1 Luca Terraciano Trabajos Prácticos de Química Orgánica II Trabajo Práctico N°3: Derivados de Ácidos Carboxílicos – Síntesis de Ácido Acetilsalicílico  Introducción: Los ésteres son compuestos orgánicos derivados de la condensación de un ácido carboxílico y un alcohol o un fenol, que se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza; una de sus características es que presentan olores agradables a frutas (en las cuales están presentes). Los ésteres también son los principales constituyentes de las grasas, aceites y ceras. Presentan gran importancia desde el punto de vista biológico, ya que los lípidos son biomoléculas formados por triglicéridos (ésteres de la glicerina con un ácido graso). Las principales aplicaciones de los ésteres son en la fabricación de aromatizantes y saborizantes (como se mencionó antes, éstos presentan olores agradables a frutas y no son tóxicos, pues forman parte de las biomoléculas), en la fabricación de algunos medicamentos (como la aspirina), como intermediarios de reacción, etc… El ácido acetilsalicílico es el principio activo del fármaco conocido como aspirina. Éste es un éster proveniente de la condensación del hidroxilo del ácido salicílico (el ácido o-hidroxibenzoico) y el ácido acético. Éste fármaco es el más empleado en la actualidad debido a que actúa como antiinflamatorio y como analgésico. La acción de la aspirina se basa en inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, compuestos que inducen el dolor, la inflamación y la fiebre. Asimismo, la aspirina posee un moderado efecto anticoagulante derivado de la inhibición que ejerce en la biosíntesis del tromboxano, un agregador plaquetario, y que ha llevado a su uso masivo. El mismo ácido salicílico es un analgésico. En realidad este producto puede extraerse de diferentes plantas, sin embargo su uso como tal no es viable, pues por sus propiedades ácidas genera irritación de las mucosas de la boca, el estómago y el esófago. Posteriormente se intentó emplear la sal sódica, pero con ésta también se encontraron problemas (sobre todo para las personas con presión arterial alta). Finalmente se observó que al tratar el ácido salicílico con anhídrido acético en medio ácido se obtiene ácido acetilsalicílico, que mantiene sus propiedades deseadas, pero sin efectos secundarios molestos. Este mismo método se empleó más tarde para la modificar la estructura de otro potente analgésico, la morfina. En este caso el problema consistía en la su capacidad de crear adicción y, con la idea de solventarlo, se acetiló la morfina, obteniéndose la diacetilmorfina o heroína. La estrategia no tuvo el mismo éxito que con el ácido salicílico.  Fundamentos Teóricos – Síntesis de Ácido Acetilsalicílico: La obtención del ácido acetilsalicílico se lleva a cabo mediante la acetilación del ácido salicílico con anhídrido acético, catalizada por la acción de un ácido fuerte y de acción deshidratante, como ácido fosfórico o ácido sulfúrico concentrado. La reacción puede describirse con la siguiente ecuación:

La reacción emplea como reactivo limitante al ácido salicílico y como reactivo en exceso al anhídrido acético. Un exceso de este último favorece el rendimiento de la reacción, ya que:  Se asegura la completa acetilación del ácido salicílico (reactivo que forma al producto)

2 Luca Terraciano  El anhídrido acético es líquido en las condiciones de la reacción, por lo que no sólo actúa como reactivo, sino también como solvente de la reacción, favoreciendo la velocidad de la misma.  El uso de un exceso de reactivo desplaza el equilibrio de la reacción hacía productos (la reacción es reversible mientras el catalizador esté activo).  El ácido acetilsalicílico es poco soluble en la mezcla anhídrido acético-ácido acético fría, de esta forma el producto principal puede separarse fácilmente por filtración del reactivo en exceso y el subproducto de la reacción. La reacción sigue un mecanismo de sustitución nucleofílica al acilo, y la misma requiere un catalizador ácido o básico para que la reacción tenga lugar a velocidad apreciable. La catálisis ácida funciona activando al anhídrido acético protonando un oxígeno de un grupo carbonilo, de ésta forma el carbono carbonílico es o suficientemente positivo como para ser atacado por el grupo hidroxilo del ácido salicílico (como se observará en el mecanismo de la reacción presentado más adelante); la catálisis básica capta el protón del hidroxilo fenólico del ácido salicílico quedando con una carga negativa y por lo tanto siendo lo suficientemente nucleofílico para atacar al carbono carbonílico del anhídrido acético. El mecanismo de la reacción muestra la importancia del catalizador:

Se usan ácido sulfúrico o fosfórico porque estos ácidos concentrados prácticamente no contienen agua, lo que ayuda a mantener las condiciones anhidras de la reacción y aportan la cantidad de cationes hidrógeno suficiente para catalizar la reacción. Además, los oxoaniones que resultan de la disociación son no nucleofílicos, y no presentan propiedades redox relevantes una vez diluidos en la mezcla de reacción. Si bien el ácido acetilsalicílico se obtiene sólido precipitándolo al enfriar el sistema en baño de hielo y luego filtrándolo. La síntesis debe llevarse a cabo en las condiciones más anhidras posibles, pues el ácido acetilsalicílico hidroliza espontáneamente:

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También debe tenerse en cuenta que un ligero calentamiento acelera la velocidad de la reacción, pero si se eleva demasiado, el ácido acetilsalicílico puede descomponerse y regenerar a los reactivos de partida. Es por esto que el ácido salicílico es la principal impureza que acompaña. La presencia de éste puede determinarse fácilmente por la reacción entre éste ácido y una solución de cloruro férrico ya que el catión férrico se compleja fácilmente por la presencia de los oxígenos de los grupos fenoles. En presencia de ácido salicílico, el hierro se coordina por los hidroxilos del grupo fenol y del carboxilo, formando un compuesto complejo de color violeta intenso:

Dado que el ácido salicílico es un ligando bidentado (coordina al catión central mediante dos grupos), y dado que el número de coordinación del hierro es seis, éste forma un ion complejo de fórmula [Fe(Sal)3]3+, donde Sal representa al ácido salicílico. El ácido acetilsalicílico no presenta esta coloración debido a que al incorporar un grupo acilo, aumenta el impedimento estérico y por lo tanto no se posible coordinar al hierro y formar un complejo. De esta manera es necesario que las condiciones de la síntesis y de las operaciones posteriores sean anhidras. Los ácidos empleados tienen la gran ventaja de que presentan un pequeño porcentaje de agua que no afecta a la reacción de síntesis (98 % en el caso del ácido sulfúrico y 85 % en el caso del ácido fosfórico). Estas condiciones también deben mantenerse en las operaciones de purificación y análisis. Es por esto que la recristalización del ácido acetilsalicílico se lleva a cabo en acetato de etilo, un solvente no polar en el que, si bien el ácido acetilsalicílico es bastante soluble en frío, se evita por completo la hidrólisis. La presencia del ácido salicílico también puede comprobarse por cromatografía. Entre los métodos empleados para determinar la pureza del ácido acetilsalicílico están la valoración con hidróxido de sodio o potasio.

En este análisis el ácido acetilsalicílico debe disolverse en etanol, un solvente en el cual éste compuesto no sufre hidrólisis, pero que a la vez es miscible con la solución de hidróxido de sodio o potasio. Al ser una titulación en un medio no acuoso con un solvente prótico, éste puede reaccionar parcialmente con el hidróxido de sodio, por lo que debe hacerse una valoración del blanco de reactivos, es decir, el etanol:

4 Luca Terraciano EtOH (l) + NaOH (ac)

EtONa (ac) + H2O (l)

 Parte Experimental:

 Materiales: Erlenmeyers, Vasos de Precipitados, Pipetas, Espátula, Equipos de Filtración al Vacio, Papel de Filtro, Mechero, Telas Metálicas, Latas para Baño María, Probetas, Varilla de Vidrio, Termómetros, Encendedores o Fósforos, Vidrio de Reloj o Cristalizador, Buretas, Agarraderas, Placas de CCD, Lámpara UV, Aparato de Fisher-Jons para la determinación del punto de fusión, Portaobjetos, Hielo, Mortero.

 Reactivos: Ácido salicílico, Anhídrido acético, Acetato de etilo, Cloruro férrico al 1 %, Etanol, Hidróxido de sodio 0,1 M, Fenolftaleína, Diclorometano, Ácido acético glacial.

 Procedimientos: -

Síntesis de Ácido Acetilsalicílico: En un erlenmeyer de 125 mL pesar 4 g de ácido salicílico y agregarle 10 mL de anhídrido acético bajo campana y agitar hasta disolver todo el sólido. Manteniendo el erlenmeyer bajo campana, colocarlo en un baño de agua a temperatura ambiente y agregarle gota a gota y con agitación constante 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Calentar la mezcla de reacción 10 minutos a Baño María manteniendo el recipiente tapado con un vidrio de reloj, cuidando que la temperatura del baño sea de aproximadamente 50 °C, agitando esporádicamente. Una vez transcurrido el calentamiento, retirar del baño y dejar enfriar (puede acelerarse el proceso mojando el exterior del matraz con agua de la cañería), y llevar a un baño de hielo en el cual deberá observarse la formación de un precipitado blanco. Si la cristalización no se produce, raspar las paredes del erlenmeyer con una varilla de vidrio para inducir la cristalización. También puede agregarse una pequeña porción del hielo para enfriar bruscamente al sistema. Una vez que ya precipitó el ácido, agregar (sin retirar del baño del baño de hielo) 50 mL de agua manténgalo así unos minutos y filtre al vacío, lavando al producto cristalizado con dos o tres porciones de agua fría. Retire los cristales y déjelos secar unos minutos. Tome una punta de espátula y transfiéralos a un tubo de ensayos. En otro tubo colocar aproximadamente 1 mL del filtrado recogido en el kitasato. Agregar a estos tubos algunas gotas de cloruro férrico al 1 % y registrar lo observado.

Recristalice el resto del producto en acetato de etilo. Para ello, trasvasar a un erlenmeyer al producto y agregarle 4 mL del solvente. Calentarlo en plancha calefactora suavemente manteniendo tapado al recipiente con un vidrio de reloj. Una vez que todo el sólido se disolvió, filtrarlo en caliente. Recoger el filtrado y enfriarlo en baño de hielo, raspando las paredes del recipiente con una varilla de vidrio para inducir la cristalización. Filtrarlo y lavar al producto con dos o tres porciones de acetato de etilo frío. Pesarlo y calcular el rendimiento del proceso. Determinar el punto de fusión. -

Análisis por Cromatografía en Capa Delgada (C.C.D.): En una placa de silicagel, sembrar el producto obtenido y disuelto en un pequeño volumen de acetato de etilo o etanol. Sembrar también aspirina comercial y un patrón de ácido salicílico. En un vaso de precipitados que funcionará como cuba cromatográfica, preparar un volumen adecuado de una mezcla de diclorometano-acetato de etilo 1:1. Agregar una gota de ácido acético glacial, tapar con un vidrio de reloj y dejar saturar la cuba aproximadamente 15 minutos. Colocar la placa lo más vertical posible y dejar que el solvente corra hasta que llegue al frente del solvente, retirar, dejar que el solvente se evapore y revelar las manchas con luz UV. Calcular la relación de frentes de cada uno.

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Test del cloruro férrico: Rotule seis tubos de ensayo, cargue una punta de espátula de las sustancias sólidas indicadas, disolviéndolas en 1 o 2 mL del solvente indicado: Tubo 1

Sustancias sólidas Ácido Salicílico

Solvente Agua

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2 3 4 5 6

Ácido Salicílico Producto de la síntesis Producto de la síntesis Aspirina comercial Aspirina comercial

Etanol Agua Etanol Agua Etanol

Agregar a todos los tubos algunas gotas de solución de cloruro férrico. Registrar los cambios observados, interpretarlos y formular las reacciones que tienen lugar. -

Análisis del ácido acetilsalicílico obtenido por valoración ácido-base: En sendos erlenmeyers pesar 0,2000 g del producto obtenido y disolver en 25 mL de etanol. Agregar 4 gotas de fenolftaleína y agitar. Cargar la bureta con solución de hidróxido de sodio 0,10 M y titular la mezcla hasta que la fenolftaleína vire de incolora a rosada manteniendo esta coloración por 30 segundos. Repita este procedimiento para el segundo erlenmeyer. Calcule con los datos obtenidos la pureza del ácido acetilsalicílico obtenido.

 Cuestionario: 1) ¿Por qué debe agregarse ácido sulfúrico concentrado al inicio de la reacción? ¿qué otro ácido podría emplear? Si no contara con un ácido ¿cómo podría solucionar la falta de los mismos? 2) Escriba la ecuación química que representa la reacción de obtención del ácido acetilsalicílico a partir de ácido salicílico y anhídrido acético, y desarrolle el mecanismo de reacción en medio ácido y en medio básico. 3) ¿Por qué la reacción de acetilación se realiza con anhídrido acético y no con ácido acétigo glacial? 4) En un erlenmeyer se mezclan 2 g de ácido salicílico y 5 mL de anhídrido acético (δanhídrido acético= 1,08 g.mL-1), con cinco gotas de ácido sulfúrico y se realiza la síntesis como se indica en las técnicas de trabajo práctico realizado. a) Determine cuál es el reactivo limitante y cuál es el reactivo en exceso. Justifique por qué se eligen de la manera que determinó. b) Calcule la masa de ácido acetilsalicílico que espera obtener. c) Calcule el rendimiento de la reacción si se obtuvieron 2,15 g. 5) Calcula el volumen de anhídrido acético y la masa de ácido salicílico (con 99,5 % de pureza) de las que debería partirse para obtener 500 mg de ácido acetilsalcílico (la cantidad que contiene normalmente una pastilla de bayaspirina) si el rendimiento de la reacción fue del 78 %. 6) En sendos erlenmeyers se pesó ácido acetilsalicílico sintetizado y se disolvió en etanol para posteriormente titularlo. Los datos obtenidos se muestran en la siguiente tabla: Titulación 1 2

Masa de Ácido Acetilsalicílico 0,1996 g 0,2056 g

Volumen de Solución de Hidróxido de Sodio 0,1 M gastado 9,36 mL 10,12 mL

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En paralelo se tituló un blanco de reactivos, gastándose 1 mL de la base empleada en la titulación. a) Explica por qué es necesario titular un blanco de reactivos. Escribe las ecuaciones químicas que representan las reacciones correspondientes. b) Escribe la ecuación química que representa la reacción que tiene lugar en la titulación. c) Determina la pureza del ácido acetilsalicílico obtenido. 7) El producto de la reacción presenta una baja solubilidad en una mezcla adecuada de etanol-agua a temperatura ambiente, pero se solubiliza completamente cuando se calienta, sin embargo, en la práctica, se recristaliza el ácido obtenido en acetato de etilo, en el cual es bastante soluble incluso a temperatura ambiente. Justifique sta elección del solvente de recristalización. Escriba la ecuación química que representa la reacción que tiene lugar. 8) Explique al menos dos ensayos que podría realizar para identificar la presencia de ácido salicílico como impureza presente en el ácido acetilsalicílico obtenido. 9) La siguiente placa muestra la cromatografía de una muestra de aspirina comercial frente a un patrón de ácido salicílico y otro de ácido acetilsalicílico:

Determine la identidad de cada mancha revelada (ya que el analista descuidado olvidó rotularlos) e indique si la muestra de aspirina está libre de ácido salicílico ¿es la única sustancia que puede acompañar al ácido acetilsalicílico? 10) Se quiere corroborar la pureza del ácido acetilsalicílico midiendo su punto de fusión con un aparato de FisherJons. Al no contar con una tabla de puntos de fusión, ni de internet para buscarla, consultas con un compañero de trabajo que te dice que tomes el punto de fusión de un comprimidode aspirina ¿le harías caso a tu compañero de trabajo? Justifica la respuesta que deberías darle a tu jefe.  Bibliografía  Guía de trabajos prácticos de Química Orgánica 2 de la Universidad de Puerto Rico.  Guía de trabajos prácticos de Química Orgánica 2 del profesor Diego Amato.