con insuficiencia hepática puede ser necesario ajuste de dosis. 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la doxiciclina. Sin embargo, a través de estudios con antibióticos relacionados (oxitretaciclina y minociclina) se ha evidenciado una actividad oncogénica en ratas. Igualmente, a pesar de que no se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad con la doxiciclina, en ensayos en células de mamíferos in vitro con antibióticos relacionados (tetraciclina, oxitetraciclina) se han descrito resultados positivos. La administración de doxiciclina a dosis elevadas de 250 mg/ kg/día no induce aparentemente efectos negativos sobre la fertilidad en ratas hembra. Los resultados procedentes de estudios en animales indican que las tetraciclinas atraviesan la placenta, aparecen en tejidos fetales y pueden tener efectos tóxicos sobre el desarrollo del feto (a menudo se relaciona con retraso en el desarrollo del esqueleto). También se han observado evidencias de embriotoxicidad en animales tratados en las primeras etapas del embarazo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1. Lista de excipientes. Croscarmelosa sódica, polividona, talco, estearato de magnesio y lactosa monohidrato. Componentes de la cubierta pelicular del comprimido: SEPIFILM LP 010® (hipromelosa, celulosa microcristalina, ácido esteárico), dióxido de titanio (E171), laurilsulfato sódico, glicerol (E422). 6. 2. Incompatibilidades. No aplicable. 6. 3. Periodo de validez. 3 años. 6. 4. Precauciones especiales de conservación. Conservar por debajo de 30 °C. 6. 5. Naturaleza y contenido del envase. Blíster (PVC/Aluminio) de 14 y 42 comprimidos. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 BARCELONA (España). Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8.

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 50. 404. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la última renovación: 27 de junio de 2007. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO. Noviembre 2013.

Hemangiol NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Hemangiol 3,75 mg/ml solución oral. 1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1 ml de solución contiene 4,28 mg de hidrocloruro de propranolol, equivalentes a 3,75 mg de propranolol base. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 2. FORMA FARMACÉUTICA. Solución oral. Solución oral transparente, incolora o ligeramente amarilla, con olor afrutado. 3. DATOS CLÍNICOS. 3. 1 Indicaciones terapéuticas. HEMANGIOL está indicado para el tratamiento del hemangioma infantil proliferativo que precisa tratamiento sistémico: Hemangioma potencialmente mortal o que pone en peligro la capacidad funcional. Hemangioma ulcerado con dolor y/o ausencia de respuesta a las medidas básicas de cuidado de heridas. Hemangioma con riesgo de cicatrices permanentes o desfiguración. Se debe iniciar el tratamiento en lactantes de 5 semanas a 5 meses de edad (ver sección 4. 2). 3. 2 Posología y forma de administración. El tratamiento con HEMANGIOL debe ser iniciado por un médico experimentado en el diagnóstico, tratamiento y manejo clínico del hemangioma infantil, en un contexto clínico controlado en el que se disponga de medios adecuados para el manejo de las reacciones adversas, incluidas aquellas que precisen medidas urgentes. Posología. La posología se expresa como propranolol base. La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg/día, administrada en dos dosis separadas de 0,5 mg/kg. Se recomienda aumentar la dosis hasta la dosis terapéutica bajo supervisión médica como sigue: 1 mg/kg/ día durante 1 semana, después 2 mg/kg/día durante 1 semana, y después 3 mg/kg/día como dosis de mantenimiento. La dosis terapéutica es de 3 mg/kg/día, que se debe administrar en 2 dosis separadas de 1,5 mg/kg, una por la mañana y otra a última hora de la tarde, con un intervalo mínimo de 9 horas entre las dos dosis. El medicamento se debe ingerir durante la alimentación del niño o inmediatamente después de la misma. Si el niño no come, o si vomita, se recomienda omitir la dosis. En caso de que el niño escupa una dosis o no tome todo el medicamento, no se debe dar otra dosis antes de la siguiente dosis programada. Durante la fase inicial de ajuste de dosis, cada uno de los incrementos de dosis debe ser manejado y supervisado por un médico en las mismas condiciones que la administración de la dosis inicial. Después de la fase inicial de ajuste de dosis, el médico volverá a ajustar la dosis de acuerdo con los cambios en el peso del niño. Se debe realizar el seguimiento clínico del niño, y el reajuste de dosis, al menos cada mes. Duración del tratamiento. HEMANGIOL se debe administrar durante un período de 6 meses. La suspensión del tratamiento no precisa una disminución progresiva de la dosis. En la minoría de los pacientes que presentan una recaída de los síntomas después de la suspensión del tratamiento, el tratamiento puede reiniciarse en las mismas condiciones, obteniendo una respuesta satisfactoria. Poblaciones específicas. En ausencia de datos de eficacia clínica y seguridad, no se debe utilizar HEMANGIOL en niños menores de 5 semanas. No hay datos de eficacia clínica y de seguridad en los estudios clínicos realizados con HEMANGIOL que permitan recomendar su inicio en niños de más de 5 meses de edad. Lactantes con insuficiencia hepática o renal. En ausencia de datos, no se recomienda la administración del pro-

ducto a lactantes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 4. 4). Forma de administración. Para uso oral. HEMANGIOL se debe administrar durante la alimentación del niño o inmediatamente después de la misma, para evitar el riesgo de hipoglucemia. Se debe administrar directamente en la boca del niño utilizando la jeringa para uso oral dosificadora, calibrada en mg de propranolol base, que se suministra con el frasco de la solución oral (ver las instrucciones de uso en la sección 3 del prospecto). No se debe agitar el frasco antes de su uso. Cuando sea necesario, el medicamento puede diluirse en una pequeña cantidad de leche infantil, de zumo de manzana y/o de naranja adaptado para la edad del paciente. No poner el medicamento en el biberón lleno. Para niños de hasta 5 Kg de peso, se puede mezclar la dosis con una cucharadita de leche infantil (aproximadamente 5 ml). Para niños de más de 5 kg de peso se puede mezclar la dosis con una cucharada de leche infantil o zumo de fruta, (aproximadamente 15 ml) administrada en el biberón. La mezcla se debe utilizar en las 2 horas siguientes. Una misma persona debe administrar HEMANGIOL y la alimentación al niño a fin de evitar el riesgo de hipoglucemia. Si participan personas diferentes, es esencial una buena comunicación para garantizar la seguridad del niño. 3. 3 Contraindicaciones. Lactantes prematuros, en los que no se haya alcanzado la edad corregida de 5 semanas (la edad corregida se calcula restando el número de semanas de prematuridad de la edad real). Lactantes alimentados con lactancia materna, si la madre está recibiendo fármacos contraindicados con propranolol. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. Asma o antecedentes de broncoespasmo. Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. Enfermedad del nódulo sinusal (incluyendo bloqueo sinoauricular). Bradicardia por debajo de los siguientes límites: Edad

0-3 meses

3-6 meses

6-12 meses

Frecuencia cardíaca (latidos/ min)

100

90

80

Presión arterial baja por debajo de los siguientes límites: Edad

0-3 meses

3-6 meses

6-12 meses

Presión arterial (mmHg)

65/45

70/50

80/55

Shock cardiogénico. Insuficiencia cardíaca no controlada con medicación. Angina de Prinzmetal. Trastornos circulatorios arteriales periféricos graves (fenómeno de Raynaud). Lactantes propensos a hipoglucemia. Feocromocitoma. 3. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Inicio del tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con propranolol se debe realizar una revisión para detectar riesgos asociados al uso de propranolol. Se debe realizar un análisis de la historia clínica y una exploración clínica completa que incluya la frecuencia cardíaca y la auscultación cardíaca y pulmonar. En caso de sospecha de alteración cardíaca, se debe solicitar el consejo de un especialista antes de iniciar el tratamiento, para determinar cualquier contraindicación del paciente. En caso de alteración broncoVademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas pulmonar aguda, se debe posponer el inicio del tratamiento. Trastornos cardiovasculares. El propranolol, debido a su acción farmacológica, puede producir o empeorar la bradicardia y las alteraciones de la presión arterial. Se debe diagnosticar bradicardia si la frecuencia cardíaca disminuye en más de 30 lpm respecto al valor inicial. La bradicardia se define por debajo de los siguientes límites: Edad

0-3 meses

3-6 meses

6-12 meses

Frecuencia cardíaca (latidos/ min)

100

90

80

Después de la primera toma, y de cada uno de los incrementos de dosis, se debe realizar una exploración clínica, que incluya la presión arterial y la frecuencia cardíaca, al menos cada hora, durante al menos 2 horas. En caso de bradicardia sintomática o de bradicardia menor de 80 lpm se debe solicitar inmediatamente el consejo de un especialista. En caso de bradicardia o de hipotensión grave y/o sintomática que se produzca en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el tratamiento y se debe solicitar el consejo de un especialista. Hipoglucemia. El propranolol impide que se produzca la respuesta de las catecolaminas endógenas para corregir la hipoglucemia. Enmascara los signos de alerta adrenérgicos de la hipoglucemia, particularmente la taquicardia, los temblores, la ansiedad y el hambre. Puede agravar la hipoglucemia en niños, especialmente en caso de ayunas, vómitos o sobredosis. Estos episodios hipoglucémicos asociados a la ingesta de propranolol se pueden manifestar excepcionalmente en forma de convulsiones y/o de coma. Si se producen signos clínicos de hipoglucemia, es necesario hacer que el niño beba una solución líquida azucarada y suspender temporalmente el tratamiento. Hace falta un seguimiento adecuado del niño hasta que desaparezcan los síntomas. En niños con diabetes se debe aumentar el seguimiento de la glucemia. Trastornos respiratorios. En caso de infección respiratoria inferior asociada a disnea y sibilancias, se debe suspender temporalmente el tratamiento. Se pueden administrar agonistas beta2 y corticoesteroides inhalados. Se puede considerar volver a administrar propranolol cuando el niño se haya recuperado por completo; en caso de recurrencia se debe suspender permanentemente el tratamiento. En caso de broncoespasmo aislado, se debe suspender permanentemente el tratamiento. Insuficiencia cardíaca: la estimulación simpática puede ser un componente vital que mantenga la función circulatoria en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, y su inhibición con betabloqueantes puede precipitar una insuficiencia más grave. Síndrome PHACE. Los datos disponibles sobre la seguridad del propranolol en el síndrome PHACE son muy limitados. El propranolol puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome PHACE con malformaciones cerebrovasculares graves porque reduce la presión arterial y atenúa el flujo sanguíneo a través de vasos sanguíneos ocluidos, estrechos o estenóticos. Los niños que presentan un hemangioma infantil facial grande deben ser sometidos a un reconocimiento exhaustivo para detectar una posible arteriopatía asociada al síndrome PHACE, realizando una angiografía por resonancia magnética de cabeza y cuello y un estudio de imagen cardíaca que incluya el cayado aórtico, antes de considerar su tratamiento con propanolol. Se debe solicitar el consejo de un especialista. Lactancia maVademécum Dermatología Cosmética

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terna: el propranolol pasa a la leche materna, por lo que las madres que reciben tratamiento con propranolol y están amamantando a su hijo deben informar de ello a su médico. Insuficiencia hepática o renal. El propranolol se metaboliza en el hígado y se excreta por los riñones. En ausencia de datos en niños, no se recomienda el uso de propranolol en caso de insuficiencia renal o hepática (ver sección 4. 2). Hipersensibilidad. En pacientes que tengan probabilidad de experimentar una reacción anafiláctica grave, independientemente de su origen, y particularmente con medios de contraste yodados, el tratamiento con betabloqueantes puede producir empeoramiento de la reacción y resistencia al tratamiento con adrenalina a dosis normales. Anestesia general. Los betabloqueantes producen una atenuación de la taquicardia refleja y un aumento del riesgo de hipotensión. Es necesario alertar al anestesiólogo sobre el hecho de que el paciente está siendo tratado con betabloqueantes. Cuando se programa cirugía en un paciente, se debe suspender el tratamiento con betabloqueantes al menos 48 horas antes de la intervención. Hiperpotasemia. Se han descrito casos de hiperpotasemia en pacientes con hemangioma ulcerado grande. En estos pacientes se debe realizar una monitorización de los electrolitos. Psoriasis. Se ha descrito empeoramiento de la enfermedad con betabloqueantes en pacientes que sufrían psoriasis. Por lo tanto, se debe evaluar detenidamente la necesidad de tratamiento. 3. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. En ausencia de estudios específicos en niños, las interacciones medicamentosas con el propranolol son las que se conocen en adultos. Ante cualquier combinación se deben considerar las dos situaciones siguientes (que no son mutuamente excluyentes): Lactantes que reciben cualquier otro medicamento, sobre todo los que se mencionan a continuación. Lactantes alimentados con lactancia materna por madres que toman cualquier otro medicamento, sobre todo los que se mencionan a continuación. En este caso se debe discutir la necesidad de interrumpir la lactancia materna. Se debe realizar una estrecha vigilancia clínica de cualquier alteración de la tolerancia al propranolol. No se recomienda el uso concomitante. Bloqueantes de los canales de calcio inductores de bradicardia (diltiazem, verapamilo, bepridil). La administración simultánea con propranolol puede producir alteraciones del automatismo (bradicardia extrema, parada sinusal), alteraciones en la conducción sinoauricular y auriculoventricular, e incremento del riesgo de arritmias ventriculares (taquicardia ventricular polimorfa en entorchado [torsades de pointes]), además de insuficiencia cardíaca. Esta combinación sólo se debe administrar con una supervisión clínica estrecha y un ECG, particularmente al comienzo del tratamiento. Interacciones que precisan precaución. Medicamentos cardiovasculares. Antiarrítmicos. La propafenona tiene propiedades inotrópicas negativas y betabloqueantes que pueden ser aditivas a las del propranolol, a pesar de un estudio tranquilizador en voluntarios sanos. El metabolismo del propranolol se reduce por la administración simultánea de quinidina, lo que da lugar a un aumento de 2-3 veces de su concentración sanguínea y a mayores grados de beta bloqueo clínico. La amiodarona es un antiarrítmico con propiedades cronotrópicas negativas que pueden ser aditivas a las que se observan con los betabloqueantes, como el propranolol. Se espera que se produzcan trastornos del automatismo y de la conducción por la supresión de los mecanismos compensadores simpáticos. El metabolismo de la lidocaína se inhibe por la administración simultánea de propranolol, lo que da lugar a un aumento de la concentración de lidocaína del 25%. Se ha descrito toxicidad de la lidocaína (reacciones adversas neurológicas y cardíacas) después de la administración simultánea de propranolol. Glucósidos digitálicos. Tanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes ralentizan la conducción auriculoventricular y reducen la

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A frecuencia cardíaca. Su uso simultáneo puede aumentar el riesgo de bradicardia. Dihidropiridinas. Se debe tener precaución cuando pacientes tratados con un betabloqueante reciben una dihidropiridina. Ambos fármacos pueden inducir hipotensión y/o insuficiencia cardíaca en pacientes cuya función cardíaca esté controlada parcialmente, por los efectos inotrópicos aditivos. Su uso simultáneo puede reducir la respuesta simpática refleja que se produce cuando hay vasodilatación distal excesiva. Antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, diuréticos, alfabloqueantes para cualquier indicación, antihipertensivos de acción central, reserpina, etc. ) Cuando se combinan con betabloqueantes, los fármacos que reducen la presión arterial pueden producir o empeorar la hipotensión, notablemente la hipotensión ortostática. En relación con los antihipertensivos de acción central, los betabloqueantes pueden empeorar la hipertensión de rebote que puede producirse después de la suspensión brusca de la clonidina, y el propranolol se debe retirar varios días antes de suspender la clonidina. Medicamentos no cardiovasculares. Corticoesteroides. Los pacientes con hemangioma infantil pueden tener un incremento del riesgo si han recibido o reciben concomitantemente tratamiento con corticoesteroides, ya que la supresión suprarrenal puede dar lugar a pérdida de la respuesta contrarreguladora del cortisol, con aumento del riesgo de hipoglucemia. Esto también se aplica a los niños que son alimentados con lactancia materna por madres tratadas con corticoesteroides, en caso de dosis elevadas o tratamiento prolongado. Antiinflamatorios no esteroideos. Se ha notificado que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) atenúan el efecto antihipertensivo de los fármacos bloqueantes de los receptores betaadrenérgicos. Fármacos inductores de hipotensión ortostática. Los fármacos que inducen hipotensión postural (derivados de nitratos, inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, agonistas dopaminérgicos, levodopa, amifostina, baclofeno…) pueden sumar sus afectos a los de los betabloqueantes. Inductores enzimáticos. Las concentraciones plasmáticas de propranolol pueden disminuir por administración simultánea de inductores enzimáticos como rifampicina y fenobarbital. Hipoglucemiantes. Todos los betabloqueantes pueden enmascarar determinados síntomas de hipoglucemia: palpitaciones y taquicardia. Se debe administrar con precaución propranolol junto al tratamiento hipoglucemiante en pacientes diabéticos ya que puede

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Frecuentes

Bronquitis

Bronquiolitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso

prolongar la respuesta hipoglucémica a la insulina. En este caso se debe informar al cuidador, y se debe aumentar el seguimiento de las concentraciones sanguíneas de glucosa, particularmente al inicio del tratamiento. Medicamentos hipolipemiantes. La administración simultánea de colestiramina y colestipol con propranolol dio lugar a una disminución de la concentración de propranolol de hasta el 50%. Anestésicos halogenados. Pueden reducir la contractilidad miocárdica y la respuesta compensadora vascular cuando se administran con propranolol. Se pueden utilizar fármacos betaestimulantes para contrarrestar el bloqueo beta. 3. 6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No procede. Lactancia materna. Madres que dan lactancia materna: ver sección 4. 4 y sección 4. 5. Fertilidad: aunque algunos efectos reversibles sobre la fertilidad de machos y hembras fueron notificados en la literatura con ratas adultas tratadas con dosis elevadas de propranolol, en el estudio realizado en animales jóvenes no se encontró ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección 5. 3). 3. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No procede. 3. 8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. En ensayos clínicos de hemangioma infantil proliferativo, las reacciones adversas descritas con más frecuencia en lactantes tratados con HEMANGIOL fueron los trastornos del sueño y el agravamiento de infecciones del aparato respiratorio, como bronquitis y bronquiolitis, asociadas a tos y fiebre, diarrea y vómitos. En conjunto, las reacciones adversas notificadas en el programa de uso compasivo y en la literatura se relacionaron con hipoglucemia (y episodios relacionados, como convulsiones hipoglucémicas) y agravamiento de las infecciones respiratorias con dificultad respiratoria. Tabla de reacciones adversas. En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas, descritas con cualquier dosis y duración del tratamiento, en tres estudios clínicos en los que participaron 435 pacientes tratados con HEMANGIOL en dosis de 1 mg/kg/día o de 3 mg/kg/día, durante 6 meses como máximo. Su frecuencia se define utilizando las convenciones siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10. 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10. 000); desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Debido al tamaño de la base de datos de los ensayos clínicos, las categorías rara y muy rara no se representan. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Frecuencia desconocida

Disminución del apetito Trastorno del sueño

Agitación Pesadillas Irritabilidad Somnolencia

Trastornos cardíacos Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Convulsión hipoglucémica Bloqueo AV

Frialdad periférica

Bradicardia Hipotensión Vasoconstricción Fenómeno de Raynaud Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas Muy frecuentes Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Poco frecuentes

Broncoespasmo

Diarrea Vómitos

Estreñimiento Dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema

Urticaria Alopecia

Exploraciones complementarias

Disminución de la presión arterial

Disminución de la glucosa en la sangre Disminución de la frecuencia cardíaca Neutropenia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas En relación con las infecciones del tracto respiratorio inferior como la bronquitis y la bronquiolitis, se ha observado agravamiento de los síntomas (incluyendo broncoespasmo) en pacientes tratados con HEMANGIOL debido al efecto broncoconstrictor del propranolol. Estos efectos raras veces llevan a la suspensión definitiva del tratamiento (ver sección 4. 4). Los trastornos del sueño correspondieron a insomnio, mala calidad del sueño e hipersomnia. Se observaron otros trastornos del sistema nervioso central, principalmente durante los primeros períodos del tratamiento. Se notificó diarrea con frecuencia, y no siempre se asoció a una enfermedad infecciosa gastrointestinal. La aparición de diarrea parece depender de la dosis entre 1 y 3 mg/kg/ día. Ninguno de los casos fue grave, ni llevó a la suspensión del tratamiento. Los episodios cardiovasculares notificados durante los estudios clínicos fueron asintomáticos. En el contexto de la monitorización cardiovascular de 4 horas durante los días de ajuste de dosis, se observó disminución de la frecuencia cardíaca (de aproximadamente 7 lpm) y de la presión arterial sistólica (menos de 3 mmHg) después de la administración del fármaco. Un caso de bloqueo auriculoventricular de segundo grado en un paciente con trastorno de conducción subyacente llevó a la suspensión definitiva del tratamiento. Casos aislados de bradicardia e hipotensión sintomáticas han sido notificados en la literatura. Las disminuciones de la glucemia observadas durante los estudios clínicos fueron asintomáticas. Sin embargo, durante el programa de uso compasivo y en la literatura se han notificado varios casos de hipoglucemia con convulsiones hipoglucémicas relacionadas, especialmente en caso de un período de ayunas durante una enfermedad concomitante (ver sección 4. 4). El tratamiento concomitante con corticoesteroides sistémicos puede aumentar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4. 5). En la bibliografía médica se ha notificado hiperpotasemia en algunos pacientes con hemangiomas ulcerados grandes (ver sección 4. 4). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www. notificaram. es. 3. 9 Sobredosis. La toxicidad de los betabloqueantes es una extensión de sus efectos terapéuticos. Los síntomas cardíacos de la intoxicación leve a moderada son disminución de la frecuencia cardíaca e hipotensión. Puede producirse bloqueo auriVademécum Dermatología Cosmética

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Frecuencia desconocida

Agranulocitosis Hiperpotasemia

culoventricular, retraso de la conducción intraventricular e insuficiencia cardíaca congestiva con una intoxicación más grave. Puede producirse broncoespasmo, particularmente en pacientes con asma. Puede producirse hipoglucemia, y las manifestaciones de la hipoglucemia (temblor, taquicardia) pueden estar enmascarados por otros efectos clínicos de la toxicidad del betabloqueante. El propranolol es muy liposoluble y puede atravesar la barrera hematoencefálica y producir convulsiones. Tratamiento sintomático y de soporte: se debe conectar al paciente a un monitor cardíaco y se deben monitorizar las constantes vitales, el estado mental y la glucemia. Deben administrarse líquidos intravenosos para la hipotensión, y atropina para la bradicardia. Se debe administrar glucagón, y después catecolaminas, si el paciente no responde adecuadamente a los líquidos intravenosos. Puede utilizarse isoproterenol y teofilina para el broncoespasmo. 4 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 4. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Agentes betabloqueantes, no selectivos, código ATC: C07AA05. Mecanismo de acción. Los posibles mecanismos de acción del propranolol en el hemangioma infantil proliferativo descritos en la literatura podrían incluir diversos mecanismos, todos ellos muy relacionados: Efecto hemodinámico local (vasoconstricción, que es una consecuencia clásica del bloqueo beta adrenérgico, con disminución de la perfusión de la lesión del hemangioma infantil). Efecto antiangiógeno (disminución de la proliferación de las células endoteliales vasculares, reducción de la neovascularización y la formación de túbulos vasculares, reducción de la secreción de metaloproteinasa 9 de matriz). Efecto activador de la apoptosis de las células endoteliales capilares. Reducción de las vías de transducción de señales tanto de VEGF como de bFGF, y de la consiguiente angiogenia/proliferación. Efectos farmacodinámicos. El propranolol es un betabloqueante que se caracteriza por tres propiedades farmacológicas: Ausencia de actividad bloqueante beta-1 cardioselectiva. Efecto antiarrítmico. Ausencia de actividad agonista parcial (o actividad simpaticomimética intrínseca). Eficacia clínica y seguridad en la población pediátrica. La eficacia del propranolol en lactantes (de 5 semanas a 5 meses de edad en el momento del inicio del tratamiento) con hemangioma infantil proliferativo que precisa tratamiento sistémico se ha demostrado en un estudio pivotal fase II/III aleatorizado, controlado, multicéntrico, multidosis y adaptativo dirigido a comparar cuatro regímenes de propranolol (1 o 3 mg/kg/día durante 3 o 6 meses) con un placebo (doble ciego). Se administró el tratamiento a 456 pacientes (401 propranolol a una dosis de 1 ó 3 mg/kg/día durante 3 o 6 meses;

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A 55 placebo), incluyendo una fase inicial de ajuste de dosis de 3 semanas. Los pacientes (71,3% niñas; 37% tenían 35-90 días de edad y 63% tenían 91-150 días de edad) tenían un hemangioma que precisaba tratamiento, en la cabeza en el 70%, y la mayoría de los hemangiomas infantiles eran localizados (89%). Se definió el éxito del tratamiento como la resolución completa o casi completa del hemangioma que precisaba tratamiento, lo cual se evaluó con valoraciones centralizadas independientes con enmascaramiento realizadas con fotografías a la semana 24, siempre que no se hubiera suspendido prematuramente el tratamiento. El régimen de 3 mg/kg/día durante 6 meses (seleccionado al final de la parte de la fase II del estudio) tuvo una tasa de éxito del 60,4%, en comparación con el 3,6% en el grupo placebo (valor de p < 0,0001). No se identificaron diferencias en la respuesta al propranolol por subgrupos de edad (35-90 días/91-150 días), sexo y localización del hemangioma (cabeza/cuerpo). Se observó mejoría del hemangioma a las 5 semanas del tratamiento con propranolol en el 88% de los pacientes. En el 11,4% de los pacientes fue necesario repetir el tratamiento después de la interrupción del mismo. Por motivos éticos relacionados con el uso de placebo, no se pudo establecer la eficacia en pacientes con hemangioma de riesgo elevado. Se dispone de datos sobre la eficacia del propranolol en pacientes con hemangioma de riesgo elevado, tanto en la literatura médica como en un programa específico de uso compasivo realizado con HEMANGIOL. De acuerdo con un estudio retrospectivo, una minoría de pacientes (12%) necesitó el reinicio del tratamiento sistémico. Cuando se reinició el tratamiento, se observó una respuesta satisfactoria en la inmensa mayoría de los pacientes. 4. 2 Propiedades farmacocinéticas. Adultos. Absorción y distribución: el propranolol se absorbe casi por completo después de la administración oral. Sin embargo, experimenta un extenso metabolismo de primer paso hepático, y en promedio tan sólo aproximadamente el 25% de propranolol llega a la circulación sistémica. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 1-4 horas después de una dosis oral. La administración de alimentos ricos en proteínas aumenta la biodisponibilidad del propranolol en aproximadamente el 50%, sin modificar el tiempo hasta la concentración máxima. El propranolol es un sustrato del transportador intestinal glicoproteína P (gp-P). Sin embargo, se ha visto que la gp-P no influye en la absorción intestinal del propranolol en el intervalo de dosis terapéutico habitual. Aproximadamente el 90% del propranolol circulante está unido a proteínas plasmáticas (albúmina y glicoproteína ácida alfa1). El volumen de distribución del propranolol es de aproximadamente 4 L/kg. El propranolol atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, y pasa a la leche materna. Biotransformación y eliminación: el propranolol se metaboliza por tres vías principales: hidroxilación aromática (principalmente 4-hidroxilación), N-desalquilación seguida por oxidación adicional de las cadenas laterales, y glucuronidación directa. Las contribuciones porcentuales de estas vías al metabolismo total son el 42%, el 41% y el 17%, respectivamente, aunque hay mucha variabilidad de unas personas a otras. Los cuatro metabolitos finales principales son glucurónido de propranolol, ácido naftiloxiláctico y ácido glucurónido, y conjugados sulfatados de 4-hidroxipropranolol. En estudios in vitro se ha visto que CYP2D6 (hidroxilación aromática), CYP1A2 (oxidación de cadenas) y en menor medida CYP2C19 participan en el metabolismo del propranolol. En personas sanas no se observaron diferencias entre los metabolizadores rápidos y los metabolizadores lentos para CYP2D6 en relación con el aclaramiento oral y la vida media de eliminación. La vida media plasmática del propranolol varía desde 3 hasta 6 horas. Menos del 1% de una dosis se excreta como

fármaco sin modificar en la orina. Población pediátrica. Se ha investigado la farmacocinética de dosis repetidas de HEMANGIOL administrado a una dosis de 3 mg/kg/día en 2 tomas en 19 lactantes de 35 a 150 días de edad al comienzo del tratamiento. La evaluación farmacocinética se realizó en estado de equilibrio, después de 1 o 3 meses de tratamiento. El propranolol se absorbió rápidamente, y la concentración plasmática máxima en general se produjo 2 horas después de la administración, con un valor medio de aproximadamente 79 ng/ml, independientemente de la edad del lactante. El aclaramiento oral aparente medio fue de 2,71 L/h/kg en lactantes de 65-120 días, y 3,27 L/h/kg en lactantes de 181-240 días de edad. Una vez corregidos por el peso corporal, los principales parámetros farmacocinéticos del propranolol (como el aclaramiento plasmático) determinados en lactantes fueron similares a los que se han descrito para adultos en la literatura médica. Se cuantificó el metabolito 4-hidroxipropranolol, y su exposición plasmática supuso menos del 7% de la exposición del fármaco original. Durante este estudio farmacocinético de lactantes con hemangioma que ponía en peligro la capacidad funcional, hemangioma en determinadas localizaciones anatómicas que a menudo dejan cicatrices permanentes o deformidades, hemangioma facial grande, hemangioma de menor tamaño en áreas expuestas, hemangioma ulcerado grande y hemangioma pedunculado, también se estudió la eficacia como criterio de evaluación secundario. El tratamiento con propranolol produjo una mejoría rápida (en los primeros 7-14 días) en todos los pacientes, y se observó resolución del hemangioma que precisaba tratamiento en el 36,4% de los pacientes a los 3 meses. 4. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. En animales, después de la administración en dosis única, se considera que el propranolol es moderadamente tóxico, con una DL50 oral de aproximadamente 600 mg/kg. Los principales efectos notificados después de la administración en dosis repetidas del propranolol en ratas adultas y jóvenes fueron la disminución transitoria de peso corporal y el aumento del peso corporal, asociados a una disminución transitoria del peso de los distintos órganos. Estos efectos fueron completamente reversibles cuando se suspendió el tratamiento. En estudios de administración con la dieta en los que se trató a ratones y ratas con hidrocloruro de propranolol durante hasta 18 meses a dosis de hasta 150 (mg/kg)/día, no hubo datos de carcinogénesis relacionada con el medicamento. Aunque algunos datos eran equívocos, de acuerdo con los datos in vitro e in vivo disponibles, se puede concluir que el propranolol carece de potencial genotóxico. En ratas hembras adultas, el propranolol administrado por vía intrauterina o intravaginal es un potente fármaco antiimplantación a una dosis ≥ 4 mg por animal, y los efectos son reversibles. En ratas machos adultos, la administración repetida de propranolol a niveles de dosis elevadas (≥7,5 mg/kg) indujo lesiones histopatológicas en testículos, epidídimo y vesículas seminales, disminución de la movilidad de los espermatozoides, de la concentración de espermatozoides y de las concentraciones plasmáticas de testosterona, y un aumento significativo de las alteraciones de la cabeza y la cola de los espermatozoides. Estos efectos en general se revirtieron por completo después de la finalización del tratamiento. Se obtuvieron resultados similares después de la administración intratesticular de propranolol, y utilizando modelos in vitro. Sin embargo, en el estudio realizado en animales jóvenes tratados durante todo el período del desarrollo que correspondía a la lactancia, la infancia y la adolescencia, no se observaron efectos sobre la fertilidad en machos y hembras (ver sección 4. 6). Se evaluaron los posibles efectos del propranolol sobre el desarrollo de ratas jóvenes después de la administración oral diaria desde el día posnatal 4 (DPN 4) Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas hasta el DPN 21 a niveles de dosis de 0, 10, 20 y 40 mg/kg/ día. Se observó mortalidad, con una relación desconocida aunque improbable con el tratamiento, con 40 mg/kg/día, lo que llevó a un NOAEL de 20 mg/kg/día para la toxicidad en animales jóvenes. En relación con el desarrollo reproductor, el crecimiento y el desarrollo neurológico, no hubo efectos relacionados con el propranolol, ni hallazgos significativos desde el punto de vista toxicológico con 40 mg/kg/día, lo que se correlacionó con unos límites de seguridad de 1,2 en hembras y 2,9 en machos, basados en una exposición media al propranolol a DPN 21. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5. 1 Lista de excipientes. Hidroxietilcelulosa. Sacarina sódica. Aroma fresa (contiene propilenglicol). Aroma vainilla (contiene propilenglicol). Ácido cítrico monohidratado. Agua purificada. 5. 2 Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 5. 3 Período de validez. Antes de su apertura: 3 años. Después de la primera apertura: 2 meses. 5. 4 Precauciones especiales de conservación. Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar. Conservar el frasco y la jeringa juntos en el estuche entre cada uso. 5. 5 Naturaleza y contenido del envase. Solución de 120 ml, en un frasco de vidrio de color ámbar con un inserto de polietileno de baja densidad y un tapón de rosca de polipropileno a prueba de niños; se suministra con una jeringa para uso oral de polipropileno dosificadora en mg de propranolol base. Tamaño del envase: 1. 5. 6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE DERMATOLOGIE. 45 place Abel Gance. F- 92100 Boulogne. 7. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/14/919/001. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 23 de Abril de 2014. 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Septiembre 2014 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www. ema. europa. eu.

Isoacné cápsulas blandas 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ISOACNÉ 5 mg cápsulas blandas. ISOACNÉ 10 mg cápsulas blandas. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. ISOACNÉ 5 mg cápsulas blandas. Cada cápsula blanda contiene 5 mg de isotretinoína. Excipiente con efecto conocido: 52,1 mg de aceite de soja refinado por cápsula blanda. ISOACNÉ 10 mg cápsulas blandas. Cada cápsula blanda contiene 10 mg de isotretinoína. Excipiente con efecto conocido: 104,2 mg de aceite de soja refinado por cápsula blanda. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Cápsula blanda. Cada cápsula de 5 mg tiene una cubierta de gelatina opaca, bicolor rojo/marrón y crema, con un relleno amarillo/naranja brillante. Impresa por un lado con el logo “5”. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. Formas graves de acné (como acné nodular, conglobata o acné con riesgo de cicatrización permanente) resistente a los ciclos de tratamiento convencionales con preparados antibacterianos administrados por vía sistémica o terapia cutánea. 4. 2 Posología y forma de administración. La isotretinoíVademécum Dermatología Cosmética

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na debe ser prescrita únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de tratamientos retinoides para el acné grave y una total comprensión de los riesgos que conlleva el tratamiento con isotretinoína y de las necesidades de vigilancia terapéutica. Posología. Adultos, adolescentes (mayores de 12 años) y pacientes de edad avanzada: el tratamiento con isotretinoína debe empezar con una dosis de 0,5 mg/kg por día. Tanto la respuesta terapéutica a la isotretinoína como ciertos efectos adversos dependen de la dosis y varían según los pacientes. Esto hace necesario ajustar individualmente la dosis. Para la mayoría de los pacientes, la dosis adecuada se encuentra entre 0,5 y 1 mg/kg por día. La remisión a largo plazo y las tasas de recaída están más estrechamente relacionadas con la dosis total administrada que con la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se ha demostrado que no es probable ningún beneficio sustancial adicional con dosis acumulativas mayores de 120-150 mg/ kg. La duración del tratamiento depende de la dosis diaria individual. En general, es suficiente un ciclo de tratamiento de 16-24 semanas para lograr la remisión. En la mayor parte de los pacientes, el acné desaparece por completo con un único ciclo de tratamiento. En caso de recaída confirmada, se puede considerar la posibilidad de administrar un ciclo adicional de tratamiento con isotretinoína, con la misma dosis diaria y la misma dosis acumulativa. Dado que es posible observar una evaluación favorable del acné hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, no se debe iniciar otro ciclo de tratamiento hasta que haya transcurrido este plazo. Pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal grave, el tratamiento debe empezar con una dosis baja (por ejemplo, 10 mg/día). Posteriormente, se deberá incrementar la dosis hasta 1 mg/kg/día o hasta que el paciente reciba la dosis máxima tolerada (ver sección 4. 4). Pacientes con intolerancia. En pacientes que muestran intolerancia grave a la dosis recomendada, se puede continuar el tratamiento con dosis más bajas, lo que aumentaría tanto la duración del tratamiento como el riesgo de recaída. Para que estos pacientes obtengan la máxima eficacia posible del tratamiento, la dosis debe ser la máxima tolerada. Población pediátrica (menores de 12 años). La isotretinoína no está indicada para el tratamiento del acné prepuberal y no se recomienda su administración a pacientes menores de 12 años de edad. Forma de administración. Vía oral. Las cápsulas se deben tomar con las comidas, una o dos veces al día. 4. 3 Contraindicaciones. Isotretinoína está contraindicada en mujeres embarazadas o en período de lactancia (ver sección 4. 6). La isotretinoína está contraindicada en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (ver sección 4. 4). Isotretinoína también está contraindicada en pacientes con: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. Insuficiencia hepática. Niveles excesivamente altos de lipidemia. Hipervitaminosis A. Alergia a los cacahuetes o al aceite de soja, ya que Isoacné contiene aceite de soja. Tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver sección 4. 5). Que están tomando vitamina A. Que están tomando otros retinoides (acitretina, alitretinoína). 4. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Efectos teratogénicos La isotretinoína es un potente teratógeno humano que provoca con alta frecuencia defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La isotretinoína no se debe utilizar en: - Mujeres embarazadas - Mujeres con riesgo potencial de embarazo a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A Prevención de Embarazo. Programa de Prevención de Embarazo. Información para el paciente: la isotretinoína está contraindicada en mujeres que puedan quedar embarazadas a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, que son las siguientes: El acné es grave (como acné nodular, conglobata o acné con riesgo de cicatrización permanente) resistente a los ciclos de tratamiento convencionales con agentes antibacterianos administrados por vía sistémica o vía tópica (ver sección 4. 1). La paciente comprende el riesgo de teratogénesis. La paciente comprende la necesidad de seguimiento mensual exhaustivo. La paciente comprende y acepta la necesidad de emplear métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta 4 semanas después de finalizado el mismo. Se debe usar al menos un método anticonceptivo, aunque es preferible combinar dos, entre los que se ha de incluir un método de barrera. Incluso si la paciente sufre amenorrea debe seguir las recomendaciones para una anticoncepción eficaz. Debe ser capaz de cumplir con eficacia las medidas anticonceptivas. La paciente está informada y comprende las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de consultar rápidamente a su médico si hay riesgo de embarazo. Comprende la necesidad de efectuar pruebas de embarazo y acepta pasarlas, cada 4 semanas durante el tratamiento y hasta 5 semanas después de finalizado el mismo. La paciente ha asegurado que comprende los peligros y que conoce las precauciones necesarias asociadas al uso de isotretinoína. Estas condiciones también afectan a mujeres que normalmente no son sexualmente activas. El médico que firma la receta debe asegurarse de que: La paciente cumple las condiciones para la prevención del embarazo mencionadas anteriormente, incluida la confirmación de que su nivel de comprensión es el adecuado. La paciente está de acuerdo con los requisitos mencionados. La paciente ha usado al menos un método anticonceptivo efectivo, dos preferiblemente, incluido un método de barrera, desde al menos 4 semanas antes de empezar el tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta 4 semanas después de su finalización. Se han obtenido resultados negativos en las pruebas de embarazo antes del tratamiento, durante el tratamiento y 5 semanas después de finalizado el mismo. Las fechas y los resultados de las pruebas de embarazo deben quedar documentados en la historia clínica del paciente. Anticoncepción. Es preciso facilitar a las pacientes información detallada sobre la prevención del embarazo, y se debe recomendar algún método anticonceptivo si no están usando uno que resulte eficaz. Las mujeres con riesgo potencial de embarazo deben usar como mínimo un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y durante 4 semanas después de la terapia de isotretinoína. Preferiblemente el paciente debe utilizar dos formas complementarias de anticoncepción, incluyendo un método barrera (condones). Prueba de embarazo. En mujeres en edad fértil se deben realizar pruebas plasmáticas de embarazo bajo supervisión médica, con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml en los 3 primeros días del ciclo menstrual, como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres en edad fértil que practican la abstinencia absoluta y continua. Antes de iniciar el tratamiento . Para excluir la posibilidad de embarazo antes de comenzar con la anticoncepción, se recomienda practicar una primera prueba de embarazo bajo supervisión médica, registrando tanto la fecha como el resultado. En pacientes sin regularidad en sus menstruaciones, la programación de las pruebas de embarazo

debe guardar relación con la actividad sexual del paciente y la ejecución deberá tener lugar aproximadamente 3 semanas después de que la paciente haya tenido su último encuentro sexual sin protección. El médico debe instruir a su paciente sobre la anticoncepción. También se debe practicar una prueba de embarazo durante la consulta en la que se receta la isotretinoína o a lo largo de los 3 días previos a la visita, que debe esperar hasta que la paciente haya usado algún método anticonceptivo durante al menos 4 semanas. Este análisis garantizará que la paciente no esté embarazada al comienzo del tratamiento con isotretinoína. Visitas de seguimiento . Las pruebas plasmáticas de embarazo bajo supervisión médica deben repetirse cada 4 semanas. Estas pruebas de embarazo deben realizarse el día de la prescripción o durante los 3 días anteriores a la visita médica. Las visitas de seguimiento deben estar planificadas en intervalos de 28 días. Final del tratamiento . Las pruebas de embarazo bajo supervisión médica deben realizarse a las cinco semanas después de interrumpir el tratamiento para descartar la posibilidad de un embarazo. Restricciones de prescripción y dispensación . En mujeres en edad fértil las prescripciones de isotretinoína deben estar limitadas a tratamientos de 4 semanas (para continuar el tratamiento, será precisa una nueva receta). Lo más conveniente sería que la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación de la isotretinoína se produjeran durante el mismo día. La dispensación de la isotretinoína deberá tener lugar en el plazo de los 7 días posteriores a la prescripción. Pacientes varones. Los datos disponibles indican que el nivel de exposición de la madre a raíz del contacto con el semen o el líquido seminal de los pacientes que toman isotretinoína, no supone una cantidad suficiente como para que esté vinculada a los efectos teratogénicos de la isotretinoína. Es recomendable recordar a los pacientes que no deben compartir el medicamento con nadie más, especialmente con mujeres. Precauciones adicionales. Los pacientes han de ser instruidos para que no compartan este medicamento con otra persona y para que devuelvan a su farmacéutico las cápsulas sobrantes al final del tratamiento. Los pacientes no deben donar sangre ni durante el tratamiento ni durante 4 semanas posteriores a la interrupción del mismo, dado el posible riesgo para el feto si quien recibe la transfusión es una mujer embarazada. Material educativo. Para ayudar a los médicos, farmacéuticos y pacientes a evitar la exposición fetal a la isotretinoína, el Titular de la Autorización de Comercialización facilitará material educativo que refuerce las advertencias sobre la teratogenicidad de la isotretinoína, que permita ofrecer consejos sobre anticoncepción antes de que comience el tratamiento y que instruya sobre la necesidad de practicar pruebas de embarazo. El médico debe informar exhaustivamente sobre los riesgos de teratogénesis y sobre las medidas de prevención del embarazo especificadas en el Programa de Prevención del Embarazo, a todos sus pacientes, a las mujeres en edad fértil y a los hombres. Trastornos psiquiátricos. En pacientes que toman isotretinoína, se ha descrito la aparición de casos de depresión, agravamiento de la depresión, ansiedad, tendencias agresivas, alteraciones del estado de ánimo, síntomas psicóticos y, con muy poca frecuencia, pensamientos suicidas, intentos de suicidio y suicidio (ver sección 4. 8). Es necesario tomar medidas asistenciales particulares en pacientes con antecedentes de depresión, además de examinar a todos los pacientes en busca de signos de depresión, que harían necesario derivarles al tratamiento oportuno. Sin embargo, es posible que la interrupción del tratamiento con isotretinoína sea insuficiente para aliviar los síntomas y, por tanto, puede Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas que sea necesaria una posterior evaluación psicológica o psiquiátrica. Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Ocasionalmente, se observa un empeoramiento agudo del acné durante el período inicial, que por lo general remite con la progresión del tratamiento, normalmente al cabo de entre 7 10 días, sin que sea habitual la necesidad de ajustar la dosis. Se debe evitar la exposición a la luz solar intensa o a los rayos UV. Si fuera necesario, se utilizará un producto de protección solar de factor SPF 15 como mínimo. Se debe prescindir de procesos de dermoabrasión química agresiva y de los tratamientos cutáneos con láser en pacientes que tomen isotretonoína incluso durante un periodo de 5-6 meses después de concluido el tratamiento, dado el riesgo de cicatrización hipertrófica en zonas atípicas o, en casos menos frecuentes, de hiperpigmentación o hipopigmentación en las zonas tratadas. Es preciso evitar la depilación con cera en pacientes que toman isotretinoína, al menos durante los 6 meses posteriores al tratamiento, dado el riesgo de abrasión epidérmica. Se debe rechazar la administración simultánea de isotretinoína y agentes antiacné de tipo queratolítico o exfoliativo, ya que puede aumentar la irritación local. Es conveniente recomendar a los pacientes que utilicen una pomada o crema hidratante y un bálsamo labial durante los primeros días de tratamiento, ya que la isotretinoína puede causar sequedad cutánea y labial. Existen informes postcomercialización de reacciones cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET)) asociados al uso de isotretinoína. Ya que estos acontecimientos pueden ser difíciles de distinguir de otras reacciones cutáneas que pueden producirse (ver sección 4. 8), los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas, y estrechamente monitorizados de las reacciones cutáneas graves. Si se sospecha de una reacción cutánea grave, el tratamiento con isotretinoína debe interrumpirse. Trastornos oculares. La sequedad ocular, las opacidades en la córnea, las alteraciones de la visión nocturna y la queratitis suelen remitir después de cesar el tratamiento. Se puede aliviar la sequedad ocular aplicando pomadas hidratantes para los ojos o colirios. Es posible que se produzca intolerancia a las lentes de contacto, lo que haría necesario que el paciente usase gafas durante el tratamiento. También se ha comunicado la existencia de casos de disminución de la visión nocturna, cuya aparición fue repentina en algunos pacientes (ver sección 4. 7). Los pacientes que sufran dificultades visuales deben ser derivados a un oftalmólogo. Cabe la posibilidad de que sea conveniente interrumpir el tratamiento con isotretinoína. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo. Se ha notificado la existencia de casos de mialgia, artralgia y de aumento de los niveles de creatininfosfoquinasa en pacientes que tomaban isotretinoína, particularmente en aquellos que practicaron actividad física intensa (ver sección 4. 8). Tras varios años de administración de dosis muy altas para tratar trastornos de queratinización, pueden suceder alteraciones óseas como cierres epifisarios prematuros, hiperostosis y calcificación de tendones y ligamentos. La magnitud de las dosis, la duración del tratamiento y la dosis acumulada en estos pacientes generalmente excedía lo recomendado para el tratamiento del acné. Hipertensión intracraneal benigna. Se ha notificado la aparición de casos de hipertensión intracraneal benigna, alguno de los cuales guarda relación con el uso simultáneo de tetraciclinas (ver secciones 4. 3 y 4. 5). Los signos y los síntomas de la hipertensión intracraneal son cefaleas, náuseas y vómitos, alteraciones de la vista y edema de papila. Los pacientes que desarrollan hipertensión intracraVademécum Dermatología Cosmética

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neal benigna deberán suspender el tratamiento de inmediato. Trastornos hepatobiliares. Antes del comienzo del tratamiento, se debe comprobar los niveles de enzimas hepáticas, concretamente 1 mes antes y, posteriormente, a intervalos de 3 meses salvo que el médico indique un seguimiento más frecuente. Se tiene noticia de casos transitorios y reversibles de aumento de los niveles de transaminasas hepáticas. En muchos casos, estos cambios están dentro de los límites normales y los valores vuelven a su punto inicial en el transcurso del tratamiento. Sin embargo, si se mantiene una elevación clínicamente relevante de los valores de transaminasas, se debe considerar una disminución de las dosis o la interrupción del tratamiento. Insuficiencia renal. La insuficiencia renal y los fallos renales no afectan a la farmacocinética de la isotretinoína. Así pues, sí es factible la administración de isotretinoína en pacientes con insuficiencia renal. De todos modos, se recomienda ajustar las dosis al máximo tolerado para los pacientes que han comenzado el tratamiento con dosis bajas (ver sección 4. 2). Metabolismo lipídico. Antes del comienzo del tratamiento, se debe comprobar los niveles de lípidos en el suero (en ayunas), concretamente 1 mes antes y, posteriormente, a intervalos de 3 meses salvo que el médico indique un seguimiento más frecuente. Los valores elevados de lípidos séricos suelen volver a su magnitud habitual reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento y también pueden responder a medidas dietéticas. Se ha vinculado a la isotretinoína con un aumento de la presencia de triglicéridos en el plasma. Es obligado interrumpir el tratamiento con isotretinoína si no se logra mantener la hipertrigliceridemia dentro de unos límites aceptables y se producen síntomas de pancreatitis (ver sección 4. 8). En ocasiones, los niveles que superan los 800 mg/dL o los 9 mmol/L están asociados a una pancreatitis aguda, que puede resultar mortal. Trastornos gastrointestinales. La isotretinoína se ha asociado con enfermedad inflamatoria intestinal (como la ileítis regional) en pacientes con antecedentes de trastornos intestinales. Los pacientes que padecen diarrea grave (hemorrágica) deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con isotretinoína. Reacciones alérgicas En raras ocasiones, se ha notificado la aparición . de casos de reacciones anafilácticas, alguno de ellos tras exposición previa a retinoides de aplicación tópica. Con poca frecuencia, se producen reacciones alérgicas cutáneas. También se han dado casos de vasculitis alérgica, a menudo asociada a púrpura (hematomas y manchas rojas) en las extremidades, a veces con afectación extracutánea. Las reacciones alérgicas graves hacen necesaria la interrupción del tratamiento y una monitorización exhaustiva. Pacientes de alto riesgo. En pacientes con diabetes, obesidad, alcoholismo o trastornos del metabolismo lipídico y que estén recibiendo tratamiento con isotretinoína, es conveniente realizar análisis más frecuentes de los valores séricos de lípidos y/o glucemia. Se tiene noticia de casos de elevados valores de glucemia en ayunas y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes durante el tratamiento con isotretinoína. 4. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Asociaciones contraindicadas: La vitamina A debido al riesgo de desarrollar hipervitaminosis A. Otros retinoides (acitretina, altitretinoina) debido al riesgo de desarrollar hipervitaminosis A. Ciclinas. Se han descrito casos de hipertensión intracraneal con el uso simultáneo de isotretinoína y tetraciclinas. Por tanto, se debe evitar el tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver sección 4. 3 y 4. 4). La administración concomitante de la isotretinoína con queratolíticos tópicos o agentes exfoliantes antiacné debe evitarse ya que puede aumentar la irrita-

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A ción local. 4. 6 Fertilidad, embarazo lactancia. Embarazo: El embarazo está absolutamente contraindicado para el tratamiento con isotretinoína (ver sección 4. 3). Si a pesar de las precauciones la paciente quedara embarazada durante el tratamiento con isotretinoína o durante el mes siguiente, existe un gran riesgo de malformaciones fetales muy graves. Entre las malformaciones fetales asociadas a la exposición a la isotretinoína, se encuentran las anomalías del sistema nervioso central (hidrocefalia, malformaciones/anomalías cerebelares, microcefalia), dismorfia facial, fisura palatina, anomalías externas del oído externo (ausencia de oído externo, ausencia o pequeño tamaño de los canales auditivos externos), anomalías oculares (microoftalmia), anomalías cardiovasculares (malformaciones conotruncales como la tetralogía de Fallot, transposición de los vasos sanguíneos mayores, alteraciones interventriculares), anomalías del timo y anomalías glandulares paratifoideas. También se produce un aumento en la incidencia del aborto espontáneo. Si ocurre el embarazo en una mujer tratada con isotretinoína, se debe interrumpir el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y consejo. Mujeres en edad fértil/anticoncepción: las mujeres con riesgo potencial de embarazo deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante el tratamiento y durante 4 semanas después del tratamiento con isotretinoína (ver sección 4. 4). Preferiblemente el paciente debe utilizar dos formas complementarias de anticoncepción, incluyendo un método barrera (condones). Lactancia: la isotretinoína es altamente lipófila; por tanto, el paso de isotretinoína a la leche materna es muy probable. Debido a los posibles efectos adversos en la madre y en el lactante, el uso de isotretinoína está contraindicado en madres lactantes. 4. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han producido numerosos casos de disminución de la visión nocturna durante el tratamiento con isotretinoína, que raramente han persistido con posterioridad al tratamiento (ver secciones 4. 4 y 4. 8). Dado que, en algunos pacientes, la aparición de estas alteraciones ha sido repentina, resulta conveniente advertir a los pacientes del posible problema y de que sean precavidos a la hora de conducir o manejar máquinas. Muy raramente se ha notificado somnolencia, vértigo y alteraciones visuales. Hay que advertir a los pacientes que si experimentan estos efectos, no deben conducir, manejar maquinaria o participar en cualquier otra actividad en que los síntomas puedan provocar riesgos tanto a ellos como a otras personas. 4. 8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad • Los siguientes síntomas son las reacciones adversas más comunes de la isotretinoína: sequedad de las mucosas, de los labios, por ejemplo, queilitis, de la mucosa nasal, epistaxis y de los ojos, conjuntivitis y sequedad cutánea. Algunos de los efectos secundarios asociados al uso de isotretinoína están relacionados con las dosis. Los efectos secundarios son generalmente reversibles después de modificar la dosis o interrumpir el tratamiento, aunque alguno de ellos persiste una vez finalizado el tratamiento. Tabla de reacciones adversas • Las reacciones adversas se incluyen a continuación según MedDRA, Clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. La frecuencia se define usando la siguiente convención: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1. 000 a < 1/100); raras (³ 1/10. 000 a < 1/1. 000); muy raras (< 1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones: Muy raras

Infección bacteriana por microorganismos Grampositivos (mucocutánea)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes Frecuentes Muy raras

Anemia, aumento de la velocidad de sedimentación de los eritrocitos, trombocitopenia, trombocitosis Neutrocitopenia Linfadenopatía

Trastornos del sistema inmunológico: Raras

Reacciones cutáneas alérgicas, reacciones anafilácticas, hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy Raras

Diabetes mellitus, hiperuricemia

Trastornos psiquiátricos: Raras Muy raras

Depresión, agravamiento de la depresión, tendencias agresivas ansiedad, alteración del estado de ánimo Comportamientos anómalos, trastornos psicóticos, pensamientos suicidas, intentos de suicidio, suicidio

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes Muy raras

Cefaleas Hipertensión intracraneal, convulsiones, somnolencia Vértigo

Trastornos oculares: Muy frecuentes Muy raras

Blefaritis, conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular Alteraciones visuales, visión borrosa, cataratas, incapacidad para distinguir los colores, intolerancia a las lentes de contacto, opacidad de la córnea, disminución de la visión nocturna, queratitis, papiloedema (como signo de hipertensión craneal benigna), fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto: Muy raras

Disfunción auditiva

Trastornos vasculares: Muy raras

Vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, vasculitis alérgica)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes Muy raras

Epistaxis, sequedad nasal, nasofaringitis Broncoespasmos (particularmente en pacientes con asma), ronquera Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas Trastornos gastrointestinales: Muy raras

Colitis, ileítis, sequedad de garganta, hemorragias gastrointestinales, diarrea hemorrágica y enfermedad inflamatoria intestinal, náuseas, pancreatitis (ver sección 4. 4)

Trastornos hepatobiliares: Muy frecuentes Muy raras

Aumento de los valores de las transaminasas (ver sección 4. 4 ) Hepatitis

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Muy frecuentes Raras Muy raras No conocida

Queilitis, dermatitis, sequedad cutánea, exfoliación localizada, prurito, erupción eritematosa, fragilidad cutánea (riesgo de traumatismo por fricción) Alopecia Acné fulminante, agravamiento (recrudecimiento) del acné, eritema (facial), exantema, alteraciones capilares, hirsutismo, distrofia ungueal Panadizos, reacciones de fotosensibilidad, granuloma piogénico, hiperpigmentación, aumento de la sudoración Eritema multiforme, síndrome de StevensJohnson y necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes Muy raras

Artralgia, mialgia, dolor de espalda (sobre todo en adolescentes) Artritis, calcinosis (calcificación de ligamentos y tendones), fusión epifisaria prematura, exostosis (hiperostosis), densidad ósea reducida, tendinitis, rabdomiolisis

Trastornos renales y urinarios: Muy raras

Glomerulonefritis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy raras

Tejido de granulación (aumento de su formación), malestar general

Exploraciones complementarias: Muy frecuentes Frecuentes Muy raras

Aumento de los valores de triglicéridos, disminución de las HDL, Aumento de los niveles de colesterol, de la glucemia, hematuria, proteinuria Aumento de los valores séricos de creatininfosfoquinasa

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Se ha calculado la incidencia de las reacciones adversas a partir de varios estudios clínicos combinados, en los que intervinieron 824 pacientes, junto con datos posteriores a la comercialización. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es. 4. 9 Sobredosis. La isotretinoína es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de la isotretinoína es baja, pueden aparecer signos de hipervitaminosis A en caso de sobredosis accidental. Manifestaciones de la toxicidad aguda de la vitamina A son las cefaleas fuertes, náuseas o vómitos, mareos, irritabilidad y prurito. Los signos y los síntomas de una sobredosis intencionada con isotretinoína probablemente sean similares. Lo más probable es que estos síntomas sean reversibles y remitan sin necesidad de tratamiento. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Preparados antiacné para uso sistémico, retinoides para el tratamiento del acné; Código ATC: D10BA01. Mecanismo de acción. Isotretinoína es un esteroisómero del ácido holo-transretinoico (tretinoína). Aún no se ha descubierto en detalle el mecanismo de acción exacto de la isotretinoína, pero se ha determinado que la mejora observada en el cuadro clínico del acné grave está ligada a una supresión de la actividad de las glándulas sebáceas y a una disminución demostrable (desde un punto de vista histológico) del tamaño de las mismas. También ha quedado establecido el efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína. Eficacia. La hiperqueratinización del manto epitelial de las unidades pilosebáceas conduce a la descamación de los corneocitos en el conducto, al bloqueo por queratina y al exceso de sebo. Posteriormente, se forma un comedón y, finalmente, lesiones inflamatorias. La isotretinoína inhibe la proliferación de sebocitos y se supone que actúa sobre el acné restableciendo el programa de diferenciación. El sebo es un sustrato fundamental para el crecimiento del Propionibacterium acnes, por lo que al reducir la producción de sebo se inhibe la colonización bacteriana del conducto. 5. 2 Propiedades farmacocinéticas. Absorción. La absorción de isotretinoína en el tracto gastrointestinal es variable y guarda una relación lineal con la dosis en todo el intervalo terapéutico. Aún no se conoce la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína, dado que el compuesto no está disponible en forma de preparación intravenosa para su uso humano, pero la extrapolación de los estudios en perros revela que la biodisponibilidad sistémica es variable y bastante baja. Cuando se toma la isotretinoína con la comida, su biodisponibilidad es el doble que en ayunas. Distribución. La isotretinoína muestra una extensa unión a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,9%). Todavía no se ha determinado el volumen de distribución de la isotretinoína en la especie humana, dado que la isotretinoína no está disponible en preparación intravenosa para su uso en humanos. Se dispone de pocos datos sobre la distribución de la isotretinoína en los tejidos humanos. Las concentraciones de isotretinoína en la epidermis son solo la mitad de las séricas. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son alrededor de 1,7 veces mayores que las concentraciones en sangre, debido a la pobre capacidad de penetración de la isotretinoína en los eritrocitos. Biotransformación. Después de la administración oral de isotretinoína aparecen en el plasma tres metabolitos principales: la 4-oxo-isotretinoína, la tretinoína (ácido transretinoico) y la 4-oxotretinoína. Estos metabolitos han mostrado actividad biológica

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A en varias pruebas in vitro. En un estudio clínico, la 4-oxo-isotretinoína ha resultado un factor importante para la acción de la isotretinoína (la reducción de la tasa de excreción sebácea a pesar de no tener ningún efecto sobre los niveles plasmáticos de isotretinoína y tretinoína). Otros metabolitos menores incluyen conjugados glucurónidos. El principal metabolito es la 4-oxo-isotretinoína, con concentraciones plasmáticas estables, que son 2,5 veces mayores que las del compuesto original. Isotretinoína y la tretinoína (ácido holo-transretinoico) se metabolizan de forma reversible (interconversión) y el metabolismo de la tretinoína, por tanto, está relacionado con el de la isotretinoína. Se estima que el 20-30% de la dosis de isotretinoína se metaboliza por isomerización. La circulación enterohepática puede desempeñar un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre. Los estudios de metabolismo in vitro han demostrado que varias enzimas CYP están involucradas en el metabolismo de la isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína y tretinoína. Ninguna isoforma parece tener un papel predominante. La isotretinoína y sus metabolitos no afectan de forma significativa a la actividad CYP. Eliminación. Después de la administración oral de isotretinoína radiomarcada, se recuperaron en la orina y en las heces fracciones de la dosis prácticamente iguales. Después de la administración oral de isotretinoína, la semivida de eliminación terminal del fármaco en pacientes con acné tiene un valor medio de 19 horas. La semivida de eliminación de la 4-oxo-isotretinoína es mayor, con un valor medio de 29 horas. Isotretinoína es un retinoide fisiológico; las concentraciones de retinoide endógeno se alcanzan aproximadamente al cabo de dos semanas después del final del tratamiento con isotretinoína. Farmacocinética en poblaciones especiales. Dado que la isotretinoína está contraindicada en pacientes con alteración de la función hepática, se dispone de muy pocos datos sobre la cinética del compuesto en tal población. La insuficiencia renal no reduce de forma significativa el aclaramiento de la isotretinoína ni de la 4-oxo-isotretinoína. 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. Toxicidad aguda. Se ha determinado la toxicidad aguda de la isotretinoína por vía oral en varias especies animales. La DL50 es de aproximadamente 2. 000 mg/kg en conejos, de 3. 000 mg/kg en ratones y superior a 4. 000 mg/kg en ratas. Toxicidad crónica. En un estudio a largo plazo con ratas mayores de 2 años (dosis de isotretinoína de 2, 8 y 32 mg/kg/día), se obtuvieron pruebas de pérdida parcial de pelo y aumento en los valores de los triglicéridos plasmáticos en los grupos de dosis más altas. El espectro de efectos secundarios de la isotretinoína en roedores, por tanto, se asemeja mucho al de la vitamina A, pero no incluye calcificaciones tisulares y orgánicas masivas, como en el caso de la vitamina A en ratas. No se producen con la isotretinoína los cambios en los hepatocitos observados con la vitamina A. Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A remiten espontáneamente tras la interrupción del tratamiento con isotretinoína. Incluso los animales estudiados que estaban en peor estado se recuperaron en 12 semanas. Teratogenicidad. Como cualquier otro derivado de vitamina A, la isotretinoína se ha mostrado teratogénica y embriotóxica en los experimentos con animales. Debido al potencial teratogénico de la isotretinoína, su administración a mujeres que puedan quedar embarazadas tiene consecuencias terapéuticas (ver secciones 4. 3 y 4. 6). Fertilidad. La isotretinoína, en dosis terapéuticas, no afecta al número, a la motilidad ni a la morfología de los espermatozoides y la toma de isotretinoína por parte del varón no pone en peligro la formación o el desarrollo de los embriones. Mutagenicidad. La isotretinoína no se ha mostrado mutagénica ni carcinogénica en las pruebas in vitro ni en los estudios in vivo con animales. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1 Lista de excipientes. Acei-

te de soja refinado. Aceite vegetal hidrogenado. Cera de abejas amarilla. Composición de la cápsula: Gelatina, glicerol, agua purificada, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), 25% dióxido de titanio (E171) en glicerol. Composición de la tinta negra: Alcohol SDA 35, Propilenglicol, Óxido de hierro negro, Acetoftalato de polivinilo, Agua purificada, Alcohol isopropílico, Polietilenglicol, Hidróxido de amonio. 6. 2 Incompatibilidades. No procede. 6. 3 Período de validez. 3 años. 6. 4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original. Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la luz. 6. 5 Naturaleza y contenido del envase. 28, 30, 50, 56 y 60 cápsulas blandas en blisters termoformados (PVC/PE/ PVDC) sellados con una capa de aluminio. Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envases. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Al final del tratamiento, tanto hombres como mujeres deberán devolver a su farmacéutico todas las cápsulas no utilizadas. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 Barcelona - España. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 67. 464. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: Diciembre 2006. Fecha de renovación de la autorización: Diciembre 2006. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO. Mayo 2015. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http:// www. aemps. gob. es/.

Miclast 10 mg/g crema 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. MICLAST 10 mg/g crema. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Un gramo de crema contiene 10 mg de Ciclopirox olamina. Excipientes: alcohol estearílico 0,05750 g en 1 g de crema y alcohol cetílico 0,05750 en 1 g de crema. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Crema de color blanco o blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. Dermatitis seborreica facial leve a moderada. MICLAST crema está indicada en adultos. 4. 2 Posología y forma de administración. Posología. La dosis recomendada es de dos aplicaciones al día durante 2 a 4 semanas. A continuación, se recomienda una dosis de mantenimiento de una aplicación al día durante 28 días. Población pediátrica. No se dispone de datos. Forma de administración . MICLAST crema debe aplicarse en las zonas de la piel que se van a tratar, mediante un suave masaje. 4. 3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la Ciclopirox olamina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. Como no se dispone de datos clínicos, MICLAST crema no está indicada en niños. 4. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debe evitarse el contacto con los ojos. MICLAST crema no debe aplicarse sobre las heridas abiertas. No deben utilizarse jabones de pH ácido. Este medicamento contiene alcohol estearílico y alcohol cetílico, por lo que puede producir reacciones locales en la piel (p. ej. , eccema). 4. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones. 4. 6 Embarazo y lactancia. Embarazo y lactancia. Los datos disponibles sobre el uso de Ciclopirox olamina en mujeres embarazadas son limitados (alVademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas go menos de 300 embarazos a los que se haya podido hacer un seguimiento). No se han observado efectos teratógenos ni toxicidad embrionaria tras la administración oral, tópica o subcutánea de Ciclopirox olamina en animales. No se dispone de datos suficientes sobre la excreción de Ciclopirox olamina en la leche materna. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de MICLAST crema durante el embarazo y la lactancia. 4. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de MICLAST crema sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. Reacciones adversas. Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia: frecuentes (³ 1/100 a < 1/10) o poco frecuentes (³ 1/1. 000 a < 1/100). Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad que requieren la interrupción del tratamiento. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: empeoramiento transitorio de los signos locales en el lugar de aplicación, sensación de quemazón, eritema y prurito, que no requieren la interrupción del tratamiento. Poco frecuentes: vesículas en el lugar de aplicación, que requieren la interrupción del tratamiento. Otras reacciones adversas: se han comunicado reacciones locales raras, como dermatitis de contacto, con el uso de Ciclopirox olamina. Aunque no se han comunicado efectos sistémicos, estos deben tenerse en cuenta, en pacientes sometidos a un tratamiento prolongado en zonas extensas de la piel, cuando está rota la barrera cutánea, en las mucosas o bajo un vendaje oclusivo. 4. 9 Sobredosis. No se han comunicado casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS . 5. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: OTROS ANTIFÚNGICOS DE USO TÓPICO. Código ATC: D01AE14. El principio activo de MICLAST crema es Ciclopirox olamina, un antifúngico derivado del grupo de la piridona. Ciclopirox es un antimicótico de amplio espectro, activo frente a dermatofitos (Trichophyton, Microsporum canis, Epidermophyton), levaduras (Candida, Torulopsis, Trichosporum, Geotrichum), mohos (Scopulariopsis, Aspergillus), actinomicetos y bacterias grampositivas y gramnegativas. La actividad antifúngica de Ciclopirox olamina se basa en la inhibición de la absorción, por parte de las células del hongo, de determinadas sustancias (iones metálicos, de fósforo y de potasio) que son esenciales para su metabolismo y crecimiento. Ciclopirox se acumula en las células del hongo, donde se une de forma irreversible a determinadas estructuras, como la membrana, las mitocondrias, los ribosomas y los microsomas. No se dispone de información relativa al metabolismo de Ciclopirox olamina por las células del hongo. Ciclopirox olamina tiene también propiedades antiinflamatorias debido a que inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. 5. 2 Propiedades farmacocinéticas. La absorción percutánea es muy baja: solo se recupera en la orina entre el 1,1 y el 1,6% de la dosis aplicada. Las concentraciones plasmáticas máximas son despreciables (0,2 a 0,3 microgramos/ml). Tras la aplicación cutánea de MICLAST crema, el Ciclopirox olamina se difunde dentro de la epidermis y los folículos pilosebáceos. Quedan especialmente bien impregnadas las capas superficiales del estrato córneo. Tras 1,5 horas de contacto, se alcanzan en la epidermis concentraciones de 70 a 579 microgramos/g que van disminuyendo gradualmente hasta llegar a ser menores de 1 microgramo en la dermis, a una profundidad de 1. 800 µm. 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios de toxicidad aguda realizados con ratas y ratones demostraron, tras la administración oral o subcutánea de Ciclopirox y/o Ciclopirox olamina, una toxicidad similar y moderada (DL50 entre 1. 740 mg/kg y 2. 500 mg/kg). Con la administración intraperitoneal o Vademécum Dermatología Cosmética

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intravenosa, la toxicidad de Ciclopirox olamina aumentó sustancialmente (DL50 entre 70 mg/kg y 170 mg/kg). Los estudios de toxicidad crónica y subcrónica con Ciclopirox olamina no han demostrado ningún efecto tóxico. Ciclopirox olamina por vía oral no presenta efectos adversos sobre la fertilidad de machos o hembras en ratas. No se han observado efectos teratógenos ni embriotóxicos después de la administración oral, tópica o subcutánea de Ciclopirox olamina. Los estudios se realizaron con varias especies de animales, como ratones, ratas, conejos y monos. Ciclopirox olamina por vía oral no causa efectos adversos perinatales o posnatales en ratas hasta el destete. Los estudios sobre seguridad local en conejos indican que la crema provoca una ligera irritación en la piel y los ojos. El medicamento no causa fotoirritación. El cobaya es el modelo animal utilizado para evaluar el potencial fotosensibilizante. MICLAST crema se considera sensibilizante en cobayas (0,1 ml por aplicación), por lo que su potencial fotosensibilizante no puede descartarse. MICLAST crema no se considera sensibilizante en ratones (25 µl por aplicación). Los resultados de los estudios in vivo e in vitro de genotoxicidad realizados con Ciclopirox o Ciclopirox olamina, y sus sales de hierro y calcio fueron negativos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1 Lista de excipientes. Octildodecanol, parafina líquida ligera, alcohol estearílico, alcohol cetílico, tetradecanol, dietanolamida de ácidos grasos de coco, polisorbato 60, estearato de sorbitano, alcohol bencílico, ácido láctico, agua purificada. 6. 2 Incompatibilidades. No procede. 6. 3 Período de validez. 24 meses. Después de abierto: 3 meses. 6. 4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30 ºC. 6. 5 Naturaleza y contenido del envase. 30 g en un tubo de aluminio con recubrimiento epoxi-fenólico en el interior y un tapón de rosca de polietileno de alta densidad. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 Barcelona - España. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 76788. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Noviembre 2012. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Marzo 2012.

Miclast 80 mg/g barniz de uñas 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada gramo de barniz de uñas medicamentoso contiene 80 mg de ciclopirox. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Barniz de uñas medicamentoso. Solución transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de primera línea de las onicomicosis de leves a moderadas sin afectación de la matriz de la uña, provocadas por dermatofitos y/u otros hongos sensibles al ciclopirox. 4. 2 Posología y forma de administración. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso está indicado en adultos. No hay experiencia en niños. Uso cutáneo. Método de administración: salvo que sea aconsejable otra cosa, se aplicará una capa fina

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A de MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso una vez al día, preferiblemente por la tarde, sobre todas las uñas afectadas. El barniz medicamentoso debe cubrir completamente la placa de la uña. Cierre bien el frasco después del uso. Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda eliminar las partes sueltas de las uñas afectadas utilizando un cortaúñas, una lima o unas tijeras. A lo largo del tratamiento, una vez por semana debe retirarse con un quitaesmaltes la capa que se forma sobre la superficie de la uña, ya que a largo plazo puede interferir en la penetración del principio activo. Se recomienda quitar al mismo tiempo las partes sueltas de las uñas afectadas. El tratamiento debe prolongarse hasta que se consiga la recuperación total desde el punto de vista clínico y micológico y se observe que las uñas crecen sanas. El control del cultivo fúngico se debe hacer 4 semanas después de finalizar el tratamiento para evitar interferencias con los resultados del cultivo por posibles residuos de la sustancia activa. Al ser un tratamiento tópico, no es necesaria una posología diferente para grupos especiales de población. Si la afección no responde a la terapia con MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso y/o una uña o varias uñas de la mano o del pie está ampliamente afectada puede ser recomendable un tratamiento adicional vía oral. El tratamiento dura, por lo general, entre 3 (onicomicosis de las uñas de las manos) y 6 (onicomicosis de las uñas de los pies) meses. Sin embargo, la duración del tratamiento no debe superar los 6 meses. 4. 3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al ciclopirox o a alguno de los excipientes de MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso no está indicado para uso en niños, debido a la ausencia de datos clínicos. 4. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debe evitarse el contacto con los ojos y las mucosas. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso es sólo para uso externo. En caso de sensibilización, el tratamiento debe ser interrumpido y establecerse una terapia adecuada. Como para todos los tratamientos tópicos de onicomicosis, si se ven afectadas varias uñas (> 5 uñas), en el caso de que se alteren más de dos tercios de la lámina de la uña y en casos de factores de predisposición, tales como la diabetes y los trastornos de inmunodeficiencia, debe considerarse la adición de una terapia sistémica. El riesgo de eliminación de las uñas infectadas sin ataduras, por el profesional de la salud o durante la limpieza por parte del paciente debe ser cuidadosamente considerado para pacientes con antecedentes de diabetes mellitus insulinodependiente o neuropatía diabética. No aplique esmalte de uñas o cualquier otro esmalte cosmético sobre las uñas tratadas. 4. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios de interacciones. 4. 6 Fertilidad, embarazo y lactancia. No se observaron efectos durante el embarazo, ya que la exposición sistémica al ciclopirox es insignificante. No se observaron efectos sobre el bebé amamantado, ya que la exposición sistémica de la mujer lactante al ciclopirox es insignificante. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso puede utilizarse durante el embarazo y la lactancia. 4. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso no afecta a la capacidad para conducir o usar maquinaria. 4. 8 Reacciones adversas. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (de ≥ 1/1. 000 a < 1/100), Raras (de ≥ 1/10. 000 a < 1/1. 000), Muy raras (< 1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Órganos y sistemas y frecuencia (Clasificación MedDRA)

Reacción adversa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuencia no conocida (no se puede determinar a partir de los datos disponibles).

Dermatitis alérgica por contacto

4. 9 Sobredosis. No se han comunicado casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: OTROS ANTIFÚNGICOS DE USO TÓPICO; código ATC: D01AE14. El principio activo de MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso es ciclopirox, un agente antifúngico derivado del grupo de la piridona. Ciclopirox es un agente antimicótico de amplio espectro, activo frente a dermatofitos (Trichophytons, Microsporum canis, Epidermophytons), levaduras (Candida, Torulopsis, Trichosporum, Geotrichum), mohos (Scopulariopsis, Aspergillus) y actinomicetos, así como frente a algunas bacterias grampositivas y gramnegativas. Cualquier otra especie de hongo que no pertenezca a los géneros arriba mencionados deberá estudiarse in vitro para determinar su grado de sensibilidad. La formulación de MICLAST 80 mg/g barniz de uñas medicamentoso contiene un 8 por ciento de ciclopirox en una base de barniz. Una vez aplicado sobre la uña, los disolventes (acetato de etilo e isopropanol) y el agente que forma la película (copolímero de éter metilvinílico y monobutiléster del ácido maleico) se evaporan y garantizan la adherencia del ciclopirox a la uña. La actividad antifúngica del ciclopirox se basa en la inhibición de la absorción de determinadas sustancias (iones metálicos, fosfato e iones potasio) por parte de las células del hongo. El ciclopirox se acumula en las células del hongo, donde se une de forma irreversible a determinadas estructuras, como la membrana, las mitocondrias, los ribosomas y los microsomas. 5. 2 Propiedades farmacocinéticas. El comportamiento del medicamento en el organismo se ha estudiado in situ en voluntarios sanos (uñas sanas). Ciclopirox se difunde rápidamente a través de la placa de la uña: se detectan concentraciones fungicidas a partir del 7º día de aplicaciones diarias, las concentraciones máximas detectadas en la parte distal de la uña reflejan la saturación de la placa de la uña; dichas concentraciones se obtienen: entre 14 y 30 días de aplicación para las uñas de las manos, entre 30 y 45 días de aplicación para las uñas de los pies. Si se interrumpe el tratamiento, el efecto residual del ciclopirox queda demostrado mediante concentraciones activas que persisten durante 7 a 14 días. 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios de toxicidad aguda realizados con ratas y ratones mostraron, tras la administración oral o subcutánea de ciclopirox y/o ciclopirox olamina, una toxicidad similar y moderada (DL50 entre 1740 mg/kg y 2500 mg/kg). Con la administración intraperitoneal o intravenosa, la toxicidad de ciclopirox olamina aumentó ligeramente (DL50 entre 70 mg/kg y 170 mg/kg). Los estudios de toxicidad crónica y subcrónica con ciclopirox olamina no han demostrado ningún efecto tóxico. El NOAEL más bajo obtenido en ratas y perros tras la administración oral durante 3 meses fue de 10 mg/kg/día. Cuando se administró por vía oral la ciclopirox olamina a ratas no indujo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de machos o hembras. No se han observado efectos teratógenos ni toxicidad embrionaria tras la administración oral, tópica o subcutánea en animales. Se realizaron estudios en varias especies de animales: ratones, ratas, conejos y monos. Ciclopirox olamina administrado por vía oral a ratas hembra no induce ningún efecto adverso perinatal o postnatal, Vademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas hasta el destete. Los estudios sobre tolerancia local efectuados en conejos mostraron que el barniz era irritante para la piel. También presentó un bajo potencial de sensibilización. Los estudios in vivo e in vitro sobre mutagenicidad, llevados a cabo con ciclopirox y ciclopirox olamina, sus sales de hierro y calcio o un barniz de uñas formulado con una concentración de ciclopirox del 80 mg/g mostraron resultados negativos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1 Lista de excipientes. Acetato de etilo, isopropanol, copolímero de éter metilvinílico y monobutiléster del ácido maléico. 6. 2 Incompatibilidades. No aplicable. 6. 3 Período de validez. 3 años. Después de la primera apertura del envase: 3 meses. 6. 4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en el embalaje original, para protegerlo de la luz. Después de la primera apertura del envase: mantener el frasco perfectamente cerrado. 6. 5 Naturaleza y contenido del envase. Frasco de vidrio incoloro tipo III con tapón de rosca blanco provisto de un pincel (LDPE). Tamaño del envase: 1 frasco de 3 ml. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 Barcelona - España. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 74682. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Septiembre 2011. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Enero 2011.

Miclast 10 mg/ml solución cutánea 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Miclast 10 mg/ml solución cutánea EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada ml de solución cutánea contiene 10 mg de ciclopiroxolamina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Solución cutánea. Solución límpida, incolora o ligeramente amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. Este medicamento está indicado en adultos, en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas superficiales de la piel: dermatofitosis: Tinea pedis, Tinea cruris, Tinea corporis; candidiasis cutáneas; pitiriasis versicolor. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos. 4. 2 Posología y forma de administración. Posología. Aplicar dos veces al día sobre las zonas cutáneas afectadas. Duración del tratamiento. El tratamiento deberá continuarse hasta la desaparición de las manifestaciones cutáneas (generalmente de 1 a 2 semanas). Se recomienda proseguir el tratamiento durante 1 o 2 semanas suplementarias para evitar recaídas. Forma de administración. Uso cutáneo. Dejar secar después de la aplicación. Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños, por lo que no se recomienda su uso. 4. 3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la ciclopiroxolamina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. 4. 4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se debe evitar el contacto con los ojos. Si accidentalmente se produjese contacto con los ojos, lavar con agua abundante y consultar con un oftalmólogo si fuese necesario. No aplicar sobre heridas abiertas. 4. 5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No procede. 4. 6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Debido a la Vademécum Dermatología Cosmética

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ausencia de experiencia en mujeres embarazadas, la utilización de este medicamento no se recomienda durante el embarazo y la lactancia. 4. 7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4. 8 Reacciones adversas. En pacientes hipersensibles pueden aparecer alteraciones locales, moderadas y transitorias, tales como: irritación, sensación de quemazón y picor. Estos síntomas habitualmente no requieren la interrupción del tratamiento y son más frecuentes durante los primeros días de su aplicación. Notificación de sospechas de reacciones adversas: es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es. 4. 9 Sobredosis. No se han notificado casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Antifúngico de uso tópico, código ATC: D01AE14. Ciclopiroxolamina ejerce efectos fungicidas en las capas superficiales de la piel contra los dermatofitos, las levaduras (por ejemplo las clases de Candida), los mohos y otros hongos patógenos para el hombre; inhibe también el crecimiento de algunas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Ciclopiroxolamina impide, a la concentración mínima inhibitoria, la absorción de elementos celulares necesarios para la vida. A estas concentraciones mínimas inhibitorias, tales como las observadas en el tratamiento, la ciclopiroxolamina provoca simultáneamente la salida de otros constituyentes celulares esenciales. 5. 2 Propiedades farmacocinéticas. La absorción percutánea es muy pequeña: 1,1 a 1,6% de la dosis aplicada y detectada en orina. Las concentraciones plasmáticas máximas son ínfimas (0,2 a 0,3 µg/ml). Ciclopiroxolamina sufre una glucoroconjugación y se elimina por vía renal con una vida media cercana a 1,7 horas. El riesgo de paso a circulación sistémica de la ciclopiroxolamina es insignificante. 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los estudios de toxicidad sistémica en administración única y repetida en diferentes especies animales y por diferentes vías de administración han mostrado unos efectos tóxicos de tipo alteración de la mucosa gástrica, de degeneraciones miocárdicas y anomalías hepáticas. Sin embargo, la exposición sistémica por vía cutánea es muy pequeña en proporción a la vía oral (1%) y los diferentes efectos observados por vía oral son muy improbables en caso de aplicación cutánea. Esta baja disponibilidad de la ciclopiroxolamina por vía tópica elimina igualmente los riesgos de efectos genotóxicos, oncológicos y carcinogénicos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1 Lista de excipientes. Macrogol 400. Isopropanol. Agua purificada. 6. 2 Incompatibilidades. No procede. 6. 3 Periodo de validez. 3 años. 6. 4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el embalaje original. 6. 5 Naturaleza y contenido del envase. Caja de cartón que contiene 1 frasco (polietileno de baja densidad) de 30 ml. 6. 6 Precauciones especiales de eliminación. Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. PIERRE FABRE IBÉRICA, S. A. C/ Ramón TriasFargas 7-11. 08005 Barcelona. Teléfono: 93 483 30 00. Fax: 93 483 30 59. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 67. 389. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: Diciembre 2005. Fecha de la última renovación: Junio 2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A DEL TEXTO. Enero 2015. La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www. aemps. gob. es/

Zorac gel1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO. ZORAC 0,1% gel. ZORAC 0,05% gel. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. ZORAC 0,1% gel. Tazaroteno 0,1 g. ZORAC 0,05% gel. Tazaroteno 0,5 g. Excipientes con efecto conocido: Butilhidroxianisol 0,05 g. Butilhidroxitolueno 0,05 g. Para 100 g de gel. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6. 1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Gel. ZORAC es un gel incoloro, ligeramente amarillo, entre translúcido y turbio. 4. DATOS CLÍNICOS. 4. 1 Indicaciones terapéuticas. ZORAC gel está indicado para el tratamiento tópico de la psoriasis en placas de leve a moderada, que afectan hasta un 10% de la superficie corporal. 4. 2. Posología y forma de administración. Posología. ZORAC gel está disponible en dos concentraciones. Para empezar el tratamiento con ZORAC, es recomendable empezar con ZORAC 0,05% de manera que se pueda evaluar la respuesta de la piel y la tolerancia antes de continuar con ZORAC 0,1% en caso de que fuera necesario. El tratamiento con el gel de menor concentración se asocia con una incidencia algo menor de efectos adversos locales (ver las secciones 4. 8 y 5). El tratamiento con el gel de mayor concentración produce un efecto terapéutico más rápido y en un mayor número de casos. El médico deberá elegir la concentración a utilizar en base a las circunstancias clínicas y al principio de utilizar la menor concentración del medicamento que permita alcanzar el efecto deseado. Dado que la eficacia y tolerabilidad del producto pueden variar de un paciente a otro, se recomienda que éste consulte a su médico una vez por semana, durante el inicio del tratamiento. Población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZORAC gel en niños menores de 18 años. Forma de administración. Se aplicará una fina película de gel, una vez al día (por la noche), solamente en las partes afectadas de la piel, evitando la aplicación en piel sana o pliegues de la misma. La aplicación no deberá sobrepasar el 10% de la superficie corporal (equivalente, aproximadamente, a la superficie total de un brazo). Si la piel del paciente se resecara o irritara excesivamente, se recomienda aplicar a la superficie de la piel que va a ser tratada, un emoliente graso (sin ingredientes activos), a fin de mejorar la tolerabilidad. Para evitar la irritación de la piel sana alrededor de las placas psoriásicas, ésta se puede cubrir, por ejemplo, con una pasta de zinc. Normalmente, el período de tratamiento es de hasta 12 semanas. Existe experiencia clínica disponible, especialmente sobre la tolerabilidad, que abarca períodos de hasta 12 meses. 4. 3. Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6. 1. Embarazo o en mujeres que tienen previsto quedarse embarazadas (ver sección 4. 6 Embarazo y lactancia). Lactancia. Dado que en algunas situaciones no existe todavía experiencia clínica, ZORAC no se deberá utilizar en el tratamiento de psoriasis pustulosa y psoriasis exfoliativa; el gel no se deberá aplicar en áreas intertriginosas, cara o zonas del cuero cabelludo cubiertas de pelo. 4. 4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Deberá evitarse el contacto de ZORAC con zonas de piel no afectadas por las lesiones psoriásicas, ya que su aplicación en piel sana, eczematosa, inflamada o afectadas por otras patologías, puede causar irritaciones. Se

recomendará al paciente lavarse las manos después de aplicar el gel a fin de evitar un contacto accidental con los ojos. Cuando se traten lesiones psoriásicas en las manos, es necesario tener especial cuidado para evitar el contacto del gel con la cara o los ojos. Si se produce irritación, suspender el tratamiento con ZORAC. No se ha establecido la seguridad de uso en un área superior al 10% de la superficie corporal. Existe experiencia clínica limitada en el tratamiento de hasta un 20% de la misma. Se aconsejará al paciente que evite la exposición excesiva a la luz UV (luz solar, solarium, terapia PUVA o UVB) durante el tratamiento con ZORAC (ver sección 5. 3 Datos preclínicos sobre seguridad). ZORAC debe administrarse con precaución si el paciente también está tomando medicamentos conocidos como fotosensibilizantes (p. ej. tiazidas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas) debido a una mayor posibilidad de fotosensibilidad aumentada. No se han realizado estudios sobre terapia oclusiva con ZORAC o en combinación con otros antipsoriásicos (incluyendo champúes con brea). Para minimizar la interferencia con la absorción y evitar la extensión innecesaria del medicamento, no deberán aplicarse tópicamente emolientes ni cosméticos, una hora antes o después de la aplicación de ZORAC. Este medicamento puede producir reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación en los ojos y membranas mucosas porque contiene butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno. 4. 5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Deberán evitarse las terapias concomitantes con medicamentos y cosméticos que causen irritación o tengan un acusado efecto deshidratante. 4. 6. Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo . ZORAC está contraindicado en mujeres embarazadas o que estén planeando un embarazo (ver sección 4. 3). Si este producto es utilizado durante el embarazo, o la paciente se queda embarazada durante el tratamiento, deberá interrumpirse el tratamiento y se informará a la paciente del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil, deberán ser advertidas de los riesgos potenciales, para que adopten las medidas anticonceptivas adecuadas, durante el tratamiento con ZORAC. Se debe considerar la posibilidad de que haya embarazo en pacientes en edad fértil en el momento de inicio del tratamiento. Debe obtenerse un resultado negativo en el test de embarazo, durante las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento con ZORAC gel debiendo éste empezar durante un ciclo menstrual normal. El test de embarazo debe tener al menos una sensibilidad para gonadotropina coriónica humana (GCh) de 50 mlU/ mL. No se observaron malformaciones después de la aplicación dérmica en animales; sin embargo, se observaron alteraciones esqueléticas en los fetos, que podrían ser atribuibles a efectos sistémicos de los retinoides. Se observaron efectos teratogénicos después de la administración oral. Lactancia. No se dispone de datos sobre la excreción del tazaroteno en la leche materna humana, pero los datos en animales indican que la excreción en la leche es posible. Por esta razón, no deberá utilizarse ZORAC gel durante la lactancia. 4. 7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han descrito. 4. 8. Reacciones adversas. A continuación se indica la frecuencia de las reacciones adversas surgidas de la experiencia clínica. La frecuencia se define como: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1. 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10. 000 a < 1/1. 000); muy raras (< 1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: prurito, sensación de quemazón, eritema e irritación. Frecuentes: descamación, erupciones no específicas, dermatitis de contacto irritante, sensibilidad en la piel, empeoraVademécum Dermatología Cosmética

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Fichas técnicas miento de la psoriasis, dolores punzantes, inflamación y sequedad en la piel. La incidencia de las reacciones adversas parece depender de la concentración y duración del tratamiento. El gel de mayor concentración (0,1%) puede causar hasta un 5% más de casos de irritación severa de la piel, que el de concentración menor (0,05%), especialmente durante las primeras 4 semanas del tratamiento. Experiencia post-comercialización . Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante la post-comercialización con el uso de ZORAC gel en la práctica clínica. Al ser notificadas voluntariamente por un grupo de población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia o establecer una relación causal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo . Ampollas, decoloración de la piel (incluyendo hiperpigmentación o hipopigmentación de la piel). Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/ riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www. notificaram. es . 4. 9. Sobredosis. El uso tópico excesivo de ZORAC puede producir un acentuado enrojecimiento de la piel, descamación o malestar local. La ingestión accidental de ZORAC es una posibilidad teórica. En caso de producirse, se pueden presentar signos y síntomas asociados a una hipervitaminosis A (fuertes dolores de cabeza, náuseas, vómitos, letargo, irritabilidad y prurito) que serían probablemente reversibles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5. 1. Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Agente antipsoriásico tópico, Código ATC: D05AX05. La eficacia terapéutica de ambos geles de tazaroteno empieza a manifestarse ya a la semana de iniciar el tratamiento. Se observó un buen efecto clínico en hasta un 65% de los pacientes después de 12 semanas de tratamiento. El efecto terapéutico del gel de mayor concentración se manifiesta antes y con una eficacia más marcada. En diversos estudios en los que los pacientes fueron evaluados también durante un período de 12 semanas post-tratamiento, se observó que persistía cierto beneficio clínico, sin diferencia entre la concentración más alta y la más baja respecto a este efecto. El tazaroteno pertenece a la clase de los retinoides acetilénicos. Es un profármaco que en la piel, mediante hidrólisis del grupo éster, se transforma en su forma libre activa: el ácido tazaroténico. El ácido tazaroténico es el único metabolito conocido del tazaroteno con actividad retinoide. El metabolito activo regula específicamente la expresión de los genes, modulando la proliferación, la hiperplasia y la diferenciación celular en una amplia gama de tejidos, como lo han demostrado los estudios realizados in vivo e in vitro. El mecanismo de acción exacto del tazaroteno en psoriasis es aún desconocido. La mejoría de los pacientes psoriásicos está asociada con la restauración de la morfología cutánea normal, la reducción de los marcadores de inflamación ICAM-1 y HLA-DR, y con la disminución de los marcadores de hiperplasia epidérmica y de diferenciación anormal, (tales como el aumento de la transglutaminasa queratinocítica, involucrina y queratina 16). 5. 2. Propiedades farmacocinéticas. a) Características generales. Absorción . Los resultados de un estudio farmacocinético con aplicación tópica única de 14C - tazaroteno gel al 0,1%, sobre piel normal bajo oclusión, mostraron que se absorbe aproximadamente un 5% de la dosis. Después de una aplicación tópica única de tazaroteno gel sobre un área del 20% de la superficie corporal durante 10 horas en voluntarios sanos, el tazaroteno no se deVademécum Dermatología Cosmética

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tectó en plasma. Después de aproximadamente 15 horas, los niveles máximos del metabolito activo, ácido tazaroténico, en plasma fueron de 0,3 ± 0,2 ng/ml (para la concentración al 0,05%) y de 0,5 ± 0,3 ng/ml (gel al 0,1%). El AUC fue un 40% más alto para el gel al 0,1% que para el gel al 0,05%. Por tanto, la absorción sistémica de las dos concentraciones del gel no es estrictamente proporcional a la dosis. La aplicación tópica repetida del gel al 0,1% durante 7 días produjo niveles máximos de ácido tazaroténico en plasma de 0,7 ± 0,6 ng/ml después de 9 horas. Biotransformación . Después de la aplicación tópica, el tazaroteno se transforma por hidrólisis en su ácido libre, el ácido tazaroténico, y por metabolismo oxidativo en sulfóxido inactivo y derivados sulfonados. Eliminación . Se detectaron metabolitos secundarios del ácido tazaroténico (sulfóxido, sulfona y un derivado oxigenado del ácido tazaroténico) en orina y heces humanas. La semivida de eliminación del ácido tazaroténico después de su aplicación tópica es de aproximadamente 18 horas en personas sanas y psoriásicas. Después de la administración intravenosa, la semivida del tazaroteno fue de aproximadamente 6 horas y la del ácido tazaroténico de 14 horas. b) Características después de la aplicación a pacientes. Después de una aplicación tópica única (sin oclusión) de 14C - tazaroteno gel al 0,1% en lesiones psoriásicas durante 10 horas, un 4,5% de la dosis fue recuperada en la capa córnea de la piel y un 2,4% en las capas epidermis/dermis. Menos del 1% de la dosis fue absorbida sistémicamente. Más del 75% de la eliminación del fármaco tuvo lugar dentro de 72 horas. En un estudio reducido con cinco pacientes y aplicación tópica repetida de tazaroteno gel al 0,1% durante 13 días, las concentraciones máximas en plasma del ácido tazaroténico alcanzaron un valor medio de 12 ± 8 ng/ml. Estos pacientes presentaban lesiones psoriásicas en un área de 8 a 18% de la superficie corporal. En un estudio más extenso con 24 pacientes psoriásicos se aplicó tazaroteno gel al 0,05% y al 0,1% durante 3 meses, obteniéndose una Cmáx de 0,45 ± 0,78 ng/ml y 0,83 ± 1,22 ng/ml, respectivamente. En un estudio clínico de un año de duración con tazaroteno gel al 0,05% y al 0,1%, se detectaron concentraciones de tazaroteno en plasma, inferiores a 1 ng/ml en 3 de los 112 pacientes, mientras que el metabolito activo, ácido tazaroténico, fue detectado en 31 pacientes. Solo cuatro pacientes presentaron concentraciones de ácido tazaroténico en el plasma, mayores o iguales a 1 ng/ml (máximo 2,8 ng/ml). 5. 3. Datos preclínicos sobre seguridad. Toxicidad crónica/ subaguda . Se estudió la seguridad de aplicaciones tópicas diarias de tazaroteno gel en ratones, ratas y cobayas durante períodos de hasta un año, siendo la observación más importante, la irritación reversible de la piel. En el caso del cobaya, tras un periodo de restablecimiento de 8 semanas, se observó una recuperación incompleta de la irritación de la piel. La rata parece ser la especie más sensible al tazaroteno, así como a otros retinoides. En este animal, la aplicación tópica indujo reacciones graves en la piel y reacciones sistémicas clínicamente significativas, similares a las producidas por otros retinoides. No se observaron reacciones sistémicas adversas en las otras especies. En monos cynomolgus la administración de dosis orales de 0,025 mg/kg/día durante un año no produjo reacciones tóxicas. Con dosis más elevadas, se observaron los síntomas típicos de la toxicidad retinoide. Toxicidad de la reproducción . La seguridad de uso durante el embarazo no ha sido establecida. En ratas y conejos se observaron efectos embriotóxicos y teratogénicos después de la administración oral. En estudios de la aplicación tópica durante el desarrollo fetal se observa-

L A B O R ATO R I O S D E R M ATO L Ó G I C O S P I E R R E FA B R E D E R M ATO L O G Í A ron alteraciones esqueléticas y un peso menor de la cría en el momento de nacer y al final del período de lactancia. Los ensayos con animales sugieren que el tazaroteno o su metabolito activo atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Tras la aplicación tópica, no se registraron efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra. Mutagenicidad/ Carcinogenicidad . Los estudios in vitro e in vivo, realizados con tazaroteno no evidenciaron potencial mutagénico. En los estudios a largo plazo con aplicación tópica y oral en animales no se observaron efectos carcinogénicos. En un estudio con ratones sin pelo, expuestos a la luz ultravioleta después de la aplicación tópica del tazaroteno, se registró una mayor incidencia de efectos fotocarcinógenos. Tolerancia local . Tazaroteno gel tiene un considerable potencial irritante de la piel para todas las especies animales estudiadas. La instilación de tazaroteno gel en el ojo de conejo, produjo una irritación con acusada hiperemia en el tejido conjuntivo, pero sin lesión corneal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6. 1. Lista de excipientes. Alcohol bencílico, macrogol 400, hexilenglicol, carbómero

974P, trometamol, poloxámero 407, polisorbato 40, ácido ascórbico, butilhidroxianisol (E320), butilhidroxitolueno (E321), edetato disódico, agua purificada. 6. 2. Incompatibilidades. El tazaroteno es sensible a los agentes oxidantes, pudiendo hidrolizarse en presencia de bases. 6. 3. Periodo de validez. 3 años. Una vez abierto el envase: 6 meses. 6. 4. Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6. 5. Naturaleza y contenido del envase. Tubo de 10 g, 15 g, 30 g, 50 g, 60 g y 100 g de gel (aluminio interiormente recubierto, epoxifenólico) con tapón de polipropileno blanco. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6. 6. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Pierre Fabre Ibérica, S. A. c/ Ramón Trias Fargas, 7-11. 08005 BARCELONA. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Nº Reg. AEM: 61. 861. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Última renovación: 7 agosto 2007. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Agosto 2015.

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