DICIEMBRE 2012

R E U M A T O L O G Í A D E E S P A Ñ O L A

SEMINARIOS DE LA FUNDACIÓN ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA

Seminarios de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral

VOL. 13, SUPLEMENTO 1

S O C I E D A D

◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

Seminarios

de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA DIRECTOR Alejandro Olivé (Barcelona) CONSEJO EDITORIAL NACIONAL Alonso Ruiz, A. (Bilbao) Álvaro Gracia, J.M. (Madrid) Aramburu Albizuri, J.M. (Bilbao) Barceló García, P. (Barcelona) Blanco Alonso, R. (Santander) Benito Ruiz, P. (Barcelona) Caliz Caliz, R. (Granada) Carbonell Abelló, J. (Barcelona) Carreño Pérez, L. (Madrid) Collantes Estévez, E. (Córdoba) Cuadrado Lozano, MJ. (Córdoba) Díaz González, F. (La Laguna) Díaz López, C. (Barcelona) Fernández Nebro, A. (Málaga) Ferreiro Seoane, J.L. (Vigo) Galdó Fernández, F. (La Coruña) Gómez-Reino, J. (Santiago de Compostela) Marenco de la Fuente, J.L. (Sevilla) Martín Mola, E. (Madrid) Mulero Mendoza, J. (Madrid) Navarro Sarabia, F. (Sevilla) Pablos Álvarez, J.L. (Madrid) Pascual Gómez, E. (Alicante) Pérez Cano, R. (Sevilla) Pérez Ruiz, F. (Baracaldo) Queiro Silva, R. (Oviedo)

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SUMARIO

Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Coordinador ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Introducción. Artrosis: nuevos horizontes

....................................................................

1

ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso 3 ...........................................................................................................

PERE BENITO-RUIZ

Conclusiones del documento SER sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla

........................................................................................................

9

CRISTÓBAL ORELLANA

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla

...........................

14

INGRID MÖLLER

El condrointin sulfato reduce la perdida de cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral

............................................................................

JORDI MONFORT-FAURE

19

Utilidad del condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis de manos

.................................................................................................................................

25

ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Artrosis y comorbilidad cardiovascular

....................................................................

CRISTÓBAL ORELLANA Y JOAN CALVET

Este suplemento ha sido patrocinado por Bioibérica Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.

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Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA

CONTENTS

Volume 13 • Supplement 1 • December 2012

Ostearthritis: Clinical guides and Consensus to a metabolic and systemic disease

Coordinator ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Introduction. Ostearthritis: new horizons

....................................................................

1

ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Guidelines and recommendations for the diagnosis and treatment of osteoarthritis: in search of consensus

.......................................................................

3

PERE BENITO-RUIZ

Conclusions of the consensus document of the Spanish Society of Rheumatology on the pharmacological treatment of knee osteoarthritis

............................................................................................................................

9

CRISTÓBAL ORELLANA

Comments on the OARSI criteria in knee osteoarthritis

......................................

14

INGRID MÖLLER

Chondroitin sulfate reduces articular cartilage loss and subchondral bone lesions

.............................................................................................................................

JORDI MONFORT-FAURE

19

Uselfulnes of chondroitin sulfate in the treament of hand osteothritis

...........

25

ALEJANDRO OLIVÉ-MARQUÉS

Osteoarthritis and cardiovascular comorbidity

.....................................................

CRISTÓBAL ORELLANA AND JOAN CALVET

This supplement has been sponsored by Bioibérica No responsibility is assumed by Elsevier, its licensors or associates for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions, or ideas contained in the material herein. Because of rapid advances in the medical sciences, in particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be made.

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Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):1-2

Seminarios

Seminarios de la Fundación Española de Reumatología

de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

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Introducción

La artrosis: nuevos horizontes Alejandro Olivé-Marqués Servicio de Reumatología, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España

50.000 45.000 40.000 35.000 30.000 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 0

re um A at rtrit Lu oi is pu de s er ite si ma st to ém s ic o o Ar tro si s

Alan S Dixon –reumatólogo inglés y uno de los pioneros de la reumatología– contaba en la década de los ochenta que si un extraterrestre aterrizaba en la tierra y hacía un estudio de las enfermedades reumáticas según lo publicado en las revistas biomédicas, se llevaría la idea que la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico eran las enfermedades mas frecuentes. Nada más cierto, en aquella época; los congresos también daban fe de la poca atención que se daba a la artrosis, sin lugar a dudas la enfermedad ostearticular más prevalente. Estos pensamientos los plasmó en varios editoriales que causaron una sana polémica1,2. Si se realiza una búsqueda en PubMed con la palabra “ostearthritis”, se verá que esta enfermedad ha recuperado su terreno durante estos últimos años (fig. 1). La investigación en la artrosis forma parte fundamental de la reumatología y hoy día no solo llena los congresos de reumatología, sino que también tiene congresos y revistas biomédicas propias. En el estado español tenemos varios grupos asentados y con una investigación de excelencia. El concepto de la artrosis también ha sufrido un giro copernicano. Se consideraba como una enfermedad del cartílago articular. Actualmente, se define la artrosis como una enfermedad de órgano: la articulación. Este concepto engloba la degradación del cartílago, la inflamación de la membrana sinovial y la remodelación del hueso subcondral. En efecto, en el cartílago tiene lugar un extenso proceso de degradación, implicando a mediadores de la inflamación producidos por la membrana sinovial, y por los condrocitos. Es más, en el hueso subcondral tiene lugar un remodelaje que conlleva la formación de una matriz ósea anormal. Una verdadera enfermedad de la articulación. Comentaba que la artrosis es una enfermedad de órgano, pero lo que es todavía poco conocido es el carácter metabólico y sistémico de la enfermedad. Las comorbilidades están presentes en la artrosis. El riesgo cardiovascular, la diabetes y la dislipemia están asociados a la artrosis. Lo cual da una idea de la magnitud de la enfermedad. Los tratamientos para la artrosis no cumplen con los objetivos que los galenos nos marcamos. Pueden aliviar pero no frenan el avance de la enfermedad. Durante estos últimos años se han puesto en evidencia nuevos fármacos que han llevado a cabo un cambio en la terminología de los tratamientos en la artrosis: SYSADOA (fármacos modificadores lentos de los síntomas) y DMOAD (fármacos modificadores de la estructura en la artrosis). El condroitin sulfato pertenece a este grupo de fármacos que están tratando de cambiar el rumbo de la artrosis. En poco tiempo se han publicado 2 trabajos que sugieren que el condroitin sulfato pue-

Figura 1. Frecuencia de la artrosis en PubMed.

de ser efectivo en el tratamiento de la artrosis. Wildi et al comunicó que el condrointin sulfato reduce la pérdida de volumen del cartílago y las lesiones de la médula ósea subcondral en la artrosis de rodilla3. Asimismo, investigadores suizos han puesto de manifiesto la utilidad de este fármaco en la artrosis de manos4. Ambos artículos se comentan en este número. Recientemente, en el congreso OARSI de Barcelona, investigadores españoles presentaron el efecto del condrointin sulfato en la sinovitis que acontece en la artrosis de rodilla. En un trabajo aleatorizado y controlado con placebo pusieron de manifiesto mediante pruebas de imagen (ultrasonido) que este fármaco reducía la sinovitis frente a paracetamol de forma significativa5. Asimismo, el grupo canadiense de Pelletier sugería en un estudio que aquellos pacientes tratados con condroitin sulfato y seguidos durante 4 años presentaban un menor número de artroplastias de rodilla que los tratados con placebo6. Las implicaciones económicas de este último estudio –caso de confirmarse– serían enormes. Este número monográfico dedicado a la artrosis es una puesta al día de los cambios que están ocurriendo en esta enfermedad. Cam-

Correo electrónico: [email protected] 1577-3566/$ - see front matter © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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A. Olivé-Marqués / Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):1-2

bios en el tratamiento de la misma. Esperamos que los lectores disfruten y saquen sus propias conclusiones Conflicto de intereses El autor declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Dixon AS. Rheumatology and rheumatology research, a mismatch. Br J Rheumatol. 1992;31:145-6 2. Dixon AS. Research is for now, too. J Rheumatol. 1981;8:361-3

3. Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Beaulieu A, Bessette L, Morin F, et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011;70:982-9. 4. Gabay C, Medinger-Sadowsky C, Gascon D, Kolo F, Finckh A. Symptomatc effects of Chondroitin 4 and Chondroitin 6 Sulfate on hand ostearthritis. A randomized,double blind, placebo controled clinical trial at a single center. Arthritis Rheum. 2011;63:3383-91. 5. Monfort J, Orellana C, Montañes F, Garcia N, Tio L, Benito P. Chondroitin sulfate and not acetaminophen effectively reduces synovitis in patients with knee ostarthritis :results from a pilot study. Ostearthritis Cartilage. 2012;20:S283-84. 6. Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Dorais M, Abram F, Haraoui B, Choquette D et al. Prediction of total knee replacement in a 6 month multicenter clinical trial with chondroitin sulfate in knee ostearthitis:results from a 4 year observation. Ostearthritis Cartilage. 2012;20:S175.

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Seminarios

Seminarios de la Fundación Española de Reumatología

de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

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La artrosis: guías y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso Pere Benito-Ruiz Servicio de Reumatología, Hospital del Mar, Barcelona, España

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

RESUMEN

Palabras clave: Guías Recomendaciones Gonartrosis Coxartrosis

La artrosis no puede ser considerada como una única enfermedad, sino como un grupo heterogéneo de patologías con manifestaciones clínicas similares, y cambios patológicos y radiológicos comunes que dificultan el establecimiento de recomendaciones uniformes para todas ellas. Debido a esa disparidad, se hace necesario establecer recomendaciones que permitan disponer de unos criterios con los que se puedan homogeneizar las actitudes de los profesionales. El American College of Rheumatology (ACR) estableció los primeros criterios para la clasificación de la artrosis de mano, cadera y rodilla, pero hasta el año 2000 no se publicaron sus recomendaciones para el tratamiento médico de la artrosis de cadera y rodilla. Estas fueron seguidas por las recomendaciones europeas en 2001, revisadas con posterioridad en 2003 y 2005. En 2007 se publicaron las recomendaciones para el tratamiento de la artrosis de manos. Finalmente, en 2008, aparecieron las recomendaciones de la Osteoarthritis Research Society International (OARSI) para el tratamiento de la artrosis de cadera y rodilla, fruto del consenso entre la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y ACR. Una segunda revisión de las nuevas evidencias recogidas desde enero de 2006 —cuando se formularon las recomendaciones OARSI— hasta enero de 2009, demostró variaciones en el tamaño del efecto de las distintas modalidades terapéuticas. El seguimiento de las recomendaciones es, por lo general, bajo, y parece necesario establecer líneas estratégicas que faciliten la adherencia a las recomendaciones por parte de los profesionales, así como el diseño y realización de ensayos clínicos que reúnan el conjunto de parámetros mínimos, suficientemente sensibles y específicos, para evaluar su efecto en esta enfermedad. Únicamente la actualización periódica de estos conocimientos puede ayudar a mejorar nuestra práctica clínica, siempre que se establezcan estrategias que faciliten la adherencia a las recomendaciones por parte de los profesionales implicados. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Guidelines and recommendations for the diagnosis and treatment of osteoarthritis: in search of consensus ABSTRACT

Keywords: Guides Recommendations Gonarthrosis Coxarthrosis

Osteoarthritis cannot be considered a single disease but rather a heterogeneous group of ailments with similar clinical symptoms and analogous radiological and pathological changes, which makes it difficult to establish uniform recommendations for them all. Given this disparity it is necessary to establish recommendations that will make a series of criteria available for professionals in order to unify their attitudes. The American College of Rheumatology (ACR) established the first criteria for the classification of osteoarthritis of the hand, hip and knee, but it was not until 2000 that its recommendations for the medical treatment of osteoarthritis of the hip and knee were published, followed by the European recommendations in 2001, subsequently revised in 2003 and 2005. In 2007 the recommendations for the treatment of osteoarthritis of the hands were published. Finally, in 2008, the Osteoarthritis Research Society International (OARSI) recommendations for the treatment of osteoarthritis of the hip and knee, result of consensus between European League Against Rheumatism (EULAR) and ACR, were published.

Correo electrónico: [email protected] 1577-3566/$ - see front matter © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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P. Benito-Ruiz / Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):3-8

A second review of new evidence gathered from January 2006, when the OARSI recommendations were made, until January 2009, showed variations in the range of the effect of the different forms of treatment. Adherence to the recommendations is in general low, and it seems necessary to create strategies to make it easier for professionals to follow the recommendations, as well as to design and conduct clinical trials, which meet a set of minimum parameters, sufficiently specific and sensitive, in order to assess their effect on the disease. Only by regularly updating this knowledge can we help improve our clinical practice, as long as strategies are developed to facilitate adherence to the recommendations from the professionals involved. © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción La artrosis es el resultado de los factores mecánicos y biológicos que desestabilizan el normal acoplamiento entre la degradación y la síntesis de la matriz extracelular del cartílago articular por parte de los condrocitos. Su elemento central es la degeneración del cartílago articular, asociado a una dificultad en su regeneración, una reacción del hueso subcondral y una sinovitis secundaria. La artrosis no puede ser considerada como una única enfermedad, sino como un grupo heterogéneo de patologías con manifestaciones clínicas similares y cambios patológicos y radiológicos comunes, lo que va a dificultar el establecimiento de recomendaciones uniformes para todas ellas. El diagnóstico de la artrosis suele hacerse por sus manifestaciones clínicas y radiográficas y, sorprendentemente, hasta la fecha se han utilizado para su graduación los criterios radiológicos de Kellgren & Lawrence, descritos hace más de 50 años. Las determinaciones de laboratorio son normales en la artrosis primaria, y únicamente pueden resultar de utilidad para el diagnóstico de algunas artrosis secundarias. Los marcadores biológicos del metabolismo del cartílago han sido estudiados como indicadores de factores riesgo, como predictores de progresión o de la propia actividad del proceso, aunque hasta la fecha no tienen una aplicación directa en la práctica asistencial diaria. Otras técnicas de imagen, como la ecografía, la gammagrafía, la tomografía axial computarizada o la resonancia nuclear magnética, así como la artroscopia, pueden aportar datos importantes en el proceso del diagnóstico diferencial o en la valoración de las complicaciones de la artrosis, pero aún no han sido validadas para los ensayos clínicos. Dada la distinta etiopatogenia de las artrosis y la diferente historia natural en las diversas regiones anatómicas afectas, se ha hecho necesario establecer guías o recomendaciones que permitan disponer de unos criterios con los que homogeneizar las actitudes de los profesionales, así como favorecer la toma de decisiones ante esta patología. El problema con el que nos encontramos es la dificultad que existe para clasificar las artrosis en todas sus localizaciones, lo que ha hecho que únicamente se hayan propuesto guías y recomendaciones para la cadera, rodilla y mano, que no pueden extrapolarse a otras localizaciones. Tampoco disponemos de instrumentos de medida suficientemente sensibles para cuantificar el tamaño del efecto real. Por otro lado, la evidencia científica para todas las estrategias terapéuticas no farmacológicas e incluso farmacológicas en otras localizaciones distintas a la cadera, rodilla y mano, no son suficientes en muchos casos para establecer unas recomendaciones concretas, por lo que son únicamente una referencia para decidir cuál puede ser el tratamiento más adecuado para cada paciente en un determinado momento y lugar. A pesar de todo ello, en los últimos años han ido apareciendo diferentes guías o recomendaciones para el diagnóstico, el tratamiento, el diseño de estudios, o para evaluar la respuesta al tratamiento, basadas en mayor o menor grado en evidencias científicas y en la opinión de expertos, aunque se han utilizado diferentes criterios de clasificación de la calidad de la evidencia, lo que ha podido llevar a prácticas clínicas variadas. Para subsanar estas deficiencias, en el año

2000 se creó el grupo GRADE (Grading of Recommendations Asessment Development and Evaluation Working Group), cuyo objetivo es unificar las diferentes clasificaciones para que las recomendaciones y guías de práctica clínica sigan criterios comunes basados en la evidencia científica. La información sobre GRADE y sus publicaciones está disponible en http://www.gradeworkinggroup.org1,2. Guías y recomendaciones para el diseño de ensayos clínicos En 1996, el Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (GREES) publicó en Annals of the Rheumatic Diseases las primeras recomendaciones para el registro de fármacos usados en el tratamiento de la artrosis3. En este artículo se propuso por primera vez la clasificación de fármacos para la artrosis en dos nuevas categorías, los fármacos modificadores lentos de los síntomas (SYSADOA) y los fármacos modificadores de la estructura en la artrosis (DMOAD). En el mismo se consideraban los estudios in vitro e in vivo y se recomendaba que los estudios clínicos en fase II y III, dada la heterogeneidad de la artrosis, se realizaran en la artrosis medial de rodilla y supero-externa de cadera. Las medidas de desenlace se establecían en la evaluación del dolor, a través de la escala analógico visual o una escala Likert; de la función, a través del cuestionario WOMAC (Western Ontario MacMaster University Osteoarthritis Index) o del índice de Lequesne; además de la cuantificación de episodios de inflamación, escalas de calidad de vida, valoración global por el paciente y el médico, y el consumo de medicación de rescate como objetivo cuantitativo de segundo orden. Las recomendaciones propuestas eran fruto del consenso entre los integrantes del grupo, y en base a ellas se registraron los primeros fármacos modificadores de los síntomas en Europa, pero todavía no los modificadores de la estructura, a pesar de los estudios publicados. La sensibilidad y reproducibilidad de las técnicas radiológicas ha sido uno de los problemas principales en estos estudios. En la tercera conferencia OMERACT4, celebrada en Australia, se presentaron las conclusiones preliminares de un grupo de trabajo de la Osteoarthritis Research Society International Responder Criteria Initiative (OARSI) para el desarrollo de recomendaciones en el diseño y realización de ensayos clínicos en artrosis. Mediante un sistema de discusiones por grupos y votaciones sobre las características de las variables se alcanzó un consenso —de por lo menos el 90% de participantes sobre el grupo central—, o mínimo, de variables que hay que incluir en los ensayos clínicos de fase III sobre las artrosis de rodilla, cadera y mano. El conjunto mínimo de parámetros debería incorporar el dolor, la discapacidad física, la evaluación global por el enfermo y, en estudios de más de un año, alguna técnica de imagen (hasta ese momento, la radiología articular digitalizada). En otro ámbito se consideraba muy recomendable evaluar, además, la calidad de vida relacionada con la salud y tener en cuenta la evaluación global de la enfermedad efectuada por el médico. En mayo de 1996 tuvo lugar un workshop5, con representantes de ciencias básicas, clínicos, industria farmacéutica, GREES y agencias reguladoras, para elaborar un documento a partir de un borrador redactado bajo los auspicios de la OARSI, que ayudara en el diseño y

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realización de ensayos clínicos en pacientes con artrosis. La variable principal era el dolor seguida de la función. La duración de los estudios se recomendaba entre 1 y 4 semanas, y hasta 12 semanas para fármacos de inicio rápido de su efecto, y entre 3 y 12 meses para los de acción más lenta. Para evaluar la toxicidad, las dosis o el beneficio global a largo plazo, se recomendaban estudios hasta los 2 años. De nuevo se trataba de las conclusiones de expertos que intentaban reunir en una guía las recomendaciones de diferentes grupos de trabajo dependientes de la World Health Organization (WHO), de la Internacional League of Associations for Rheumatologists (ILAR), la American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS), el propio grupo GREES y las últimas recomendaciones que habían sido publicadas por OMERACT para el diseño riguroso de futuros ensayos clínicos. Uno de los principales problemas sigue siendo la evaluación de la eficacia de los fármacos modificadores de la estructura (DMOAD). Las agencias reguladoras en Europa y en Estados Unidos publicaron en 1998 y 1999, respectivamente, las guías para el registro de estos fármacos6,7. Ambas requerían la mejoría de las variables clínicas, relacionadas con un retraso en la progresión de la reducción del espacio articular, a pesar de la variabilidad y limitada reproducibilidad de la técnica. En este sentido, la resonancia magnética nuclear podría ser una alternativa de futuro más eficaz. Por otro lado, se hace necesario definir lo que se considera “fallo de tratamiento”, el cual se ha cifrado en una pérdida superior a 0,5 mm del espacio articular a los 2 o 3 años8, aunque no podamos deducir la significación clínica de tal medida. En cuanto a los criterios de respuesta para los ensayos clínicos en artrosis de rodilla y de cadera, la OARSI ha propuesto que, desde el punto de vista clínico-funcional, se considere buena respuesta la reducción de un 45% de dolor, o 20 mm de la EVA, o en su defecto la mejoría en dos de los siguientes ítems: una reducción del dolor del 15% o 10 mm de la EVA, y/o una mejoría del 30% en la función o 15 mm de la EVA, y/o un 35% de mejoría en la evaluación global del paciente o 10 mm en su EVA9. Finalmente, en el año 2006 se publicaron las recomendaciones para los ensayos clínicos en la artrosis de las manos, como complemento a las publicadas para la artrosis de rodilla y cadera10. Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis Con el objetivo de disponer de unos criterios y, en concreto, para poder clasificar la artrosis en estudios epidemiológicos o ensayos clínicos, el American College of Rheumatology (ACR) estableció los criterios para la clasificación de la artrosis de mano, cadera y rodilla11-13. Estos criterios permiten clasificar la enfermedad de acuerdo con diferentes combinaciones de parámetros clínicos, biológicos y radiológicos, que proporcionan para cada una de estas combinaciones alrededor de un 90% de sensibilidad y un 90% de especificidad. Los criterios no son estrictamente de diagnóstico, pero sirven para orientar los casos dudosos y para homogeneizar las poblaciones de pacientes con clínicas parecidas, de modo que han venido a convertirse en documentos de referencia para práctica clínica. En 1995 el ACR publicaba las guías para el tratamiento médico de la artrosis de rodilla en función de estos criterios de clasificación14, y en 1998 Altman recomendaba las líneas generales para el tratamiento de la artrosis15, pero no fue hasta el año 2000 que se publicaron las recomendaciones americanas para el tratamiento médico de la artrosis de cadera y rodilla16, seguidas de las europeas en el año 200117, revisadas en 2003 para la rodilla18 y en 2005 para la cadera19. Ese mismo año, la Sociedad Española de Reumatología (SER) revisó en un documento los criterios de EULAR para el tratamiento de la artrosis de rodilla. En él se trataba de responder de forma precisa las preguntas que surgen en la práctica clínica diaria y que no quedaban suficientemente claras en las guías de EULAR, ya que ese no era uno de sus objetivos20.

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En el año 2007 se publicó la revisión de las recomendaciones para el tratamiento de la artrosis de manos21. De forma paralela, ese mismo año se llevó a cabo la revisión bibliográfica sobre la que se debían establecer las futuras recomendaciones de la OARSI para el tratamiento de la artrosis de cadera y rodilla22, publicadas en 200823. En ellas participaron 16 expertos de cuatro especialidades médicas (asistencia primaria, reumatología, ortopedia y metodologistas), de seis países (Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Holanda, Suecia y Canadá), con la intención de consensuar entre Europa y América del Norte las recomendaciones para el tratamiento de la artrosis en estas dos zonas geográficas. Se identificaron 23 guías de tratamiento, 6 de ellas basadas en la opinión de expertos, 5 en evidencias científicas y 12 en ambas (opinión de expertos y medicina basada en la evidencia). Finalmente, se propusieron 25 recomendaciones, 12 no farmacológicas, 8 farmacológicas y 5 quirúrgicas (tabla 1). Hasta ahora todas las recomendaciones de la EULAR-OARSI, a diferencia de las propuestas por la Sociedad Americana de Reumatología, se habían basado menos en las opiniones de expertos y más en incidir en el grado de evidencia, según los estudios disponibles, así como en la fortaleza de cada una de sus afirmaciones finales. La síntesis de la evidencia científica, la experticia de los miembros del comité a través de los cuestionarios Delphi y las preferencias percibidas por los pacientes nos acercan más a la realidad del problema. Por otro lado, las diferencias anatómicas y fisiológicas entre la cadera y la rodilla, sus diferentes factores de riesgo, la distinta aplicabilidad terapéutica y la diferente respuesta a los tratamientos, aconsejarían individualizar las recomendaciones para ambas áreas anatómicas, según mi opinión. Estas diferencias metodológicas ya fueron revisadas en un artículo de Zhang y Doherty publicado en 200624, así como otras críticas manifestadas en cuanto a la metodología utilizada por el ACR25-27. Las principales diferencias observadas previamente en el uso de AINE específicos COX-2 frente a los AINE tradicionales, en América y Europa, se consensúa en estas últimas recomendaciones, e inciden en el riesgo cardiovascular de todos los antiinflamatorios. En cuanto a la utilidad de los antiartrósicos de acción retardada sobre los síntomas (SYSADOA), registrados como fármacos únicamente en Europa, se aconseja ensayarlos durante seis meses y suspenderlos transcurrido ese tiempo en ausencia de un efecto positivo. La discusión sobre si los COXIB son más eficientes que los antiinflamatorios tradicionales sigue aún vigente27, y en cuanto a los antiartrósicos de acción retardada, aunque la subpoblación de pacientes que puedan beneficiarse de ellos siga estando mal definida, empezamos a tener evidencias de su acción sobre los síntomas y la estructura. En una segunda revisión de los mismos autores, y teniendo en cuenta las nuevas evidencias recogidas desde enero de 2006 —cuando se formularon las recomendaciones OARSI23— hasta enero de 200929, se demostró, por ejemplo, que el tamaño del efecto con paracetamol era menor que el supuesto, pasando de 0,21 (0,02, 0,41) a 0,14 (0,05, 0,22) —teniendo en cuenta que 0,2 se considera un efecto bajo y 0,5, moderado—. Por otro lado, el tamaño del efecto para los antiinflamatorios tradicionales se situaba en 0,29 (0,22, 0,35). En la tabla 2 se muestran las variaciones en el tamaño del efecto de las distintas modalidades terapéuticas revisadas. Utilidad de las guías en la práctica clínica Hasta ahora pocos han sido los profesionales sanitarios que se han preocupado de medir el tamaño del efecto de sus decisiones terapéuticas en la práctica clínica diaria. La validez de los criterios de respuesta de la OARSI ha sido demostrada, tanto de los criterios farmacológicos como de los no farmacológicos30. El nivel de seguimiento de las recomendaciones de EULAR del año 2000 para el tratamiento de la artrosis de rodilla demostró cierta variabilidad. En Francia, un estudio de Chevalier dedujo un bajo se-

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Tabla 1 Recomendaciones generales para el tratamiento de la artrosis de cadera y rodilla según la OARSI 2008 1. El tratamiento óptimo de la artrosis requiere la combinación de medidas no farmacológicas y farmacológicas. Medidas no farmacológicas de tratamiento 2. Todos los pacientes deben conocer los objetivos del tratamiento y la importancia de los cambios en el estilo de vida, ejercicio, reducción de peso y otras medidas de descarga articular, animando al cumplimiento de estas medidas no farmacológicas. 3. La situación clínica de los pacientes puede ser mejorada si se les contacta regularmente por teléfono. 4. Los pacientes sintomáticos pueden beneficiarse de la supervisión de un fisioterapeuta, que instruya sobre los ejercicios apropiados frente al dolor y en la mejora de la capacidad funcional, así como en el consejo sobre instrumentos apropiados de descarga articular. 5. Los pacientes deben ser animados a iniciar y continuar ejercicios aeróbicos, de potenciación muscular y mantenimiento del arco móvil. Los pacientes con artrosis sintomática de cadera pueden beneficiarse de ejercicios en el agua. 6. Los pacientes con sobrepeso deben ser animados a perder peso y mantenerse en el nivel más bajo posible. 7. Las ayudas para la marcha reducen el dolor. Los pacientes deben ser instruidos en el uso correcto de un bastón o muleta en la mano contralateral. Los caminadores con ruedas son preferibles en los pacientes con afectación bilateral. 8. En pacientes con artrosis de rodilla e inestabilidad en varo o valgo, las rodilleras pueden disminuir el dolor, mejorar la estabilidad y disminuir el riesgo de caída. 9. Los pacientes deben ser aconsejados sobre el mejor calzado. En pacientes con artrosis de rodilla, las plantillas pueden reducir el dolor y mejorar la marcha. 10. Algunas modalidades termales pueden ser efectivas para la mejoría de los síntomas. 11. La estimulación eléctrica transcutánea (TENS) puede ayudar en el control del dolor. 12. La acupuntura puede proporcionar un beneficio sintomático en la artrosis de rodilla. Medidas farmacológicas de tratamiento 13. El paracetamol (hasta 4 g/día) puede ser beneficioso como analgésico inicial del dolor leve o moderado. En ausencia de una respuesta adecuada, o en casos de dolor severo y/o inflamación, deben considerarse medidas farmacológicas alternativas en función de su eficacia y seguridad, y también de medicaciones concomitantes y comorbilidades. 14. En pacientes sintomáticos, los AINE pueden utilizarse a la dosis eficaz más baja y durante el menor tiempo posible. En pacientes con factores de riesgo gastrointestinal, los AINE selectivos COX-2 o los tradicionales asociados a inhibidores de la bomba de protones o misoprostol pueden ser considerados. Todos ellos deben ser usados con cuidado en pacientes con riesgo cardiovascular. 15. Los AINE tópicos y la capsaicina pueden ser eficaces como complemento o alternativa a los analgésicos y antiinflamatorios en la artrosis de rodilla. 16. Las infiltraciones de corticoides pueden administrarse en el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera, y deben ser consideradas en particular en pacientes con artrosis de rodilla con dolor moderado o severo que no respondan al tratamiento analgésico/antiinflamatorio, con derrame articular u otros signos de inflamación local. 17. Las infiltraciones de ácido hialurónico pueden estar usadas en ambas localizaciones de la artrosis. Se caracterizan por un inicio más tardío del efecto, aunque más prolongado cuando son comparadas con las infiltraciones de corticoides. 18. El tratamiento con glucosamina y/o condroitín sulfato puede tener un beneficio sintomático en pacientes con artrosis de rodilla. Si el efecto no aparece en seis meses debe ser suspendido. 19. En pacientes con artrosis de rodilla la glucosamina y el condroitín sulfato pueden tener efectos sobre la estructura articular, mientras que la diacereína puede tenerlos en pacientes con artrosis de cadera. 20. El uso de opiáceos menores y analgésicos narcóticos pueden ser considerados en el tratamiento del dolor refractario, cuando fracasan otros fármacos o están contraindicados. Los opiáceos mayores deben utilizarse únicamente en casos de dolor severo y circunstancias excepcionales. Las medidas no farmacológicas deben ser continuadas y el tratamiento quirúrgico considerado. Medidas quirúrgicas de tratamiento 21. El tratamiento quirúrgico debe ser considerado cuando no se obtenga respuesta frente al dolor y la función, con la combinación de las medidas farmacológicas y no farmacológicas. Las prótesis articulares son efectivas en pacientes con síntomas severos y limitaciones funcionales asociados a una reducción de la calidad de vida a pesar del tratamiento conservador. 22. La prótesis de rodilla unicompartimental es efectiva en pacientes con artrosis de un único compartimento. 23. Las osteotomías y cirugía conservadora articular deben ser consideradas en pacientes jóvenes con artrosis de cadera, en especial cuando exista displasia. En pacientes jóvenes y físicamente activos con artrosis de rodilla y síntomas significativos unicompartimentales, la osteotomía tibial puede significar una alternativa y retrasar la necesidad de la prótesis hasta 10 años. 24. El lavado articular y el desbridamiento artroscópico son controvertidos. Aunque algunos estudios han demostrado mejoría de los síntomas a corto plazo, otros estudios lo relacionan con un efecto placebo. 25. En pacientes con artrosis de rodilla el lavado articular puede considerarse como una medida excepcional cuando la prótesis ha fallado.

guimiento de las recomendaciones no farmacológicas (entre el 9% del ejercicio y el 42% de sencillas ayudas técnicas), elevada prescripción de paracetamol como fármaco de primera línea (90%), o el 43% de coprescripción de AINE en primera instancia. Estos resultados demostraron diferentes grados de cumplimiento de las recomendaciones31. En otra encuesta realizada en el mismo país, la adherencia a las recomendaciones fue aproximadamente del 75% para las farmacológicas y no farmacológicas, y del 54% para ambas a la vez32. Otro estudio realizado en diferentes países de Europa ha mostrado un seguimiento más elevado de las recomendaciones, con escasas diferencias entre ellos y en las especialidades médicas, aunque

hay que resaltar que solo el 10,4% de los encuestados, probablemente los más sensibilizados, cumplimentaron el cuestionario33. En un estudio realizado el año 2007 en Canadá34 para ver el grado de seguimiento de las guías ACR o EULAR en el tratamiento de la artrosis de rodilla, la cumplimentación de medidas no farmacológicas fue del 58,1% para el ejercicio y del 50% para la pérdida de peso, mientras que la prescripción de paracetamol fue del 68,6%, los corticoides intraarticulares del 65,7%, los COXIB del 50,5% y el ácido hialurónico intraarticular del 43,8%. Según los autores, estos resultados son similares a los obtenidos antes de la publicación de las guías de referencia.

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Tabla 2 Comparación del TE y NE para el alivio del dolor con las diferentes modalidades de tratamiento entre 2006 y 2009 31 enero 2006

31 enero 2009

TE (95% IC)

NE

TE (95% IC)

NE

Autocuidado

0,06 (0,02 a 0,10),

1A

0,06 (0,02 a 0,10)

1A

Formación / información

0,06 (0,02 a 0,10)

1A

0,06 (0,03 a 0,10)

1A

El ejercicio en la OA de rodilla. Fortalecimiento

0,32 (0,23, 0,42)

1A

0,32 (0,23, 0,42)

1A

Ejercicio aeróbico

0,52 (0,34, 0,70)

1A

0,52 (0,34, 0,70)

1A

0,38 (0,08, 0,68)

1A

Ejercicio en el agua OA rodilla y cadera

0,25 (0,02, 0,47)

1B

0,19 (0,04, 0,35)

1A

Reducción de peso

0,13 (0,12, 0,36)

1B

0,20 (0,00 a 0,39)

1A

Acupuntura

0,51 (0,23 a 0,79)

1B

0,35 (0,15,a 0,55)

1A

Terapia electromagnética

0,77 (0,36 a 1,17)

1A

0,16 (0,08 a 0,39)

1A

Paracetamol

0,21 (0,02, 0,41)

1A

0,14 (0,05 a 0,22)

1A

0,32 (0,24 a 0,39)

1A

0,29 (0,22, 0,35)

1A

0,41 (0,22, 0,59)

1A

0,44 (0,27 a 0,62)

1A

Ejercicio en artrosis de cadera

AINE AINE tópicos

NEv

Opioides Corticosteroides i.a.

0,78 (0,59 a 0,98)

1A

0,72 (0,42 a 1,02)

NEv 1A

0,58 (0,34, 0,75)

1A

0,32 (0,17, 0,47)

1A

0,60 (0,37 a 0,83)

1A

0,61 (0,28 a 0,95)

1A

0,58 (0,30, 0,87)

1A

Ac Hialurónico i.a. Sulfato de glucosamina Hidroclorato glucosamina

NEv

0,02 (0,15, 0,11)

1B

Condroitin sulfato

0,52 (0,37, 0,67)

1A

0,75 (0,50, 1,01)

1A

Diacereína

0,22 (0,01, 0,42)

1B

0,24 (0,08 a 0,39)

1B

Fracción insaponificable del aguacate

NEv

0,38 (0,01, 0,76)

1A

Rosa mosqueta

NEv

0,37 (0,13 a 0,60)

1A

0,21 (0,12 a 0,54)

1B

Lavado / desbridamiento

0,09 (0,27, 0,44)

1B

NE: Nivel de evidencia, NEv: No evaluado; TE: Tamaño del efecto.

Así pues, parece necesario establecer líneas estratégicas que faciliten la adherencia a las recomendaciones por parte de los profesionales que atienden esta patología.

la adherencia a las recomendaciones por parte de los profesionales que atienden esta patología. Conflicto de intereses

Conclusión La artrosis es el resultado de un grupo heterogéneo de patologías con manifestaciones clínicas similares, y cambios patológicos y radiológicos comunes, lo que dificulta el establecimiento de recomendaciones uniformes a todas ellas. Es imprescindible establecer un conjunto de recomendaciones para el diseño y realización de ensayos clínicos en artrosis que reúnan el conjunto de parámetros mínimos, suficientemente sensibles y específicos, para el registro de nuevos fármacos. Un problema con el que nos encontramos es que los instrumentos actuales de medida del tamaño del efecto de nuestras acciones no son suficientemente sensibles al cambio. Las últimas recomendaciones de la OARSI, formuladas por expertos americanos y europeos, se basan menos en las opiniones personales y prefieren incidir en el grado de evidencia, aunque lamentablemente no exista una evidencia científica suficiente en muchas áreas del tratamiento que permitan establecer directrices concretas. Es imprescindible, pues, el diseño y realización de ensayos clínicos en artrosis, que reúnan el conjunto de parámetros mínimos, suficientemente sensibles y específicos, para evaluar su efecto en esta enfermedad. La publicación de nuevas investigaciones ha dado lugar a cambios en el cálculo del tamaño de su efecto en relación al beneficio para algunos tratamientos de la artrosis. Solo la actualización periódica de estos conocimientos puede ayudar a mejorar nuestra práctica clínica, siempre que se establezcan estrategias que faciliten

En los últimos tres años, el autor ha recibido honorarios de consultoría, honorarios de investigación o apoyo institucional, becas…, en: Esteve, Servier, Pfizer, Novartis, Rottapharm, Bioiberica, Faes, Lacer, MSD. Bibliografía 1. Marzo-Castillejo M, Alonso-Coello P, Rotaeche del Campo R. ¿Cómo clasificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones? Aten Primaria. 2006;37(1):1-4. 2. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328:1490. 3. GREES. Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1996;55:552-57. 4. Bellamy N, Kirwan J, Borres M, Brooks P, Strand V, Tugwell P, et al. Recommendations for a Core Set of Outcome Measures for Future Phase III Clinical Trials in Knee, Hip, and Osteoarthritis. Consensus Development at OMERACT III. J Reumatol. 1997;24(4):799-802. 5. Altman R, Brandt K, Hochberg M, Mskowitz R, and Committee members. Design and Conduct of Clinical Trials in Patients with Osteoarthritis: Recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Osteoarthritis Cart. 1996;4:217-43. 6. Points to consider on clinical investigation of medicinal products used in the treatment of osteoarthritis. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee for Propietary Medicinal Products. July 1998. Available from: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/078497en.pdf 7. Guidance for the industry. Clinical development programs for drugs, devices and biological products intended for the treatment of osteoarthritis. US Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Eva-

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Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):9-13

Seminarios

Seminarios de la Fundación Española de Reumatología

de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

www.elsevier.es/semreuma

La artrosis: guías y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Conclusiones del documento SER sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla Cristóbal Orellana Servicio de Reumatología, Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí (UAB), Hospital de Sabadell, Barcelona, España

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

RESUMEN

Palabras clave: Artrosis Rodilla Gonartrosis Tratamiento Guía terapéutica

El Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla fue publicado en 2005 a iniciativa de la SER con la intención de dar respuesta de forma práctica y en base a la evidencia a cuestiones de tipo clínico que pudieran surgir en la práctica clínica y que no estuvieran suficientemente claras en otras guías existentes en la época. El documento fue consensuado por un grupo de expertos siguiendo una metodología adecuada y con una exhaustiva revisión de la evidencia disponible hasta entonces. En el presente artículo se discute si dicho documento ha cumplido con su objetivo y si hoy sigue siendo vigente, así como si ha llegado el momento de su revisión, o si por el contrario es más conveniente hacer un nuevo documento más amplio, que incluya por ejemplo terapias no farmacológicas o artrosis que afecten otras localizaciones. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Conclusions of the consensus document of the Spanish Society of Rheumatology on the pharmacological treatment of knee osteoarthritis ABSTRACT

Keywords: Osteoarthritis Knee Gonarthrosis Treatment Therapeutic guide

The Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla (First Document of the Spanish Society of Rheumatology on the Pharmacological Treatment of Osteoarthritis of the Knee) was published in 2005 on the initiative of the SER with the intention of responding in a practical and substantiated manner to clinical questions that might arise in clinical practice and which were not made sufficiently clear in other guides available at the time. That document was agreed on by a panel of experts following a suitable methodology and a thorough review of the evidence available so far. This article discusses and comments on whether said document has served its purpose and whether it continues doing so at the present time, as well as whether a review should be considered due, or if instead it might be more appropriate to create a new and more extensive document, for instance including non-pharmacological therapies or osteoarthritis affecting other locations. © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción El año 2004, la Sociedad Española de Reumatología (SER) encargó a un grupo de expertos locales la realización de un documento sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla con el fin de recoger una serie de recomendaciones de carácter eminentemente práctico, y que pudiera dar respuesta a las preguntas más frecuentes que se le planteaban a un clínico en el tratamiento de pacientes con

esa entidad (tabla 1). El objetivo era hacerlo de una forma práctica y sencilla, pero al mismo tiempo solvente, teniendo en cuenta los estudios y la evidencia científica del momento. En la introducción y justificación del documento, el panel de expertos hizo hincapié en que la intención de este trabajo no era recoger premisas o guías de tratamiento ya presentes en otras guías clínicas sobre el manejo terapéutico de la artrosis de rodilla —como las existentes del American College of Rheumatology (ACR, 1995)1,2 o de

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Tabla 1 Primer documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatologia sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. La Sociedad Española de Reumatología confeccionó unas recomendaciones terapéuticas para la artrosis (A) de rodilla. Dichas recomendaciones se estructuraron en formato de preguntas y respuestas y establecieron un grado de recomendación (GR) y nivel de evidencia (NE) para cada pregunta. A continuación, se resumen las principales preguntas planteadas en este documento: Paracetamol - ¿Debe ser el paracetamol la primera elección para el control del dolor en la A de rodilla? Las razones que conducen al paracetamol como fármaco de primera elección se fundamentan en decisiones individualizadas ante cada paciente, basadas principalmente en criterios de seguridad. Los estudios indican que los AINE son superiores al paracetamol para reducir el dolor en la A de rodilla. GR: A/NE: 1A. AINE no selectivos y COXIB - ¿Deben ser los AINE la primera elección para el control del dolor en la A de rodilla? A pesar de que los AINE tienen un mayor efecto analgésico en la A de rodilla, es recomendable probar primero la respuesta al paracetamol dado que ofrece ventajas en cuanto a seguridad y relación beneficio-coste. GR: A/NE: 1A. - ¿Destruyen los AINE el cartílago articular o favorecen y/o aceleran la progresión de la enfermedad? No existe evidencia para afirmar que los AINE favorecen la progresión de la A (NE: 2B) con excepción de la indometacina, que sí la favorece (NE: 1B). GR: B. - ¿Hay evidencias de que los COXIB sean más efectivos que el paracetamol o los AINE clásicos para el control del dolor en la A de rodilla? En el control del dolor, los coxibs son más eficaces que el paracetamol y presentan una eficacia similar a la de los AINE clásicos. GR: A/NE: 1A. ¿Hay evidencias de que los COXIB tengan algún efecto en la progresión de la A de rodilla? Se desconoce. GR: D/ NE: 3. Analgésicos opiáceos - ¿Son eficaces los opiáceos en el tratamiento de la A de rodilla? El tramadol y su combinación con paracetamol y/o AINE ha demostrado su eficacia en el tratamiento del brote doloroso de pacientes con A de rodilla cuando no responden al tratamiento de base. GR: A/NE: 1B. Sulfato de glucosamina - ¿Es eficaz en el control de los síntomas? El sulfato de glucosamina es un fármaco eficaz para el control del dolor y en la mejoría funcional de los pacientes con A de rodilla. GR: A/NE: 1A. - ¿Reduce el sulfato de glucosamina las necesidades de analgésicos o AINE? El sulfato de glucosamina no disminuye la necesidad de analgesia de rescate. GR: A/NE: 1B. - ¿Es eficaz en el control de la progresión radiológica? El sulfato de glucosamina puede retardar la pérdida del espacio articular femorotibial en la A de rodilla. GR: A/NE: 1A. Condroitín sulfato (CS) - ¿Es eficaz el condroitín sulfato en el control de los síntomas? El condroitín sulfato es un fármaco eficaz para el control del dolor y mejora de la capacidad funcional en pacientes con A de rodilla. GR: A/NE: 1A. - ¿Reduce el condroitín sulfato las necesidades de analgésicos o AINE? El condroitín sulfato sí reduce las necesidades de analgésicos o AINE. GR: A /NE: 1A. - ¿Es eficaz el condroitín sulfato en el control de la progresión radiológica? Condroitín sulfato puede retardar la pérdida del espacio articular femorotibial en la A de rodilla. GR: A/NE: 1B. Diacereína - ¿Es eficaz la diacereína en el control de los síntomas? No es eficaz para el control de los síntomas de la A de rodilla. GR: D/NE: 4. - ¿Es eficaz la diacereína en la disminución de las necesidades de analgésicos o de AINE? Se ignora si es eficaz para la disminución de las necesidades de analgésicos o AINE. - ¿Es eficaz la diacereína en el control de la progresión radiológica? No es posible emitir ninguna recomendación para la A de rodilla. Ácido hialurónico (AH) intrarticular - ¿Es eficaz el ácido hialurónico en el control del dolor de la rodilla artrósica? El AH es eficaz para el control de los síntomas de la A de rodilla. GR: A / NE: 1A. - ¿Influye el peso molecular del ácido hialurónico en su eficacia? No hay evidencias. - ¿Son todos los ácidos hialurónicos igual de seguros? Los diferentes AHs son bien tolerados y ofrecen el mismo grado de seguridad. GR: A/NE: 1A. Corticoides intrarticulares - ¿Son los corticoides efectivos en el control de los síntomas de rodilla? Son efectivos a corto plazo, especialmente cuando se manifiestan los brotes de la enfermedad. GR: A/NE: 1B. - ¿Son los corticoides perjudiciales para el cartílago articular? No son perjudiciales para el cartílago. GR: A/NE: 1B.

la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR, 2000)3—, sino analizar las cuestiones que no quedaran suficientemente claras en dichas guías y que resultaran de interés para la práctica clínica, y tratar de responderlas de forma precisa y práctica. La metodología empleada fue la de pregunta y respuesta. Primero se seleccionaron aquellas preguntas de interés sobre diferentes aspectos del tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla surgidas entre los expertos seleccionados por la SER. A continuación, el coordinador del documento las agrupó en temas antes de remitirlas a la Unidad de Investigación de la SER. Dichas cuestiones fueron analizadas por los diferentes revisores integrados en el panel de ex-

pertos mediante revisión sistemática de la evidencia científica a partir de una búsqueda bibliográfica informatizada en PubMed/ Medline, Embase y Cochrane Library, con una posterior selección de los estudios que, para cada una de las preguntas, por su diseño y objetivos, pudieran responder mejor a cada una de ellas. Los estudios se clasificaron en relación a la calidad de estos y, a partir de su análisis, se procedió a la elaboración de tablas de evidencia con los correspondientes grados de recomendación y nivel de evidencia (según los criterios propuestos por el Centro para la Medicina Basada en Evidencias de la Universidad de Oxford, http://www.cebm.net) de las correspondientes respuestas, que finalmente, tras un proceso de pre-

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sentación y debate interno entre los revisores, llevó a la redacción de un documento consensuado. Tras el escalón final de su valoración externa fue finalmente publicado, en 2005, con el título de Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla4. El objetivo de este artículo es comentar determinados aspectos del documento seis años después de su publicación, especialmente en cuanto a la metodología y su validez actual, así como plantear si siguen vigentes unas respuestas establecidas que durante años han ayudado a los clínicos con interés e inquietudes respecto al tratamiento de la artrosis. Para ello, remedando el esquema del propio documento, se proponen una serie de preguntas sobre él, que se comentarán o se tratará de dar respuesta. ¿Resulta acertado el formato de pregunta-respuesta? En relación a documentos similares realizados por organizaciones análogas de carácter internacional en el campo del tratamiento de la artrosis [ACR1,2, EULAR3, Osteoarthritis Research Society International5,6 (OARSI)], resulta novedoso el formato utilizado de establecer preguntas basadas en cuestiones surgidas en la práctica diaria. Dado el talante eminentemente práctico del documento, es acertado reflejar directamente la pregunta que el clínico se puede hacer en su práctica diaria y proporcionar seguidamente la respuesta de forma clara y sencilla, con las recomendaciones por parte del panel de expertos, acompañadas de forma resumida de las evidencias científicas que permiten realizar dichas recomendaciones, incluidas sus carencias. Además, el texto está bien estructurado siguiendo el esquema clásico de tratamiento con los diferentes grupos farmacológicos: preguntas sobre paracetamol, AINE (clásicos y COXIB), opioides, tratamientos tópicos, SYSADOA y tratamientos intraarticulares (corticoides y ácido hialurónico). ¿Es válida la metodología empleada? El Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla es fruto de una metodología en línea con la de otros documentos y guías similares. Por un lado, la responsabilidad de llevarla a cabo surge de especialistas de reconocido prestigio y experiencia en el campo de la artrosis. Por otro, se produce en el marco de una sociedad científica de referencia en la especialidad, la SER. Resulta esencial que el trabajo se refleje y se base en la evidencia científica acumulada hasta el momento de su realización. En este sentido, los revisores realizaron el documento en base a estudios seleccionados tras una búsqueda exhaustiva y siempre buscando la mejor evidencia disponible. Con todo ello resulta evidente que la metodología aplicada es adecuada para el fin del documento de consenso sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis. ¿Es conveniente un documento limitado al tratamiento de carácter farmacológico en la artrosis de rodilla? Quizá el principal factor diferencial del documento SER respecto al de otras sociedades es que se encuentra limitado al tratamiento farmacológico. Si bien el planteamiento inicial como tal es válido, cabe preguntarse si no hubiera sido más útil incluir preguntas sobre el tratamiento no farmacológico de la artrosis (papel de la rehabilitación, la fisioterapia, la medicina física, la acupuntura, la dieta y la pérdida de peso, las plantillas y otras ayudas ortopédicas, etc.) que surgen en la práctica clínica de todos los especialistas involucrados en el tratamiento de la enfermedad. El tratamiento no farmacológico ocupa un papel determinante (aunque no siempre reconocido ni convenientemente aplicado) en el manejo terapéutico de la artrosis de rodilla, y como tal se podría ha-

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ber incluido, aun a riesgo de replicar la información contenida en otros documentos similares. A este efecto, el formato práctico de pregunta (de interés clínico práctico) y respuesta (basada en la evidencia, o manifestando la ausencia de esta), resultaría igualmente original y útil. Otra cuestión, aunque viene a colación sobre el tema, sería si hubiera tenido que complementarse con preguntas sobre otros tratamientos como ciertos productos “naturales”, factores de crecimiento, etc. ¿Siguen vigentes las recomendaciones del documento? ¿Deberían revisarse a la luz de las nuevas evidencias? La ciencia, en general, y la medicina en particular, es una disciplina sujeta al cambio, producto de la investigación desarrollada en su seno. Así ocurre lógicamente con la reumatología. En el campo de la artrosis se han producido avances en los últimos años, especialmente con referencia a un mejor conocimiento de la fisiopatología gracias a la profundización en la enfermedad, ayudado en gran parte por la aplicación de avances en el campo de la imagen. Con seguridad, esos progresos deberán traducirse en un futuro en nuevos tratamientos. Sin embargo, desde la aparición del Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla no contamos con nuevos tratamientos farmacológicos que eventualmente se podrían incluir en un documento nuevo o revisado. No obstante, y de forma lógica, han aparecido nuevos estudios, ensayos clínicos y metanálisis sobre los fármacos origen de las preguntas y respuestas expuestas en el documento que podrían modificar el texto. De hecho, y conscientes de esta realidad cambiante, las principales guías internacionales, como las de OARSI5, establecen ser revisadas y renovadas de forma periódica según la aparición de nuevos tratamientos, la aparición de cambios respecto al tratamiento habitual e incluso en función de eventuales cambios a nivel social o económico, o de los recursos del sistema de salud. Aunque no es el objeto del presente artículo, podemos apuntar de forma resumida ciertas novedades que aportan información y nueva evidencia en relación a las preguntas y sus consiguientes respuestas en el documento de la SER sobre tratamiento farmacológico en artrosis de rodilla. Preguntas sobre paracetamol La principal pregunta sobre el paracetamol en el documento consistía en su posible papel como tratamiento de primera elección para el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla. Se ha de destacar que, en gran parte, su posicionamiento como fármaco de primera elección —y así se refleja en otras guías posteriores6,7— se basa, no en su mayor eficacia sobre otros tratamientos, como los AINE, sino en su mayor seguridad. En este sentido, se ha acumulado cierta evidencia que sugiere que el paracetamol puede asociarse a efectos adversos en el tracto intestinal alto, sobre la función renal y sobre la tensión arterial cuando es usado a dosis superiores a 3 g/d8, aparte de sus efectos sobre la función hepática. Preguntas sobre los AINE El documento se centra en el papel de los AINE como posible primera elección para el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla, dado que su efecto sintomático es mayor que el del paracetamol9, como también se ha confirmado en estudios recientes. Sin embargo, en el documento de la SER se hace referencia a que ha de ser tenido en cuenta el potencial de efectos adversos, mayor que el de paracetamol. No obstante, quizá en ciertos pacientes con artrosis de rodilla, o en ciertos momentos de su evolución, el tratamiento con AINE debería ser considerado en primera instancia, especialmente en los casos

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en que el componente inflamatorio sea más aparente. Efectivamente, en la última década hemos asistido a una evidencia cada vez más clara de la existencia de sinovitis en un elevado porcentaje de pacientes con artrosis de rodilla. En este subgrupo, que numéricamente parece incluir la mayoría de pacientes con gonartrosis, cabría formularse una nueva pregunta: si en esta población, salvo existencia de contraindicaciones, la primera elección no deberían ser los AINE, al menos durante una fase del tratamiento. Sobre la seguridad de los AINE nuevas preguntas pueden reflejar las dudas sobre su empleo en determinados ámbitos clínicos a raíz de nuevos estudios. Por ejemplo, si todo el tracto digestivo (superior e inferior) es igual que el tracto gastrointestinal superior en cuanto a la recomendación de que el uso de un COXIB es equivalente al empleo de un AINE no selectivo en combinación con un inhibidor de la bomba de protones; en este sentido, existe evidencia de que en este contexto los COXIB podrían aportar una protección mayor para el tracto gastrointestinal inferior10. También se podrían añadir preguntas en relación al controvertido tema de la seguridad cardiovascular de AINE selectivos y no selectivos. Otra de las preguntas en relación a los AINE en el documento de la SER se refería a su posible efecto sobre el cartílago articular. Desde entonces ha aparecido algún estudio que podría apuntar a un posible papel protector de los COXIB11. Preguntas sobre analgésicos opiáceos Aunque con posterioridad ha aparecido algún metanálisis relativo al uso de opiáceos en general12, los resultados no alteran básicamente la recomendación del documento de la SER en cuanto al tratamiento del dolor en artrosis de rodilla, si bien aumenta el nivel de evidencia. Por ejemplo, respecto al tramadol han sido publicados metanálisis13 que abundan en su eficacia para el tratamiento analgésico en la artrosis, o estudios sobre el empleo de opiáceos mayores14 en ese contexto clínico. Al mismo tiempo, han aparecido nuevos medicamentos en este grupo farmacológico15,16 sobre los que se podría cuestionar su aportación al arsenal terapéutico para el tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla.

publicación. En este sentido, un nuevo documento podría establecer cuál es el estado de la cuestión tras la polémica. En cuanto al posible efecto del condritín sulfato sobre el deterioro estructural en artrosis de rodilla existe una revisión sistemática22 que incluye tres estudios aleatorizados y controlados con placebo que apuntarían a un efecto favorable respecto a la progresión estructural. Asimismo, un reciente estudio con cambios por RMN23 como outcome también parece mostrar un efecto beneficioso. Todo ello es información nueva que podría dar soporte a la evidencia ya establecida en el documento de 2005, pero que debería ser revisada de nuevo y procesada según la metodología ya descrita. En relación a la glucosamina y al condroitín sulfato podría, hoy día, dar lugar a nuevas preguntas sobre la eficacia de su combinación24, la cual ya se comercializa. Finalmente, dentro del grupo de los SYSADOA también fue analizada la diacereína, a la cual se le otorgaba un menor grado de recomendación y evidencia por los estudios disponibles hasta aquella fecha. En este sentido, distintos estudios publicados desde entonces25,26 podrían permitir un nuevo análisis de la evidencia sobre el tratamiento con diacereína en la artrosis de rodilla. Preguntas sobre tratamientos intraarticulares Desde la publicación del documento SER, una revisión Cochrane27 sobre el uso de corticoides intraarticulares ha sido publicada y en ella se confirma su eficacia a corto plazo. Respecto al ácido hialurónico, diversos ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis28,29,30,31, así como una revisión Cochrane32, han sido publicados sobre su papel en la artrosis de rodilla. Todos ellos vienen a confirmar las respuestas del documento de la SER sobre su eficacia y sobre la seguridad y eficacia similar independientemente de su peso molecular, si bien existe un estudio que relaciona los de alto peso molecular con una mayor incidencia de artritis posinyección31. Una pregunta para contestar, surgida de la práctica clínica de los últimos años y no presente en el momento de la realización del documento, es la relativa a la eficacia de los más recientes ácidos hialurónicos de una sola inyección. ¿Existe lugar para un nuevo documento?

Preguntas sobre los SYSADOA Tras seis años, las cuestiones sobre los SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), o fármacos de efecto sintomático lento para la artrosis, siguen siendo de las más candentes en torno al tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Sobre los tres fármacos de estas características usados en España, el documento de la SER establecía una serie de preguntas para cada uno de ellos: en relación a su eficacia en cuanto al control sintomático, si reducían o no las necesidades de analgésicos o AINE y, finalmente, sobre su eficacia en cuanto a la progresión radiológica o su posible influencia sobre su evolución hacia la necesidad de cirugía protésica. En cuanto al sulfato de glucosamina, el documento se inclinaba hacia su eficacia en virtud del análisis realizado en el momento. Desde esa fecha se han publicado estudios aleatorizados y controlados con placebo17 que aportan más datos acerca de su eficacia, si bien esta es modesta. Respecto a un eventual efecto estructural y su eficacia para disminuir la necesidad de prótesis de rodilla18 también se han publicado estudios que favorecerían el uso del sulfato de glucosamina. En relación al condroitín sulfato, desde la aparición del documento de la SER se han publicado nuevos metanálisis19,20 en los que ha presentado resultados positivos como tratamiento sintomático, aunque los resultados de los distintos estudios son muy heterogéneos. Recientemente se ha publicado un metanálisis que no mostraba eficacia respecto al placebo21, pero cuyas conclusiones estaban seriamente sesgadas y han dado lugar a una rectificación por parte de la

Evidentemente, el volumen de estudios y conocimientos sobre la artrosis de rodilla y su tratamiento ha seguido aumentando tras la publicación del documento de la SER sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Todos ellos aportan datos que pueden aumentar o disminuir el nivel de evidencia de las recomendaciones entonces realizadas. Tras más de seis años de existencia, y a la luz de nuevos estudios, se puede entender como justificada la realización de un nuevo documento o la revisión del anterior, y quizá plantear dar cabida no solo a la nueva evidencia, sino también a nuevas preguntas, sea sobre otros tratamientos farmacológicos (por ejemplo, antiresortivos33,34 o tratamientos biológicos35, o modalidades terapéuticas no farmacológicas). De hecho, otros documentos similares5 son revisados de forma periódica, y se publican con regularidad nuevas versiones que suelen revisar la evidencia de sus recomendaciones a la luz de los nuevos estudios. Probablemente los autores del propio documento ya fueron conscientes de ello cuando lo titularon Primer documento de consenso de la SER sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. En el caso de la artrosis, ¿podrían elaborarse documentos similares sobre otras articulaciones? La artrosis de rodilla es la más prevalente y la que comporta un mayor número de consultas en nuestro medio, motivo por el cual está plenamente justificado realizar un documento de las características del que nos ocupa. Además, la gran mayoría de estudios sobre

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tratamiento están centrados en la artrosis de rodilla. El menor número de estudios y metanálisis sobre artrosis en otras localizaciones no permite una revisión de la evidencia tan exhaustiva como en el caso de la rodilla. A pesar de eso, no es desdeñable la prevalencia de la artrosis de cadera o manos y, aunque en menor número, también existe una importante cantidad de estudios centrados en el tratamiento de estas entidades, por lo que se justificaría la elaboración de documentos focalizados en ellas por separado, o bien su inclusión en una eventual revisión del documento, con aquellas características diferenciales con la artrosis de rodilla en cuanto al nivel de evidencia o recomendación de los distintos tratamientos. Esto sería particularmente interesante dado que con frecuencia se extrapolan los resultados de los estudios en artrosis de rodilla al tratamiento de la artrosis en otras localizaciones, cuando en ocasiones los resultados pueden ser diferentes; de hecho, tienen características diferenciales en cuanto a su fisiopatogenia, como es especialmente aparente en el caso de la artrosis erosiva de manos. Conclusión En el año 2005 se publicó el Primer documento de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla con la intención de dar respuesta de forma práctica y en base a la evidencia a cuestiones de tipo clínico que pudieran surgir en la práctica clínica y que no estuvieran suficientemente claras en otras guías existentes en la época. Tanto entonces como posteriormente el documento ha cumplido su función, pero tras seis años quizá haya llegado el momento el plantear su revisión, debido a la acumulación de nueva evidencia médica en el tratamiento farmacológico de la artrosis. También se debe valorar si ampliar el eventual documento a cuestiones sobre el tratamiento no farmacológico y si se debe ampliar el ámbito de la revisión a la artrosis de otras localizaciones frecuentes (cadera, manos), e incluso si estas merecerían un documento específico. Conflicto de intereses El autor declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD, Clark BM, Dieppe PA, Griffin MR, et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 1995;38:1541-6. 2. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-15. 3. Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsma JWJ, Dieppe PA, et al. EULAR recommendations 2003; an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trial (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003;62:1145-55. 4. Blanco FJ, Benito P, Alonso A, Ballina FJ, Batlle E, Caracuel MA, et al. Primer documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Rev Esp Reumatol. 2005;1:38-48. 5. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, Abramson S, Altman RD, Arden S, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18:476-99. 6. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137-62. 7. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: national clinical guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians. 2008. 8. Rahme E, Barkun A, Nedjar H, Gaugris S, Watson D. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol. 2008;103:872-82. 9. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1)CD004257. 10. Chan FKL, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9736):173-9.

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Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

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La artrosis: guías y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla Ingrid Möller Directora del Instituto Poal de Reumatologia. Miembro del grupo OMERACT-OARSI

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

RESUMEN

Palabras clave: Artrosis Criterios OMERACT-OARSI Criterios OARSI Imagen Dolor Función física

La necesidad de una evaluación homogénea y estandarizada de la eficacia terapéutica de los fármacos ensayados y/o utilizados para el tratamiento de la artrosis (OA) ha conducido a la creación de unos criterios de respuesta en los que se pueda evaluar de forma sencilla qué pacientes son o no respondedores a una determinada terapéutica. Los criterios de la Osteoarthritis Research Society International (OARSI), y posteriormente los criterios Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials-Osteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI), buscan esta evaluación basándose principalmente en tres dominios esenciales para el paciente: dolor, función física y valoración global del paciente. Su interés, su campo de aplicación y sus carencias son motivo de discusión de este comentario. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Comments on the OARSI criteria in knee osteoarthritis ABSTRACT

Keywords: Osteoarthritis Criteria OMERACT-OARSI Criteria OARSI Image Pain Physical function

The need for a consistent and standardized assessment of the therapeutic effectiveness of the drugs tested and / or used for treatment of osteoarthritis (OA) led to the creation of a series of response criteria in which it can be easily assessed which patients respond or not to a given therapy. The Osteoarthritis Research Society International (OARSI) criteria and subsequently the Outcome Measures in Arthritis Clinical TrialsOsteoarthritis Research Society International (OMERACT-OARSI) criteria seek this assessment primarily based on three aspects that are essential for the patient: pain, physical function and the patient’s global assessment. Its interest, scope and weaknesses are a matter of discussion of this commentary. © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción La artrosis (OA) es una enfermedad osteoarticular muy prevalente1. Sus múltiples manifestaciones, unidas al desconocimiento de su historia natural, dificultan el conocimiento de qué rasgo de la OA es el más importante para poder “visualizar” el inicio de la enfermedad, monitorizar su progresión y evaluar la respuesta al tratamiento. No existen biomarcadores específicos para su diagnóstico o seguimiento, que se basa principalmente en la interpretación subjetiva del dolor y la función física por parte del paciente y del médico, junto con la recolección de datos físicos y radiológicos cuya aparición es más frecuente en estadios avanzados de la enfermedad. Todo ello se utiliza en los ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia terapéuti-

ca en artrosis y no deja de sorprender que la radiología (RX) sea el único sistema de imagen validado para el seguimiento del enfermo artrósico cuyo órgano diana de la enfermedad, el cartílago, no se ve correctamente mediante RX. Por otra parte, las alteraciones biomecánicas y bioquímicas que se producen en la artrosis afectan a toda la articulación, que se considera como un “órgano” que incluye no solo cartílago y hueso subcondral, sino también sinovial, capsula/ligamentos, menisco y tejidos periarticulares2. Frente a este complejo escenario, resulta evidente la necesidad de una adecuada selección de las medidas de desenlace en la OA y la estandarización de la evaluación del impacto de las intervenciones que se realizan en la OA, tanto en los ensayos clínicos como en la

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Mejoría del dolor ≥ 45% y cambio absoluto de ≥ 20

15

Dolor ≥ 50% y cambio absoluto de ≥ 20 y función en 60% y cambio absolito ≥ 20

Sí

No

Sí

Respondedor

Mejoría en ≥ 2 de las siguientes 3

Respondedor

No

Mejoría en ≥ 2 de las siguientes 3

• dolor ≥ 15% con cambio absoluto ≥ 10

• dolor ≥ 30% y cambio absoluto ≥ 15

• función ≥ 30% con cambio absoluto de ≥ 15

• función en 20% y cambio absoluto ≥ 20

• valoración global del paciente ≥ 35% con cambio absoluto de ≥ 10

• valoración global del paciente 25% y cambio absoluto ≥ 10

Respondedor moderado

Respondedor moderado

No respondedor

No respondedor

Figura 1. Criterios de respuesta OARSI. Propuesta A: tratamiento con AINE orales para mejoría importante y moderada.

Figura 2. Criterios de respuesta OARSI. Propuesta B: tratamiento con AINE orales para mejoría importante y mejoría moderada.

práctica clínica diaria. Finalmente, la selección del tratamiento adecuado dependerá de la efectividad y la seguridad del mismo, junto con la disponibilidad, el coste y la aceptación del paciente.

lizaron dos propuestas distintas, A y B, con diferentes puntos de corte para definir una mejoría importante o moderada. En la propuesta A se daba más peso al dominio dolor, mientras que en la propuesta B el dolor y la función eran considerados dominios equivalentes7. Como resultado de estos criterios de respuesta de OA de rodilla, un paciente se clasifica como respondedor con mejoría importante o mejoría moderada, dependiendo del punto de corte, de la localización de la artrosis, del tratamiento seleccionado, de la vía de administración del tratamiento y del dominio estudiado. Un estudio realizado con condroitín sulfato, un SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) ampliamente utilizado en el tratamiento de la OA, muestra que este producto cumple los criterios OARSI propuestos para respondedores a los AINE orales8. La validez de constructo de estos criterios en la respuesta a los AINE orales, utilizando como comparador la percepción de mejoría por parte del paciente, fue estudiada por Villanueva et al. Los autores detectaron una sensibilidad alta de los criterios únicamente cuando la mejoría es muy importante9. Los criterios de respuesta OMERACT-OARSI se basan igualmente en la cuantificación de los dominios sintomáticos resultado de la OA que son más relevantes para el paciente: dolor, función y, de forma secundaria, opinión global del paciente. Se equiparan los niveles de exigencia de respuesta en el dominio función con los del dominio dolor buscando cifras intermedias en relación a los criterios OARSI que permitan evaluar de forma más real la mejoría del paciente. Tienen como ventaja su sencillez, ya que son aplicables en cualquier articulación e independientemente del fármaco o vía utilizada, y soslaya los inconvenientes previos de los criterios propuestos por OARSI10,11 (fig. 2). Para cada dominio la respuesta se define como cambio relativo y cambio absoluto. Son respondedores aquellos pacientes con un cambio en el dolor o función igual o superior al 50% y cambio absoluto de al menos 20. Alternativamente, y cuando no existe la respuesta anterior, se considera respondedor al que cumple dos de los tres criterios siguientes:

Criterios OARSI y criterios OMERACT-OARSI OARSI (Osteoarthritis Research Society International) es una sociedad científica multidisciplinar, cuyo objetivo es el conocimiento y desarrollo de todos los aspectos, desde investigación básica a tratamientos, relacionados con la OA. El grupo OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) lo constituye un conjunto de expertos que evalúa las cualidades métricas de los diferentes instrumentos utilizados en la cuantificación de las medidas de desenlace de una enfermedad para su posterior aplicación en los ensayos clínicos. Los instrumentos de medición deben cumplir con unos criterios: validez, capacidad discriminativa y factibilidad3. Las medidas de desenlace o de resultado de la enfermedad recomendadas por OMERACT, elaboradas para su aplicación en los ensayos clínicos de fármacos de OA, incluyen una serie de dominios primarios: dolor, función física, valoración global de la enfermedad por parte del paciente, y en estudios de al menos un año de duración, la imagen también debe estar incluida. Los estudios de calidad de vida, así como la valoración global de la enfermedad por parte del médico se consideran opcionales, aunque muy recomendables4. Una vez seleccionadas las medidas de desenlace y comprobadas las cualidades métricas de los instrumentos destinados a su medición, el siguiente paso es identificar en un ensayo clínico las diferencias entre el placebo y el fármaco activo, y posteriormente, en la práctica clínica, aplicar estos sistemas de medición para saber qué pacientes son respondedores y cuáles no. Con este propósito se elaboran unos criterios llamados de respuesta, que cuantifican las medidas de desenlace mediante instrumentos que hayan demostrado sensibilidad al cambio, es decir, que repetidas aplicaciones del mismo instrumento sean capaces de mostrar un cambio del estado de salud del individuo5. García de Yébenes et al han revisado la complejidad que supone cuantificar la sensibilidad al cambio6. Los criterios OARSI (OARSI Response Criteria Initiative) fueron pioneros en la definición de la respuesta de un paciente frente a una actuación terapéutica en un ensayo clínico (figs. 1 y 2 ). Estos criterios se basaron en el análisis de 14 ensayos clínicos en los que los antiinflamatorios no esteroideos vs. placebo eran el tratamiento, bien por vía oral o por vía intraarticular. Los dominios incluidos fueron: dolor, función, valoración global del paciente. Se rea-

– mejoría mayor o igual al 20% en dolor con cambio absoluto mayor o igual a 10. – mejoría mayor o igual al 20% en función con cambio absoluto mayor o igual a 10. – mejoría mayor o igual al 20% en valoración global del paciente con cambio absoluto mayor o igual a 10.

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La validez de constructo de los criterios de respuesta OMERACTOARSI, es decir, la confrontación con otras medidas ya validadas en la OA, se ha estudiado utilizando comparadores como el SF36, la mejoría mínima clínicamente significativa equivalente al cambio mínimo de la medida utilizada que supone una mejoría importante en los síntomas del paciente y el nivel de síntomas aceptable por el paciente que es aquel valor a partir del cual el paciente se considera bien. Cuando se aplican estos criterios en un ensayo clínico de fármaco SYSADOA en OA, se propone un mínimo de tres meses de estudio, aunque es preferible alcanzar los seis meses. Se recomienda también reflejar los efectos del fármaco sobre otras articulaciones que potencialmente pudieran afectarse por OA, aunque no sean motivo del estudio, y, obviamente, dejar constancia de todos los factores de confusión posibles. Podría suceder que un producto fuera de gran interés para la OA de rodilla pero produjera un avance en la OA de mano, o que hubiera sido eficaz porque todos los ensayos clínicos se habían realizado en una estación del año o en un área geográfica de determinadas características. Otro escenario posible sería el de un fármaco que cumpliera los criterios, pero con aspectos relativos a seguridad que lo hagan inviable. El número de abandonos y el porqué de los mismos también se debe explicar, ya que puede tener relación con la eficacia y seguridad del producto en estudio. Cuando se trata de evaluar fármacos DMOAD (disease modifying osteoarthritis drug) los estudios requieren al menos un año, y es recomendable llegar a tres. Los dominios primarios incluyen pinzamiento del espacio articular por RX, dolor y función física12. Actualmente existe una propuesta OMERACT-OARSI para los estudios de fármacos DMOAD que incluye como medida de desenlace en OA de rodilla y cadera el ser considerado candidato a recambio protésico13. Otro objetivo dentro de las medidas de desenlace es encontrar un punto de corte para definir la indicación de prótesis en pacientes con OA de cadera o rodilla sin encontrar de momento resultados concluyentes entre las diferentes combinaciones revisadas en los dominios de dolor, función y cambio estructural, aunque un cambio mantenido de función y dolor de 80 en una escala de 1 al 100 parece apoyar la indicación de prótesis14. La elección del momento de recambio protésico como medida de desenlace presenta algunas limitaciones, ya que factores como listas de espera, variabilidad en las decisiones del cirujano, condición social, racial o deseos del paciente pueden influir en ella. La ausencia de mejoría sintomática cuando se realiza un estudio para verificar los efectos estructurales de un fármaco para la OA se considera aceptable en el hipotético caso de una normalización o mejoría de la evaluación RX del espacio articular. En el caso de que la mejoría del daño estructural fuera poco relevante, el producto también debería demostrar una acción sintomática. Medición del dolor y de la capacidad funcional Existen numerosas opciones validadas para la evaluación de las medidas de desenlace propuestas. Para la medición del dolor se recomienda la utilización de la escala analógica visual del 0 al 100 mm; la escala numérica visual del 1 al 10 mm, o la escala de Likert, que diferencia al dolor según 5 categorías, que van desde ninguno a muy intenso. Existen otras alternativas, como la escala WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), aplicable en rodilla y cadera15; el Mc Gill Pain Questionnaire16, o el AIMS (Arthritis Impact Measurement Scales)17. Para la medición de la función en la artrosis de rodilla, los índices que más se utilizan son la escala WOMAC o el índice de Lequesne18. La primera tiene 3 subescalas que pueden medir dolor, rigidez y capacidad funcional de forma separada. El índice de Lequesne es un índice algofuncional compuesto que no separa en subescalas los dos dominios. Respecto a la valoración global de la enfermedad por parte del paciente, se realiza generalmente mediante el EVA —el extremo de-

Mejoría del dolor y función ≥ 50% y cambio absoluto de ≥ 20

Sí

Respondedor

No

Mejoría en ≥ 2 de las siguientes 3 • dolor ≥ 20% con cambio absoluto ≥ 10 • función 20% y con cambio absoluto ≥ 10 • valoración global del paciente ≥ 20% con cambio absoluto ≥ 10

Respondedor moderado

No respondedor

Figura 3. Criterios de respuesta OMERACT-OARSI.

recho de la regla se considera muy bien y el izquierdo, muy mal— o con escalas como la de Likert. El dolor y la imagen El dolor es un dominio incluido de forma constante en todos los criterios de evaluación de respuesta de pacientes con OA. Sin embargo, el uso de la imagen solo está validado para la RX y para estudios de fármacos que actúen a nivel estructural. El conocimiento y el “retrato” de la estructura —o estructuras— causante del dolor en la OA de rodilla permitiría pensar en una evaluación más objetiva basada en imagen y, sobre todo, en una actuación terapéutica específica; es por eso que la compleja relación entre expresión clínica-dolor-función-daño estructural ha sido objeto de investigación en la OA de rodilla, y la imagen ha sido un instrumento de investigación fundamental en esta área. Numerosos trabajos intentan mostrar que diferentes sistemas de imagen cumplen con el filtro OMERACT. RX, Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y ecografía de alta resolución (US) han sido utilizados como instrumentos de medida en diferentes dominios de la artrosis. Diversos estudios de imagen en OA pretenden establecer una relación entre cambios en el cartílago, hueso subcondral y/o menisco y/o tejidos periarticulares, la presencia de sinovitis y la severidad de los síntomas, fundamentalmente dolor. La ausencia de inervación del cartílago sano lleva a pensar que el daño cartilaginoso no es el origen del dolor en el enfermo artrósico, pero los cambios morfológicos y bioquímicos que ocurren en el cartílago artrósico, como la osificación de la unión, crean una angiogénesis que puede ser la vía de entrada de inervación sensitiva en el cartílago19. Resonancia magnética y dolor La RMN se ha mostrado como una técnica de imagen prometedora para el estudio de la OA. Sus mayores limitaciones residen en su coste, la escasa disponibilidad de equipos de alta gama y la imposibilidad de su utilización a “pie de camilla” para el seguimiento del paciente en la práctica clínica. La inflamación sinovial ha sido reconocida como un rasgo de la OA, con variación de la apariencia histológica en estadios tempranos o tardíos de la enfermedad20. El derrame articular se detecta en RMN mediante secuencias potenciadas en T2 eco del espín rápido o con densidad protónica en supresión grasa. La sinovitis se puede visualizar con o sin contraste21. Se han desarrollado sistemas de medición semicuantitativos de la sinovitis de rodilla en pacientes con OA. Asimismo, se ha publicado que la presencia de sinovitis moderada o grave es más probable en pacientes con grado radiológico de Keel-

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gren-Lawrence avanzado y en el 54% de los que presenta dolor de rodilla, frente al 15% de los asintomáticos. Los cambios del dolor medidos con EVA también se han asociado a modificaciones en el grado de sinovitis22,23. En una reciente revisión de la evidencia entre síntomas y hallazgos por RMN se ha confirmado un moderado nivel de evidencia para la asociación de derrame/sinovitis y lesión de médula ósea con dolor en artrosis de rodilla. La asociación de sinovitis con dolor fue superior a la asociación de derrame con dolor (OR: 2.6-10)24. Las lesiones de médula ósea en la artrosis de rodilla son zonas delimitadas de fibrosis, necrosis y remodelación en cuyo interior pueden desarrollarse áreas quísticas. La imagen de RMN STIR, o señal alta en supresión grasa potenciada T2, pone en evidencia estas lesiones, si bien su diagnóstico diferencial no es en ocasiones tan sencillo. Se pueden presentar en sujetos sanos o asintomáticos y en pacientes con artrosis; su evolución es muy variable en ambos casos, y puede aumentar o regresar. Su incidencia es superior en rodillas sintomáticas y con mayor grado radiológico de artrosis25. El tamaño y la evolución de las lesiones medulares puede tener influencia en la presentación de síntomas. Un estudio concluye que los individuos cuyas lesiones sean mayores y más progresivas tienen más posibilidades de presentar sintomatología26. Otro estudio pone de manifiesto que aquellas lesiones que aumentan continuamente de tamaño se asocian con inicio de dolor en rodilla en un estudio longitudinal de 15 meses de duración27. La RMN muestra los cambios morfológicos del cartílago y su progresión, que en un estudio ha sido también asociada a la presencia de síntomas28. La presencia de osteofitos o su aumento de señal detectados con RMN es frecuente en población asintomática y su relación con el dolor ha sido demostrada de forma inconstante29,30. RX y dolor Tradicionalmente se ha dicho que existe una discordancia entre síntomas e imagen radiológica en el paciente artrósico. Una serie de estudios recientes muestran, sin embargo, que existe relación entre la severidad radiológica y los síntomas experimentados por el paciente. No obstante, gonalgia no significa gonartria, por lo que el número de pacientes que presentan dolor de rodilla y tienen artrosis radiológica es muy variable (15-76%)31,32. La radiología se ha utilizado en el estudio del cartílago. Al no ser una técnica adecuada para su visualización, los cambios cartilaginosos se evalúan mediante las variaciones en grosor o presencia de defectos focales. A pesar de que los factores mecánicos juegan un papel relevante en el avance de la artrosis de rodilla, no se conoce el porqué de la pérdida de cartílago en el compartimento (o compartimentos) sobrecargado de la rodilla artrósica, aunque se ha determinado que una progresión anual en pérdida de cartílago supone una mayor posibilidad para recambio protésico33,34. US y dolor La US es una técnica de imagen que es capaz de visualizar los tejidos blandos que rodean al cartílago incluyendo cápsula sinovial, retináculo, tendones, ligamentos, fascias, músculos, nervios, fibrocartílago y cortical ósea. Para evaluar estos tejidos, es esencial el correcto conocimiento de la sonoanatomía regional35,36. Del interés por valorar la actividad de la OA y monitorizar a los pacientes han surgido diversas publicaciones que estudian la sensibilidad y reproducibilidad del US en la medición de estructuras articulares diana en la OA. Esto queda reflejado en la creación del grupo OMERACT-OARSI OA37. El estudio de la relación entre los diferentes hallazgos ecográficos y la presencia de dolor en OA de rodilla ha

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mostrado que la presencia de sinovitis es el dato encontrado con mayor frecuencia en rodillas sintomáticas con OA38,39. El US, constituye una herramienta útil y asequible para el estudio de los mecanismos fisiopatológicos y el control del paciente con artrosis. Conclusión La artrosis es una patología prevalente en la que el uso de criterios de evaluación de la respuesta del paciente, junto con un mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, llevará a un desarrollo y uso racional de las modalidades terapéuticas disponibles y en estudio. Conflicto de intereses La autora declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo.

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Condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral Jordi Monfort-Faure

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RESUMEN

Palabras clave: Condroitín sulfato Artrosis Condroprotección Cartílago Hueso subcondral

El manejo de la artrosis (OA) constituye un importante reto. La mayoría de las recomendaciones publicadas van dirigidas a controlar los síntomas de la OA, es decir, reducir el dolor y mejorar la función articular. Sin embargo, el principal objetivo a alcanzar en el tratamiento de la OA sería retrasar o detener la progresión de la enfermedad. En función de este objetivo, las diferentes terapias deben ayudar a preservar la integridad de la articulación a través del control de la degradación del cartílago, la inflamación sinovial y la esclerosis del hueso subcondral, los 3 tejidos involucrados en la fisiopatología de la OA. Esto debe tenerse en cuenta tanto para el desarrollo de futuros tratamientos como para los fármacos disponibles actualmente. El condroitín sulfato (CS) forma parte de los denominados SYSADOA (del inglés symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) que define a un grupo de fármacos de acción lenta para el tratamiento sintomático de la OA. Existe, sin embargo, un cuerpo de evidencia creciente que demuestra su efecto DMOAD (del inglés disease modifying osteoarthritis drugs), es decir, fármacos de acción lenta para la OA capaces de modificar la estructura. Esta revisión tiene por objeto recopilar y sintetizar la información acerca del efecto protector que el CS ejerce sobre el cartílago, así como su capacidad de preservar las cualidades del hueso subcondral. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Chondroitin sulfate reduces articular cartilage loss and subchondral bone lesions ABSTRACT

Keywords: Chondroitin sulfate Osteoarthritis Chondroprotection Cartilage Subchondral bone

The management of osteoarthritis (OA) is a major challenge. Most published recommendations aim to control OA symptoms, i.e. reduce pain and improve joint function. However, the main aim of the treatment of OA is to halt or delay disease progression. In line with this aim, the various therapies should help to preserve articular structure by controlling cartilage degradation, synovitis and sclerosis of subchondral bone, the three tissues involved in the physiopathology of OA. This aim should be kept in mind both in the development of future treatments and in currently available drugs. Chondroitin sulfate is a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis (SYSADOA). There is, however, an increasing body of evidence showing the effect of disease modifying osteoarthritis drugs (DMOAD), i.e. slow-acting drugs for OA able to modify structure. This review aims to synthesize the information on the protective effect of chondroitin sulfate on cartilage, as well as its ability to preserve the structure of subchondral bone. © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Artrosis La artrosis (OA) ha sido considerada durante mucho tiempo como una enfermedad del cartílago articular. Actualmente, la comunidad científica define la OA como una enfermedad de órgano: la articulación1. Este concepto engloba no sólo la degradación del cartílago sino también la inflamación de la membrana sinovial así como la remode-

lación del hueso subcondral. De hecho, en el cartílago tiene lugar un extenso proceso de degradación fruto de un desequilibrio entre los factores anabólicos y catabólicos. Estos procesos implican también a mediadores de la inflamación, que no sólo son producidos por la membrana sinovial sino también por los condrocitos mismos. Además, en el hueso subcondral tiene lugar un remodelaje intenso que conlleva la formación de una matriz ósea anormal2. De hecho, las

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modificaciones que se producen en el hueso subcondral implicadas en la patogénesis de la OA han sido descritas hace décadas3. Así, los diferentes estudios describen un hueso subcondral en la OA que se caracteriza por un rápido remodelaje y una matriz osteoide mal mineralizada que favorece las microfracturas que finalmente conducen a la rigidez. Por otro lado, los pacientes con OA presentan un índice de masa corporal elevado asociado a un aumento en la densidad mineral ósea (DMO). Este hueso denso pero mal mineralizado se debe, en parte, a un comportamiento anormal de los osteoblastos. De hecho, los osteoblastos reciben a nivel local la influencia de diferentes factores, entre los que destacan citocinas y factores de crecimiento4, lo que conduce finalmente a una alteración de su equilibrio celular fisiológico. Los acontecimientos que tienen lugar en el cartílago y el hueso subcondral están estrechamente relacionados y esto da lugar a diferentes hipótesis contrapuestas en cuanto al desarrollo de la OA. La primera de ellas propone al cartílago como elemento clave en el origen de la enfermedad. Bajo esta premisa, el cartílago se vería afectado, en un primer momento, por las fuerzas biomecánicas u otros factores a lo largo de la vida, lo que acabaría por producir su degradación. Después de muchos intentos, el fracaso de los mecanismos de reparación hace que el cartílago pierda su integridad, lo que conlleva un daño sobre el hueso subcondral que trata de compensar este estrés produciendo una matriz anormal. La segunda hipótesis sitúa al hueso subcondral en el origen de la enfermedad. De hecho, en el hueso subcondral se observan múltiples microfracturas a lo largo de la vida. Las reparaciones de estas microfracturas conducen a la formación de una matriz del hueso subcondral anormal, es decir, un hueso subcondral rígido, con una menor capacidad para absorber las fuerzas mecánicas, lo que finalmente afectará al cartílago. Podría decirse que determinadas modificaciones en ambos tejidos contribuyen al desarrollo de la OA. Por último, se ha demostrado un diálogo entre el hueso subcondral y el cartílago en la OA2, mediante el cual factores originados en uno u otro tejido acaban influenciando a ambas estructuras. Todo lo explicado apoya la implicación y la importancia de estos 2 tejidos en la fisiopatología de la OA. La OA es una de las enfermedades reumáticas más discapacitantes, con una alta prevalencia entre la población de edad avanzada5. Los síntomas principales en la OA son el dolor y el déficit en la función articular que conlleva una pérdida de calidad de vida de los pacientes que la padecen. La OA da origen a una comorbilidad asociada6, así los pacientes artrósicos, generalmente con edades superiores a los 60 años, frecuentemente padecen enfermedades como la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipemia. La falta de movilidad que provoca la OA hace que empeoren todas estas enfermedades que, en definitiva, todas son factores de riesgo importantes para los principales episodios cardiovasculares. La OA, en definitiva, acaba por afectar no sólo a la calidad de vida de los pacientes sino a su expectativa de vida. En un intento de controlar toda esta comorbilidad se administran múltiples fármacos, lo que finalmente da lugar a una comorbilidad iatrogénica asociada. Debido a las condiciones del paciente, la selección de medicamentos debe seguir criterios de eficacia y también de seguridad7. Las principales recomendaciones para el manejo de la OA hacen referencia tanto a las intervenciones no farmacológicas como a las farmacológicas8,9. Tratar la OA es un reto en términos de eficacia y de seguridad, ya que los pacientes se deben tratar durante décadas. Además, la mayoría de los tratamientos disponibles se recomiendan por su efecto modificador de los síntomas, es decir, el dolor y la función; sin embargo, a largo plazo, el objetivo más importante es detener o ralentizar la evolución de la enfermedad. El fármaco ideal para la OA no sólo debe controlar los síntomas, sino que también debe modificar su progresión mediante la preservación de los tejidos articulares. Hay diversos fármacos que han demostrado poseer propiedades como modificadores de la estructura en la OA (DMOAD). El condroitín sulfato (CS) es uno de estos fármacos, lo que hace de él un

buen candidato para el adecuado manejo de la OA. Esta revisión se centrará en el CS y sus efectos sobre el cartílago y el hueso subcondral. Se analizará el potencial de CS como fármaco modificador de la estructura a través de una revisión de los diferentes resultados obtenidos en los estudios de investigación básica, en modelos animales y en los ensayos clínicos con pacientes. Condroitín sulfato Características de la molécula CS es un glucosaminoglicano (GAG) presente de forma habitual en muchos tejidos y, en particular, forma parte de la matriz extracelular del cartílago. Es responsable de algunas de las propiedades biomecánicas del cartílago, como la hidratación y la resistencia a la compresión mecánica. Se compone de cadenas de disacáridos sulfatados formados por ácido D-glucurónico y de N-acetil-D-galactosamina. La sulfatación de estos disacáridos es heterogénea y es responsable de una gran variabilidad en la densidad de carga. Además, el número de unidades de disacáridos que forman el polímero es otro factor clave que influye en su actividad biológica y farmacológica. Como consecuencia de ello, CS representa una familia heterogénea de polisacáridos en términos del grado de sulfatación y masa molecular, dependiendo del tejido de origen10-12. El CS de diversos orígenes se utiliza como agente terapéutico en el tratamiento de diferentes enfermedades, de las cuales la más característica es la OA. El CS de diversos orígenes (bovino, porcino o de cartílago de tiburón), que se obtiene por procedimientos de extracción, da lugar a compuestos diferentes con diferente pureza, lo que hace que se observen diferentes efectos con las diferentes formulaciones10,13. Es de destacar, no obstante, que la mayoría de los resultados positivos observados en los estudios básicos y ensayos clínicos se han obtenido con CS de origen bovino14. CS clásicamente se utiliza a dosis de 800-1.200 mg/día. A su eficacia y seguridad debemos añadir que CS se asocia a un inicio de acción lento, con un efecto clínico máximo después de 2-3 meses del inicio del tratamiento. El CS posee también un efecto carryover, lo que significa que la mejoría persiste durante un tiempo después de la interrupción del tratamiento15. Los medicamentos de origen biológico, como el CS, son difíciles de medir en los fluidos biológicos y, por tanto, es complejo diferenciarlos de las moléculas endógenas. Por último, la farmacocinética de CS ha sido ampliamente estudiada11,16-20. Los estudios realizados en humanos indican que la vida media de CS y sus derivados en el plasma es de aproximadamente 15 h, alcanzando concentraciones estables a los 3-4 días. La farmacocinética de CS sigue suscitando interés y controversia21-23. Efecto SYSADOA El manejo de la OA implica el control de sus síntomas. El concepto de medicamentos sintomáticos de acción lenta para la OA (SYSADOA) ha sido introducido hace varias décadas24. CS junto a sulfato de glucosamina y diacereína son los fármacos clasificados como SYSADOA en el conjunto de nuestra farmacopea9,25. El efecto SYSADOA de CS se ha revisado recientemente26 y su efecto sintomático también se ha demostrado en pacientes con OA de mano27. Además de su eficacia en los síntomas de la OA, diversos estudios han puesto de relieve la seguridad de CS28,29 y, finalmente, CS ha demostrado ser eficaz en la psoriasis palmoplantar30. Respecto a las propiedades bioquímicas de CS, durante años se sugirió que CS podía restaurar el daño tisular del cartílago artrósico31. Este concepto se mantuvo durante años32,33, para finalmente proponer que el fármaco posee un efecto modificador de la estructura (efecto DMOAD). Este efecto DMOAD ha sido mencionado, aunque no confirmado, en las diferentes guías propuestas para la OA8,9. Recientemente, el estudio GAIT mostró un efecto significativo de CS en la

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tumefacción y el derrame articular34. Este efecto sobre la sinovitis podría contribuir a la preservación de los diferentes tejidos que forman parte de la articulación. El efecto DMOAD de CS se explica según los resultados obtenidos en los diferentes estudios in vitro e in vivo sobre el cartílago articular y el hueso subcondral. Además, varios datos clínicos confirman en la actualidad estos resultados. Efecto DMOAD (efecto modificador de la estructura) 1. Condroitín sulfato y cartílago. A. Estudios básicos. Más allá de la idea inicial de la restauración tisular del cartílago31, los estudios in vitro han investigado el posible mecanismo de acción del CS en la OA. Se ha demostrado recientemente que el CS es un elemento esencial para el normal desarrollo del cartílago35. Así, diversos estudios in vitro demuestran cómo el CS podría proteger al cartílago articular. Estos estudios proponen que el efecto protector sobre el cartílago tendría lugar no sólo por efecto inhibitorio sobre los mediadores de la inflamación y las vías catabólicas, sino también a través de la estimulación de las vías anabólicas. – Efecto antiinflamatorio. Los primeros efectos observados que indican que el CS posee un efecto modificador de la estructura se encuentran relacionados con sus propiedades antiinflamatorias. De hecho se ha demostrado que en explantes de cartílago bovino el CS (20
g/ml) es capaz de inhibir la expresión génica de los mediadores clave del proceso inflamatorio como la forma inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS), la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la prostaglandina (PGE2)36. Una explicación del efecto antiinflamatorio del CS ha sido propuesta por el trabajo de Jomphe et al37, donde se describe el efecto inhibidor del CS en la señalización celular en condrocitos humanos. En concreto, CS (200 μg/ml) inhibe la activación de p38 y Erk 1/2 y también la translocación de NF-κB (factor nuclear-kappa B) al núcleo celular. – Efectos anticatabólicos y anabólicos. El CS también puede ayudar a la preservación de cartílago en la OA por su efecto inhibidor sobre el catabolismo. Además, este efecto anticatabólico se combina con un efecto anabólico. El CS (10-1.000 μg/ml) ha demostrado la capacidad de inhibir determinadas metaloproteasas (MMP), así, por ejemplo, se ha observado un efecto inhibitorio sobre la estromelisina (MMP-3) inducida por la interleucina (IL)-1β en condrocitos humanos38 y también ha demostrado tener un efecto inhibitorio sobre la colagenasa 3 (MMP-13)39, considerada la principal enzima proteolítica responsable de la degradación del cartílago en la OA40,41. Como consecuencia de la inhibición de las MMP, el CS (10 μg/ml)42 posibilita el aumento de la síntesis de los principales componentes de la matriz extracelular del cartílago, entre ellos agrecano, ácido hialurónico y colágeno tipo II. Un efecto similar se ha observado en cultivos de explantes de cartílago bovino con la restauración de la síntesis de proteoglicanos gracias al CS43. Además hay otras enzimas clave en la degradación del cartílago sobre las que el CS tiene efecto, como las ADAMTS-4 y 5 (del inglés a desintegrin and metalloprotease with thrombospondin domain), también llamadas agrecanasas-1 y 244,45. El CS (1-100 μg/ ml) ha demostrado que inhibe estas 2 enzimas en los condrocitos culltivados en bolas de alginato estimulados con IL-1β46. También se demostró, en este mismo estudio, que la potencia inhibitoria del CS se extiende a los sinoviocitos. Además, el CS también contrarrestó el efecto nocivo de la IL-1β mediante la inhibición de la MMP-13 en los condrocitos. Por último, también demostró que el CS era capaz de recuperar la expresión del inhibidor tisular de MMP (TIMP-3) en los condrocitos y el TIMP-1 en sinoviocitos. Todos estos resultados refuerzan un papel protector del CS, no sólo en el cartílago sino también en la membrana sinovial. Para

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confirmar el efecto protector que el CS puede ejercer sobre el tejido sinovial se realizó otro estudio que ha puesto de manifiesto el impacto del CS en la señalización celular en sinoviocitos47. El CS, como se ha demostrado en los condrocitos, es capaz de inhibir las vías de señalización p38 y JNK cuando son inducidas por IL-1β. Esta modulación de la señalización celular es la responsable de la síntesis de ácido hialurónico en los sinoviocitos. Estos resultados demuestran que el CS tiene un efecto antiinflamatorio y además favorece el mantenimiento de la viscosidad en la articulación. También hay estudios publicados acerca de los efectos nocivos del CS. Uno de estos trabajos estudió el impacto del CS en los explantes de cartílago. Los autores informaron que el CS favorece la pérdida de los GAG endógenos. Sin embargo, cabe destacar que en este estudio se utilizaron dosis muy altas de CS (10-100 mg/ml)48. Por último, un estudio reciente en farmacoproteómica realizado por Calamia et al49 ha demostrado que el CS es capaz de modular el perfil proteómico de los condrocitos humanos sanos. En efecto, el CS modula la expresión de varias proteínas implicadas en las diferentes vías metabólicas y en la producción de energía, mientras que otras moléculas mostraron que afectaban a otras vías. Estas observaciones deben investigarse más a fondo, con el fin de proporcionar información adicional acerca del efecto de CS sobre los condrocitos y el cartílago. Los estudios in vitro proporcionan mucha información importante respecto a la protección que el CS puede ejercer sobre el cartílago articular. Éstas se resumen en la figura 1. En su conjunto apoyan el hecho de que el CS, actuando sobre las vías inflamatorias, anabólicas y catabólicas, tiene un efecto protector y de restauración del cartílago articular15. B. Estudios en animales de experimentación. Los resultados mencionados anteriormente obtenidos in vitro quedan respaldados por otros resultados obtenidos en modelos animales que muestran in vivo el efecto condroprotector ejercido por el CS. Sin embargo es importante señalar que la mayor parte de los resultados se obtuvieron en un modelo animal de artritis. Aun así se demostró que el CS administrado en la dieta (18 g/bar) contribuyó a la preservación del cartílago en la artritis inducida por la inyección de adyuvante completo de Freud en ratas. Este efecto protector se explica por la inhibición de la MMP-9 e IL-1β en la articulación50. Un efecto similar se observó en un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA) en ratón, donde el CS (1.000 mg/kg) no sólo reducía la sinovitis sino también la degradación del cartílago51. Además, el CS demostró tener un efecto antioxidante que conduce a la protección del cartílago en ratas52,53. El CS (1 mg/kg) se administró intraperitonealmente después del inicio de la artritis (10 días después de la inyección de colágeno). La potencia antiinflamatoria de CS también se demostró in vivo en el modelo de CIA en ratones54. El CS (1.200 mg/kg) provocaba la reducción de la IL-6. En este mismo modelo (CIA en ratón) se comprobó su capacidad de inhibir NF-κB55. El efecto antiinflamatorio del CS se ha confirmado en otras patologías. De hecho, el CS ha demostrado ser eficiente in vivo en un modelo de aterosclerosis en conejos56. Los efectos antiinflamatorios del CS han sido ampliamente revisados recientemente57. Estos efectos podrían ser responsables, por lo menos en parte, de la preservación del cartílago. El pasado año se publicaron los resultados en relación con el CS en un modelo de OA58. Los autores demostraron que la administración a largo plazo (desde 3 semanas de edad hasta 18 meses de edad) de CS (200 mg/kg) en conejillos de indias Hartley que de forma espontánea desarrollaban OA reducía significativamente la gravedad de las lesiones del cartílago. De hecho, el CS redujo la severidad de la lesión en animales de 8 meses, y este efecto protector fue aún más pronunciado y significativo a los 12 y 18 meses de edad. De forma concomitante se demostró la inhibición de la expresión del mARN de

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Artrosis Inflamación Fuerzas biomecánicas

Degradación de matriz cartilaginosa Colágeno tipo II Agrecano

Erk 1/2

CS Cartílago articular

(–)

NF-kB

CS

Inc

(–)

re m sín en tes to d is e

Condrocitos

p38

X Factores catabólicos MMP ADAMTS-4 y 5

Condroprotección

Factores inflamatorios iNOS COX-2 y PGE2 CS Hueso subcondral

Osteoblasto

OPG

RANKL

Protección del hueso subcondral

Osteoclasto OPG/RANKL Diferenciación de preosteoclastos

X

Resorción ósea y esclerosis

Figura 1. Descripción de las principales dianas terapéuticas de condroitín sulfato (CS) en términos de condroprotección e inhibición de la resorción del hueso subcondral. COX-2: ciclooxigenasa 2; iNOS: óxido nítrico sintasa; MMP: metaloproteasas; NF-κB: factor nuclear-kappa B; OPG: osteoprotegerina; PEG2: prostaglandina E2; RANKL: ligando del receptor activador del NF-κB.

la MMP-3. Este estudio pone de manifiesto, por primera vez, el efecto protector que el CS puede producir en un modelo animal de OA mediante su administración de forma preventiva. Estas observaciones prometedoras deben estudiarse más a fondo en posteriores estudios. C. Estudios en humanos. Aunque CS fue inicialmente diseñado como SYSADOA, hay un cuerpo de evidencia creciente basado en los ensayos clínicos que apoya el efecto de CS sobre la modificación de la estructura. Los resultados clínicos obtenidos, basados en la reducción del estrechamiento del espacio articular o el mantenimiento de la anchura del espacio articular, se relacionan con la preservación del cartílago articular. De hecho, Michel et al observaron un efecto estructural positivo de CS en pacientes con OA de rodilla59. En comparación con placebo, los pacientes tratados con CS durante 2 años no presentaron ninguna pérdida de espacio articular. Estos resultados sugieren que el efecto estructural de CS contribuyó a detener la progresión de la enfermedad. De la misma manera, Kahan et al demostraron que el tratamiento de los pacientes con CS OA de la rodilla durante 2 años redujo significativamente la progresión radiológica de la OA y una disminución significativa del dolor60. Además, varios metaanálisis han demostrado la posibilidad de que CS pueda tener un efecto sobre la modificación de la estructura. Uno de ellos ha evaluado 6 estudios con un número total de 1.502 pacientes con OA de rodilla61. El análisis reveló un efecto protector leve pero significativo de CS en el estrechamiento del espacio articular medido en milímetros tras 2 años de tratamiento (0,261; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,131-0,392; p < 0,001). Los autores concluyen que CS ejerce un efecto protector contra la progresión de la enfermedad. El impacto de CS sobre la disminución de la anchura del espacio articular en pacientes con OA de rodilla se ha estudiado en otros 2 metaanálisis62,63. El primero de ellos observó un tamaño del efecto de 0,26 (IC del 95%, 0,14-0,38; p < 0,0001)63. Datos más actua-

les sitúan el tamaño del efecto en torno a 0,23 (IC del 95%, 0,11-0,35; p = 0,0001)62. Los autores concluyen que CS contribuye a una modificación del efecto estructural en pacientes con OA de rodilla después de 2 años de tratamiento. Por último, el estudio más reciente sobre CS se ha realizado en pacientes con OA de rodilla evaluados mediante resonancia magnética (RM)64. Actualmente, la RM se considera como una técnica adecuada y precisa para la evaluación de los daños estructurales en los ensayos clínicos o, lo que es lo mismo, para la evaluación de los efectos DMOAD de un determinado fármaco. Mientras que el grupo placebo sufrió una pérdida de volumen del cartílago a lo largo de todo el estudio (12 meses), el grupo tratado con CS mostró una pérdida significativamente menor de volumen del cartílago, ya observada a los 6 meses del inicio del tratamiento. Este estudio confirma los resultados obtenidos en los estudios que utilizan la radiología convencional como técnica de evaluación. El efecto estructural de CS en pacientes con OA está aún en estudio, y plantea muchas controversias que provienen de las diferencias observadas en diferentes estudios sobre la calidad y el diseño de los ensayos, el tamaño de la muestra y la duración de los ensayos clínicos65. Es igualmente interesante la observación de que los pacientes con OA de rodilla grado 2 en la escala radiológica de Kellgren y Laurence serían un subgrupo de pacientes que responderían especialmente bien al efecto sobre la modificación de la estructura66. Además, el estudio GAIT ha puesto de manifiesto el potencial de CS para reducir la inflamación y el derrame articular34. Un análisis post hoc del estudio GAIT63 sugiere que el efecto de CS sobre la tumefacción articular se observa frecuentemente en pacientes con dolor moderado y un grado radiológico bajo en la escala radiológica de Kellgren y Lawrence. Debemos pues, prestar atención al diseño de futuros ensayos clínicos con el fin de no comprometer la interpretación de los resultados.

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2. Condrotín sulfato en hueso subcondral A. Estudios en investigación básica. El papel del hueso subcondral en la OA todavía no está bien establecido y está siendo extensamente estudiado, especialmente en lo que se refiere a la descripción de algunas de las vías moleculares involucradas67,68. In vitro, datos recientes han demostrado que los osteoblastos del hueso subcondral de pacientes con OA pueden diferenciarse en 2 fenotipos distintos, lo que probablemente refleja diferentes estados metabólicos. De hecho, en diferentes estudios los datos mostraron que las subpoblaciones presentaban propiedades claramente distintas respecto a la formación ósea69,70. Estudios recientes han identificado a la osteoprotegerina (OPG) y el ligando del receptor activador del NF-κB (RANKL) como intermediarios clave involucrados en el proceso de degeneración del hueso subcondral67,69,71. En condiciones fisiológicas, ambos intermediarios interactúan con el fin de contribuir a un equilibrio entre la formación ósea y la resorción ósea, OPG actuando como un agente antirresorción mientras que RANKL lo haría favoreciendola. Durante ciertas etapas de la OA predomina la actividad prorresortiva, lo que conlleva un desequilibrio en la relación OPG/RANKL en favor de la expresión de RANKL. Se ha demostrado in vitro que el CS reduce la actividad prorresortiva en el hueso subcondral artrósico72. De hecho, el CS aumenta la proporción de OPG/RANKL, lo que significa que CS reduce la expresión de RANKL actuando a favor de la antirresorción. Otros resultados recientes también apoyan el efecto beneficioso del CS en el hueso. Un estudio realizado en la línea celular MG-6373 mostró que CS promueve la proliferación celular y mejora la adhesión celular así como la diferenciación de las células osteogénicas. Finalmente, un estudio reciente de Pecchi et al demuestra que en un modelo de osteoblastos murinos estimulados mediante IL-1, CS fue capaz de disminuir la secreción de MMP-3 y PGE2, demostrando para CS mecanismos de acción comunes en hueso subcondral y cartílago74. No hay datos disponibles hasta la fecha acerca del efecto de CS sobre el hueso subcondral en modelos animales. B. Estudios en humanos. El estudio de Wildi et al64, ya mencionado anteriormente, evaluaron el efecto del CS sobre el hueso subcondral. Los autores midieron el impacto del tratamiento en el edema del hueso subcondral. Los autores observaron una disminución del edema óseo en el compartimento lateral de los pacientes con OA de la rodilla después de 12 meses de tratamiento. Los datos relativos a CS y el hueso subcondral son prometedores, aunque el número de estudios es pequeño hasta la fecha. Se considera que el hueso subcondral es uno de los tejidos clave en la fisiopatología de la OA y, en consecuencia, una de las dianas terapéuticas para los tratamientos destinados a mejorar la OA (v. fig. 1 donde se resume el mecanismo de acción de CS en el cartílago y el hueso subcondral en la OA). Los escasos, pero importantes, datos disponibles con relación a la acción de CS sobre el hueso subcondral deben ser analizados con mayor profundidad y documentados in vitro, así como en pacientes con OA en futuros ensayos clínicos. Conclusiones Hay muchos argumentos a favor del efecto condroprotector de CS y, en cambio, disponemos de pocos datos en el momento actual que demuestren su efecto estructural sobre el hueso subcondral. Debido a su seguridad, incluso en pacientes con pluripatología y comorbilidad asociada, CS es una buena alternativa en el tratamiento de la OA. No sólo puede reducir los síntomas de la OA sino que es un buen candidato para ser clasificado como fármaco DMOAD. Probablemente, este efecto estructural se deba a su capacidad de inhibir los principales mecanismos de destrucción del cartílago articular y el hueso subcondral en combinación con sus efectos antiinflamatorios.

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Conflicto de intereses El autor declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Pelletier JP. In: Koopman WJ, Moreland LW, editors. Etiopathogenesis of osteoarthritis. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2005. p. 2199-226. 2. Lajeunesse D, Reboul P. Subchondral bone in osteoarthritis: a biologic link with articular cartilage leading to abnormal remodeling. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:628-33. 3. Radin ER, Paul IL, Rose RM. Pathogenesis of primary osteoarthritis. Lancet. 1972;1:1395-6. 4. Lories RJ, Luyten FP. The bone-cartilage unit in osteoarthritis. Nature. 2011;7:43-9. 5. Gabriel SE, Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases. Arthritis Res Ther. 2009;11:229. 6. Dekker J, Van Dijk GM, Veenhof C. Risk factors for functional decline in osteoarthritis of the hip or knee. 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Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):25-27

Seminarios

Seminarios de la Fundación Española de Reumatología

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Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

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La artrosis: guías y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Utilidad del condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis de manos Alejandro Olivé-Marqués Servicio de Reumatologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, España

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

RESUMEN

Palabras clave: Artrosis manos Condroitin sulfato

El tratamiento de la artrosis de manos es actualmente insuficiente. Se utilizan los programas de educación, el paracetamol, los antiinflamatorios no esteroideos y la capsaicina. Existe una falta de estudios del condroitin sulfato en la artrosis de manos. El presente estudió examina la utilidad del condroitín sulfato en la artrosis de manos. Estudio prospectivo, aleatorizado y con grupo controlado con placebo. Todos los pacientes cumplían los criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología. Se reclutaron 162 pacientes y se aleatorizaron en dos brazos: 82 pacientes al grupo placebo y 80 al grupo condrointin sulfato (800 mg cada día). Las medidas de desenlace primarias fueron: la escala analógica visual y el índice funcional; las medidas de desenlace secundarias fueron: fuerza de agarre, rigidez matutina, opinión del investigador y consumo semanal de paracetamol. El estudio tuvo una duración de 6 meses. Al finalizar el estudio existía una diferencia significativa entre el grupo tratado con condroitín sulfato respecto a placebo en la escala analógica visual (diferencia en la EAV 2,14;p = 0,008), índice funcional (FIHOA:2,14;p = 0,008), rigidez matutina (diferencia de 5’ 1 minutos; p = 0,031) y opinión global del investigador (44% versus 33%;p = 0,043). Las reacciones adversas fueron similares en ambos grupos. Los autores remarcan la utilidad del condroitín sulfato en la artrosis de manos, destacando su perfil de seguridad. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Uselfulnes of chondroitin sulfate in the treament of hand osteothritis ABSTRACT

Keywords: Hand osteoarthritis Chondroitin sulfate

Treatment of hand ostearthritis is currently insufficient. Education programs, acetanomiphen, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and capsaicin are used. There is lack of studies concerning chondrointin sulphate in the treatment of hand osteoarthritis. The present study examines the usefulness of chondroitin sulphate in the treatment of hand osteoarthritis. The study was randomized, double blind and placebo controlled. All patients fulfilled the diagnostic criteria of the American College of Rheumatology. One hundred sixty patients were recruited and randomized in 2 arms : 82 patients received placebo and 80 patients chondroitin sulphate. Primary end points were visual analogue scale and functional index. Secondary end points were hand strength, morning stiffness, investigator’s opinion and weekly consume of acatanomiphen. Duration of the study was 6 months. At the end of the study there was a significant difference between the group treated with chondroitin sulphate and placebo in visual analogue scale (VAS 2.14;p = 0.008),functional index (FIHOA:2.14;p = 0.008), morning stiffness (difference 5´1 minutes; p=0.031) and investigators opinion (44% versus 33%;p = 0.043). Adverse reactions were similar between both groups. The authors emphasize the usefulness of chondroitin sulphate in the treatment of hand osteoarthritis and the safety profile of the drug © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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A. Olivé-Marqués / Semin Fund Esp Reumatol. 2012;13(Supl 1):25-27

Introducción La artrosis (OA; ostearthritis de los anglosajones) es la segunda causa de incapacidad permanente después de las enfermedades cardiovasculares. Se trata de un síndrome más que una enfermedad unitaria, un grupo heterogéneo de procesos con distintos mecanismos patogénicos, en ocasiones interrelacionados, que terminan por condicionar el fracaso de la articulación y debilitar el cartílago, que no puede soportar las fuerzas normales1. Es una enfermedad universal, con ciertas diferencias geográficas. Por lo general es rara antes de los 40 años, la prevalencia aumenta a partir de esta edad, siendo superior al 50% por encima de los 65 años, es más común en las mujeres. La OA puede ser idiopática y secundaria. La OA puede ser localizada o generalizada. Una de las OA localizadas mas frecuentes es la OA de manos1. El cartílago hialino contiene escasas células, los llamados condrocitos, que se albergan en celdas ovaladas en el seno de una sustancia abundante. La sustancia intercelular está constituida por fibras de colágeno y agregados de proteoglucanos. El colágeno representa más del 50% del peso en seco del cartílago y forma una red en forma de malla que contiene a los agregados de proteoglicanos. Al menos hay 3 tipos de glucosaminoglucanos: condrointín-4-sulfato, condroitín6-sulfato y queratán sulfato. Con la edad disminuyen el contenido de agua, la concentración de glucosaminoglucanos, el tamaño de los proteoglucanos y su agregación, así como el número y tamaño de los condrocitos. Aquí radica uno de los tratamientos de la OA: la administración de condroitín sulfato (CS)1. Los síntomas de la OA son: dolor, rigidez, limitación de la movilidad, pérdida de función y deformidad. No hay signos ni síntomas de afectación sistémica, es decir, los reactantes de fase aguda son normales y no hay afectación sistémica o de otro órgano. Puede cursar de forma asintomática y no es infrecuente una falta de correlación entre la intensidad de los síntomas y el estado radiológico de la afección. El dolor es el síntoma “princeps” y tiene un patrón mecánico, de función. El dolor mejora algo tras la movilización (dolor de puesta en marcha), pero más tarde aumenta cuanto más se utiliza la articulación afectada. La rigidez dura menos de media hora y aparece tras un período de inactividad. La inestabilidad articular, la deformidad y la pérdida de función aparecen ulteriormente1. Formas clínicas y artrosis de manos Se pueden diferenciar varios subgrupos clínicos de OA basándose en su localización, verbigracia: OA de las articulaciones interfalángicas distales o nódulos de Heberden; OA de las articulaciones interfalángicas proximales o nódulos de Bouchard; OA trapeciometacarpiana o rizartrosis; OA de rodilla; OA de cadera; OA de la primera articulación metatarsofalangica (hallux rigidus); OA esternoclavicular y acromioclavicular; OA generalizada idiopática, y OA erosiva de las manos1. La OA de las articulaciones interfalángicas distales o nódulos de Heberden predomina en mujeres, habitualmente con una historia familiar clara. Cabe recordar que la OA de las articulaciones distales muestra una tendencia familiar muy pronunciada, y se hereda de manera autosómica dominante en la mujer y recesiva en el varón. Suele comenzar en torno a los 40 años, con las características del dolor comentadas previamente. Ocasionalmente puede ser subaguda y cursar con signos inflamatorios locales. Pueden formarse quistes gelatinosos en el dorso de las articulaciones. Progresan lentamente y terminan por afectar a todas las articulaciones distales. Se desarrollan unas nudosidades en el dorso de los dedos que pueden limitar la extensión y ocasionar desviaciones laterales de las falanges. Es frecuente que los nódulos sean indoloros1. La OA de las articulaciones interfalángicas proximales o nódulos de Bouchard es menos frecuente que la anterior. Cursa con manifes-

taciones clínicas similares a los nódulos de Heberden. El engrosamiento de la articulación es más difuso1. La OA de las articulaciones trapeciometacarpianas o rizartrosis del pulgar se puede asociar a los nódulos de Heberden y Bouchard. Es más frecuente en mujeres. Los pacientes se quejan de dolor, en ocasiones puede ser invalidante (fundamentalmente al coger objetos entre el pulgar y el índice). En estadios avanzados, la base del pulgar se deforma ostensiblemente y puede subluxarse. Generalmente, en estas fase la articulación es indolora1. La OA erosiva de las manos es poco frecuente y se caracteriza por abundantes signos inflamatorios. Afecta más a la mano dominante. Se puede acompañar de OA de rodilla y del raquis. Presenta una rápida evolución con aparición de erosiones radiológicas en las articulaciones afectas1. Diagnóstico y tratamiento Las características radiológicas fundamentales son el estrechamiento de la interlínea articular, la esclerosis del hueso subcondral y la presencia de osteofitos. En ocasiones pueden aparecer geodas. La osteoporosis articular no está presente. Las pruebas de laboratorio son normales1. El tratamiento farmacológico de la OA de manos es sintomático. Se prescribirán paracetamol como analgésico y puede utilizarse la capsaicina tópica. Si los síntomas no son controlados se utilizarán los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La glucosamina, el CS disminuyen los síntomas y reducen la progresión radiológica, aunque son necesarios más estudios para confirmar su utilidad1. Condroitín sulfato en la artrosis de manos: a propósito del ensayo clínico de Gabay et al2 El tratamiento de la OA de manos se basa en una extrapolación de los tratamientos de la OA en otras localizaciones. El uso de un programa de educación de ejercicios de manos evidenció una mejoría de los pacientes tratados mediante este método3. Asimismo, el uso de AINE ha evidenciado una mejoría frente al placebo4,5. No hay estudios sobre el paracetamol (acetaminofeno en inglés) en la OA de manos. Asimismo, la capsaicina también evidencio una mejoría respecto a placebo6. Se ha ensayado el uso de hidroxicloroquina e incluso de antagonistas del TNF-#a sin resultados relevantes7,8. Sólo hay un estudio que examina el CS en el tratamiento de la OA de manos. Curiosamente examina la progresión radiológica en diferentes brazos de tratamiento con CS respecto a placebo. El daño estructural y las erosiones aparecieron menos en los pacientes tratados durante 3 años con el CS. En este estudio no se examinaron los síntomas clínicos9. A continuación se comenta un estudio recientemente publicado acerca del CS en el tratamiento de la OA de manos2. El estudio es de diseño prospectivo, aleatorizado y con grupo control. Se diseñó y llevó a cabo en un único centro suizo. El trabajo fue diseñado por los autores y no existió compañía farmacéutica que lo auspiciase. Todos los pacientes incluidos en el estudio cumplían los criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología. Además debían tener criterios radiológicos de OA en, como mínimo, 2 articulaciones y haber presentado en el año anterior 2 brotes de dolor. Los pacientes fueron reclutados desde la consulta externa de reumatología y también mediante anuncios en la prensa local. En los criterios de inclusión se sumaba la necesidad de una escala visual analógica (EVA) de, cómo mínimo, 40 y un índice funcional de mano (FIHOA) de, cómo mínimo, 6 (0-30). Para el estudio se escogió la mano más dolorosa y en el caso que ambas doliesen igual, la mano escogida era la dominante. Los criterios de exclusión descartaban cualquier tipo de artropatía inflamatoria, OA secundaria a traumatismo e intervenciones terapéuticas previas, tales como usos de SYSADOA (symptomatic slow action drug osteoarthritis). No se permitió

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rehabilitación funcional durante el estudio. El estudio estaba registrado (Clinical Trials.gov, unique identifier NCT00291499) y se cumplían los requisitos de la declaración de Helsinki. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado previo a la inclusión y el comité ético del Hospital había aprobado el estudio. Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión se aleatorizaron en 2 grupos: grupo CS 800 mg/cada día y placebo. Los pacientes podían tomar paracetamol hasta una dosis de 4 g/cada día. No se permitió el uso de AINE y glucocorticoides durante el estudio, con la excepción de ácido acetilsalicílico 100 mg/cada día para el riesgo cardiovascular. Se evaluaron los pacientes en la visita de cribado (7 días antes), el día cero (inclusión), al mes, y a los 3 y 6 meses. Las medidas de desenlace primarias fueron la EVA y el FIHOA. Las medidas de desenlace secundarias fueron la fuerza de agarre medida mediante dinamómetro, la rigidez matutina, la opinión del investigador y el consumo semanal de paracetamol. Se practicaron radiografías de manos al inicio del estudio, que fueron interpretadas por un experto radiólogo que desconocía la aleatorización. Se reclutaron a 562 pacientes con OA de manos, 162 cumplieron los criterios de inclusión. Se aleatorizaron 80 al grupo CS y 82 al grupo placebo. Durante el estudio, los grupos quedaron definidos con 80 pacientes en el grupo CS y 82 en el grupo placebo debido a exclusiones. Las características demográficas y clínicas de ambos grupo eran similares, no presentaban diferencias significativas. Al finalizar el estudio, los autores comprobaron que había una diferencia significativa en la evaluación mediante la EVA del dolor entre el grupo tratado con CS respecto al placebo (diferencia en el EVA 2,14; p = 0,008). Asimismo, también hubo una diferencia significativa en el FIHOA de la mano examinada (diferencia en FIHOA: 2,14; p = 0,008). Estas diferencias se apreciaban ya a los 3 meses del inicio del tratamiento. Asimismo, entre las medida de desenlace secundarias también presentaron diferencias significativas: la duración de la rigidez matutina (diferencia de 5,1 min; p = 0,031) y la opinión global del facultativo (el 44 frente al 33%; p = 0,043). No obstante, la fuerza de agarre y el consumo de paracetamol no ofreció diferencia alguna. En el apartado de seguridad, las reacciones adversas fueron mínimas y comparables entre ambos grupos. Los autores concluyen que el uso de CS en el tratamiento de la OA de manos mejora el dolor y la funcionalidad. La seguridad del fármaco es remarcable. En la discusión, los autores comentan que no se habían realizado estudios con el CS en la OA de manos. Solo los AINE (ibuprofeno y diclofenaco) habían evidenciado mejoría sintomática respecto a placebo en el tratamiento de la OA de manos. Los resultados obtenidos con el CS son equiparables a los de los AINE. No obstante, la ventana terapéu-

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tica del CS es mucho más amplia que el de los antiinflamatorios. Respecto al paracetamol, los autores comentan la ausencia de estudios aleatorizados en el tratamiento sintomático de la OA de manos; asimismo, las dosis recomendadas y extrapoladas de la OA en otras localizaciones son muy altas y las reacciones adversas acontecen. Desde mi punto de vista, el artículo comentado tiene un diseño muy correcto. Las limitaciones son el haber sido realizado en un único centro y, además, que dada la N obtenida no permite evaluar subgrupos muy interesantes, como el de la rizartrosis o el de la OA erosiva. Asimismo, en el artículo no se disponen de datos radiológicos a los 6 meses, aunque este intervalo de tiempo es muy corto para la evaluación de la progresión radiológica en la OA de manos. La mayoría de medidas de desenlace mejora. Resulta paradójico que el consumo de paracetamol no ofrezca diferencia alguna, pero sí el dolor medido mediante EVA. Es importante que estos fármacos presenten resultados positivos mediante estudios alaetorizados y controlados con placebo. Conflicto de interés El autor declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Figueroa Pedrosa M. Artrosis. En: Farreras Rozman, editor. Medicina Interna. Vol. I. Madrid: Elsevier; 2004. p. 1023-30. 2. Gabay C, Medinger-Sadowski C, Gascon D,, Kolo F, Finckh A. Symptomatic effects of chondroitin 4 and chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial at a single center. Arthritis Rheum. 2011;63:3383-91. 3. Stamm TA, Machold KP, Smolen JS. Joint protection and home hand exercises improve hand function in patients with hand osteoarthritis: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum. 2002;47:44-9. 4. Dreiser RL, Gersberg M, Thomas F, Courcier S. Ibuprofen 800 mg in the treatment of arthrosis of the fingers or rhizarthrosis. Rev Rhum (Ed. Fr.). 1993;60:836-41. 5. Altman RD, Dreiser RL, Fisher CL, Chase WF, Dreher DS, ,Zacher J. Diclofenac sodium gel in patients with primary hand osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol. 2009;36:1991-9. 6. McCarthy GM, McCarty DJ. Effect of topical capsaicin in the therapy of painful osteoarthritis of the hands. J Rheumatol. 1992;19:604-7. 7. Magnano MD, Chakravarty EF, Broudy C, Chung L, Kelman A, Hillygus J, et al. A pilot study of tumor necrosis factor inhibition in erosive/inflammatory osteoarthritis of the hands. J Rheumatol. 2007;34:1323-7. 8. Punzi L, Bertazzolo N, Pianon M, Michelotto M, Todesco S. Soluble interleukin 2 receptors and treatment with hydroxychloroquine in erosive osteoarthritis. J Rheumatol. 1996;23:1477-8. 9. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol. 2002;21:231-43.

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Seminarios

Seminarios de la Fundación Española de Reumatología

de la Fundación Española de

Reumatología ÓRGANO OFICIAL DE FORMACIÓN CONTINUADA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍA Volumen 13 • Suplemento 1 • Diciembre 2012

La artrosis: guías clínicas y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica ◆

Coordinador: Alejandro Olivé-Marqués

Guías y recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la artrosis: en busca del consenso ◆ P. Benito-Ruiz

Comentarios sobre los criterios OARSI en artrosis de rodilla ◆ Ingrid Möller

El condroitín sulfato reduce la pérdida del cartílago articular y las lesiones en el hueso subcondral ◆ J. Monfort-Faure

Artrosis y comorbilidad cardiovascular ◆ C. Orellana

www.elsevier.es/semreuma

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La artrosis: guías y consensos para una enfermedad metabólica y sistémica

Artrosis y comorbilidad cardiovascular Cristóbal Orellana* y Joan Calvet Servei de Reumatologia, Hospital de Sabadell, Corporació Sanitària i Universitària Parc Tauli, Sabadell, Barcelona, España

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

RESUMEN

Palabras clave:

La relación entre artrosis (OA) y trastornos metabólicos (como hiperglucemia y dislipemia) y comorbilidad cardiovascular, especialmente en el caso de la OA de rodilla, se ha evidenciado claramente en estudios epidemiológicos. Esta asociación no sólo se observa con dichas comorbilidades individuales sino también, por ejemplo, con el síndrome metabólico, claramente implicado en un elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. En gran parte, dicha asociación viene dada por la limitación funcional con relación a la deambulación que presentan los pacientes con enfermedad articular avanzada, así como por la frecuente coexistencia de obesidad, como factor de sobrecarga, y ser una enfermedad más prevalente en personas de edad avanzada. Sin embargo se observa también dicha asociación en grupos de edad más jóvenes y, en concreto, en el caso de OA de manos, lo cual apuntaría a la posible existencia de otros factores, no claramente ligados a la sobrecarga mecánica o a la limitación funcional y el sedentarismo. En este sentido se han implicado factores ligados a mecanismos inflamatorios presentes en la OA y en las comorbilidades cardiovasculares, como la disregulación de la homeostasis lipídica y, en especial, a la acción sistémica de ciertas sustancias, como las adipocitocinas, liberadas predominantemente a partir del tejido adiposo y que tiene una acción sinérgica con ciertas citocinas proinflamatorias, y que aumentan la expresión de mediadores inflamatorios. En el presente trabajo se revisa la evidencia de dichas asociaciones, así como los posibles mecanismos implicados. © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Osteoarthritis and cardiovascular comorbidity ABSTRACT

Keywords:

The relationship between osteoartritis (OA) and metabolic disorders, such as diabetes or dyslipemia, and cardiovascular comorbidity has been well established in epidemiologic studies, especially in the case of knee OA. This association has also been observed between OA and the metabolic syndrome, which is a major risk factor for cardiovascular disease. The functional disability resulting from advanced joint disease as well as Joint overload related to obesity and the the frequent coexistence of cardiovascular morbidity in an aging population were the major factors though to be involved. However, this ssociation has also been found in younger patients and in hand OA, thus pointing to the possible existence of additional factors not related to joint overload, diasbility or age. In recent years several metabolic and inflammatory factors present both in OA and in the different cardiovascular risk factors have been implicated, such as lipid homeostasis dysregulation and especially the activity of adipocytokines, cytokines released from adipose tissue with a synergistic action with proinflammatory cytokines and other inflammatory mediators. The evidence for this associations and the possible mechanisms are reviewed. © 2012 SER. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Orellana). 1577-3566/$ - see front matter © 2012 SER. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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Introducción En los últimos años estamos asistiendo a la evidencia y la relevancia de la asociación entre ciertos reumatismos inflamatorios y enfermedad cardiovascular. Dicha relación hace años que está establecida en el caso, por ejemplo, del lupus eritematoso sistémico, cuya principal causa de mortalidad en la actualidad son precisamente las enfermedades y complicaciones cardiovasculares, pero se ha ampliado en la actualidad a enfermedades reumáticas inflamatorias, como la artritis reumatoide o la espondilitis anquilosante, que han recibido atención como enfermedades asociadas a un riesgo cardiovascular relevante1. Sin embargo, también hay una asociación entre enfermedad o riesgo cardiovascular y artrosis (OA)1,2, si bien ésta ha recibido hasta la fecha una menor atención. Dicha asociación se puede producir por mecanismos diferentes. Efectivamente, al contrario de las enfermedades antes mencionadas, la OA carece de actividad inflamatoria sistémica significativa, aunque hoy día está claramente establecido el hecho de que sí existe una cierta actividad inflamatoria a nivel local, aunque se trata de una sinovitis de menor entidad que la observada en los reumatismos inflamatorios clásicos. La relación entre OA y trastornos metabólicos (como hiperglucemia y dislipemia), y otros factores de riesgo como hipertensión arterial (HTA) y obesidad asociados a comorbilidad cardiovascular se ha evidenciado claramente en diversos estudios epidemiológicos3, especialmente en el caso de la OA de rodilla que es su localización más prevalente. Además, esta asociación no sólo se observa con las mencionadas comorbilidades individuales, sino también con una entidad, el síndrome metabólico, que combina varias de éstas y que se encuentra fuertemente relacionado con un elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. En gran parte, dicha asociación podría estar producida, y durante mucho tiempo ha sido la única explicación, por la limitación funcional con relación a la deambulación que puede observarse en pacientes con enfermedad articular avanzada. Efectivamente, es bien conocido que la falta de actividad, en general, y, en especial, la menor deambulación inciden negativamente sobre factores de riesgo cardiovascular, como HTA, diabetes mellitus (DM) o dislipemia; a su vez, el sedentarismo contribuye a la obesidad, factor implicado no sólo en un empeoramiento global del riesgo cardiovascular, sino que también es un factor de mal pronóstico para la propia OA, tanto en el posible desarrollo de ésta como especialmente en la progresión del daño articular, el dolor y la limitación funcional, produciendo así un círculo vicioso que afecta negativamente, tanto a la enfermedad articular como al riesgo cardiovascular. Además es bien conocida la relación entre la obesidad y el peor pronóstico de la cirugía protésica articular, cuyo fracaso comporta no sólo una mayor morbilidad articular sino que, por los mecanismos antes mencionados, podría incidir negativamente a nivel cardiovascular. Otro factor a tener en cuenta es la edad. Efectivamente, tanto la OA como los factores de riesgo y la patología cardiovascular coinciden en ser más prevalentes en grupos de edad más avanzada. Sin embargo, llama la atención en tal sentido que dicha asociación también se observa en grupos de edad más jóvenes y, en concreto, en el caso de OA de manos tanto en mujeres posmenopáusicas como en varones, lo cual apunta a la posible existencia de otros factores, no claramente ligados a factores de riesgo clásicos para la OA, como la edad, la sobrecarga mecánica, o a la limitación funcional y el sedentarismo. En este sentido se han implicado factores ligados a mecanismos inflamatorios presentes en la OA, como la disregulación de la homeostasis lipídica y, en especial, a la acción sistémica de ciertas sustancias, como las adipocitocinas, liberadas predominantemente a partir del tejido adiposo, que tienen una acción sinérgica con ciertas citocinas proinflamatorias, y que aumentan la expresión de mediadores inflamatorios en la OA.

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A continuación se revisarán las principales evidencias de la relación entre OA y diferentes factores de riesgo cardiovascular, así como los posibles mecanismos implicados. Artrosis y diabetes mellitus Tanto la OA como la DM están consideradas como las enfermedades con una mayor tasa de comorbilidad4. Asimismo, la OA parece ser más frecuente entre pacientes diabéticos y, además, cuando se presenta dicha asociación suele hacerlo de forma precoz5, y tanto en pacientes con OA de rodilla como de manos6. Hay estudios que apuntan a un peor pronóstico y una mayor severidad de la OA de manos en pacientes diabéticos7; a su vez, la propia OA tiene un impacto significativo sobre la DM, quizás por la limitación de la deambulación, siendo este efecto negativo superior al observado, por ejemplo, cuando coexisten DM e HTA. La coexistencia de DM en pacientes con OA condiciona un peor pronóstico quirúrgico en caso de cirugía protésica, asociándose a una mayor tasa de aflojamiento aséptico y otras complicaciones, y a una mayor tasa de revisión quirúrgica8. En cuanto a los posibles mecanismos implicados se ha especulado con la posibilidad de factores sistémicos asociados a la DM9. Se ha relacionado, por ejemplo, la resistencia a la insulina con la OA de rodilla de forma independiente de la obesidad10. En el ámbito experimental se ha observado que la hiperglucemia actúa sobre las macromoléculas de la matriz11 y se ha demostrado que la glucosa puede modular la expresión génica de proteínas con acción catabólica, tanto en condrocitos sanos como en artrósicos, pudiendo ser un factor implicado en el desarrollo y progresión de la enfermedad12-14. Por ello se ha hipotetizado recientemente la posibilidad incluso de que exista una “OA inducida por DM”15 como un fenotipo definido de la enfermedad. Artrosis e hipertensión arterial Aproximadamente, un 40% de los pacientes con OA son hipertensos16. En el estudio Chingford en 197517 se evidenció que la HTA, al igual que la hipercolesterolemia y la hiperglucemia, eran más frecuente en mujeres con OA de rodilla de forma independiente de la obesidad, apuntándose ya entonces la posibilidad de la implicación de factores sistémicos. Además de que con frecuencia coexiste con otros factores de riesgo, el caso de la HTA comporta especialmente relevancia en cuanto a las dificultades que añade al tratamiento sintomático de la enfermedad, puesto que son pacientes que en un elevado porcentaje son tratados con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pudiendo éstos, por un lado, elevar las cifras tensionales y, por otro, y de forma adicional, pueden interferir con la eficacia de los tratamientos antihipertensivos18, añadiendo complejidad al tratamiento de estos pacientes. En este sentido se están desarrollando AINE donantes de óxido nítrico que podrían minimizar parte de estos efectos19,20. Desde un punto de vista fisiopatológico se ha propuesto, como posible mecanismo, la posibilidad de una reducción del flujo en vasos subcondrales de pequeño calibre con la consiguiente isquemia y falta de aporte de nutrientes al cartílago articular21; por otro lado, este mismo mecanismo podría producir lesión sobre el hueso subcondral. Hace años se evidenció que los pacientes con OA que además son hipertensos parecen tener mayor riesgo de desarrollar osteonecrosis21,22, hecho confirmado en modelos animales. Artrosis y dislipemia Desde hace años se ha detectado también una mayor frecuencia de dislipemia entre pacientes artrósicos; por ejemplo, ya en el mencionado estudio Chinford17 y en el estudio Ulm23 se encontró una mayor prevalencia de hipercolesterolemia en pacientes con OA de rodilla. Sin embargo, dicha asociación no queda limitada a pacientes con

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OA de rodilla, sino que también se ha podido detectar en pacientes con OA generalizada y de manos24, lo cual, como se ha comentado con anterioridad, ha llevado a diversos autores a apuntar a la existencia de factores sistémicos más allá de las derivadas de la obesidad y la limitación funcional. Otro aspecto a tener en cuenta en cuanto a la relación OA y dislipemia es la posible implicación de ésta en el desarrollo de las lesiones de la médula ósea que se han detectado en pacientes sin patología articular previa y que posteriormente han desarrollado OA a dicho nivel25. A nivel fisiopatológico se ha observado una alteración del metabolismo y del perfil lipídico en pacientes con OA26. Análisis proteómicos han puesto de manifiesto la conexión entre OA y metabolismo lipídico27, y algunos autores incluso hablan de la OA como una “enfermedad metabólica” por el papel de estas alteraciones lipídicas28. Se ha apuntado al posible efecto de la difusión de lípidos hacia el interior de la articulación, la cual dependería del grado de inflamación y, a su vez, podría modular ciertos procesos inflamatorios locales. Hay modelos animales de hiperlipidemia y OA que presentan las alteraciones metabólicas encontradas en humanos con hiperlipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, concentraciones disminuidas de adiponectina) que están ayudando a clarificar el papel de los lípidos en la OA29. Gracias a dichos modelos se ha podido demostrar que una dieta rica en grasas puede inducir alteraciones funcionales en los condrocitos y en el cartílago articular30, acelera la progresión de la OA31 e incluso que ciertos fármacos, como rosuvastatina o rosiglitazona, pueden resultar protectores32. En este sentido resulta interesante que también atorvastatina se ha demostrado como condroprotector in vitro33, y que en el estudio Rotterdam se detectó una menor incidencia y progresión de la OA de rodilla en pacientes que habían recibido tratamiento con estatinas34.

Las adipocitocinas son citocinas derivadas del tejido adiposo y a las cuales se les reconoce un papel cada vez más destacado en la enormemente compleja fisiopatología de la OA. Entre otras acciones actúan sinérgicamente con otras citocinas que contribuyen al daño articular y promueven un estado de inflamación crónica de bajo grado. Si bien los adipocitos son los principales productores, también pueden ser secretadas por condrocitos y osteoblastos. De entre ellas, la más estudiada y la probablemente más importante es la leptina. Se han encontrado concentraciones elevadas de leptina en el líquido sinovial de articulaciones artrósicas, lo cual apuntaría a un efecto local, y su concentración es mayor cuanto más avanzada es la destrucción articular50. La leptina induce, por un lado, una alteración del metabolismo lipídico en músculo y tejido adiposo, y en el cartílago la producción de óxido nítrico en diferentes tejidos, vía mediante la cual se estimula la producción de factores proinflamatorios51, como PGE2 o citocinas como interleucina (IL)-652 o IL-1β50; asimismo, la leptina incrementa la secreción y activación de metaloproteasas50,53,54.

Artrosis y obesidad

Artrosis y síndrome metabólico

La obesidad es el factor más claramente implicado en la OA. La asociación con obesidad se ha observado en OA de cadera35, pero es especialmente manifiesta en el caso de la OA de rodilla, localización en que ha sido corroborada en todos los estudios hasta la fecha36. Sin embargo, en articulaciones que no son de carga, como en el caso de la OA de manos, también parece presentarse esta mayor asociación con obesidad, tanto en mujeres37,38 como en varones39; en el estudio Rotterdam40, dicha asociación fue incluso más importante en sujetos que acumulaban otros factores de riesgo cardiovascular como DM e HTA, siendo además esta asociación más fuerte en los pacientes más jóvenes. El problema de la obesidad también resulta de gran trascendencia por la importancia que ésta tiene sobre la evolución y el tratamiento de la OA. Es bien conocido el efecto negativo de la obesidad sobre la evolución de la enfermedad artrósica, así como el hecho de constituir un factor de mal pronóstico quirúrgico41,42. Sin embargo es muy importante hacer hincapié en que su modificación puede permitir alterar de forma significativa el curso de la enfermedad. Así, la disminución ponderal se asocia a mejoría sintomática y funcional43, pudiendo ésta ser independiente de la severidad de la enfermedad en la OA de rodilla44 y mostrando efectos positivos sobre la estructura43,45. La cirugía de la obesidad consigue también no sólo mejorar la obesidad sino también otros factores asociados como HTA, dislipemia y DM46,47, con la consiguiente mejoría en morbimortalidad global y calidad de vida. En cuanto a los mecanismos fisiopatológicos, durante muchos años se ha explicado la asociación entre OA y obesidad por la sobrecarga mecánica a nivel articular48, especialmente cuando había algún trastorno de la alineación. Sin embargo, tal como hemos comentado, este factor no explicaría la asociación con obesidad observada en pacientes con OA de manos. Tanto obesidad como OA son trastornos altamente prevalentes y multifactoriales, y presentan puntos de co-

El síndrome metabólico consiste en la combinación de la existencia de un trastorno del metabolismo de la glucosa y obesidad, HTA o dislipemia, y se ha demostrado que comporta un muy elevado riesgo de enfermedad y complicaciones cardiovasculares, considerándose además como un estado proinflamatorio sistémico. El síndrome metabólico se define según la existencia de una serie de criterios, si bien actualmente no hay un consenso acerca de cuáles se deben usar. El síndrome metabólico también es más prevalente en pacientes con OA y, lo que es más importante, este hecho parece tener un impacto tanto sobre los niveles de dolor como los de discapacidad55,56. La existencia de síndrome metabólico se ha visto también relacionado con un peor pronóstico posquirúrgico en caso de artroplastia56. Recientemente se ha propuesto incluso la existencia de un subtipo de OA, la “OA metabólica”57, en razón de los vínculos fisiopatológicos de este subgrupo de OA, tanto con los componentes individuales del síndrome metabólico como con éste propiamente dicho. En este sentido, los autores apuntan al papel de la HTA en fenómenos isquémicos en hueso subcondral que alterarían el intercambio de nutrientes en el cartílago y en el remodelado óseo; los otros componentes del síndrome metabólico también contribuirían al daño sobre el cartílago: la dislipemia mediante, por ejemplo, el depósito ectópico de lípidos en condrocitos, y la hiperglucemia por el efecto tóxico sobre el medio articular ya descrito; por su parte, la obesidad mediante la acción de las adipocinas y sus efectos sobre la expresión de factores proinflamatorios y la producción de proteasas de la matriz. En la OA de rodilla, y comparado con la población general, se ha observado una frecuencia del doble del llamado clustering metabólico58 (que incluye concentraciones elevadas de LDL, colesterol, concentraciones bajas de HDL, HTA, proteína C-reactiva elevada, hiperglucemia/DM e índice cintura-cadera incrementado). Diversos estudios han demostrado la relación entre ateromatosis y OA59. El estudio Rotterdam60 observó que la presencia de ateromatosis caro-

nexión tanto biomecánicos como bioquimicometabólicos, que hacen de dicha asociación una relación compleja. Por un lado se ha evidenciado una desregulación en la producción de mediadores infamatorios derivados del tejido adiposo, así como un incremento del estrés oxidativo observado a nivel sistémico que se asocia a la obesidad y que resultan ser factores que favorecen la degeneración del cartílago articular. Hay múltiples factores reguladores que se sintetizan y secretan por el tejido adiposo y que pueden repercutir sobre la integridad del cartílago, tales como señales de diferenciación, factores de transcripción y productos finales de la glucosilación avanzada, entre otros49, y muy especialmente la acción de las adipocitocinas. Adipocitocinas en artrosis

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tídea se encontraba relacionada con la existencia y progresión de la OA, tanto en rodilla como en manos; el estudio AGES-Reykjavik61 demostró también dicha asociación en manos, y ésta fue más intensa en los pacientes que además habían requerido de artroplastia. Conclusiones Aunque queda mucho por concretar en cuanto a los mecanismos implicados en la asociación entre OA y comorbilidad cardiovascular, a título práctico y a partir de lo expuesto podemos poner de manifiesto una serie de aspectos relevantes. Primero, lejos de ser considerada una enfermedad benigna, hemos de pensar en la OA no sólo como una enfermedad que por el dolor y la limitación funcional compromete significativamente la calidad de vida, sino que tiene una incidencia negativa en cuanto a comorbilidades cardiovasculares, siendo éstas la principal causa de muerte en el nuestro entorno. En este sentido, los pacientes con OA parecen presentar una mayor mortalidad62, especialmente aquellos con DM, enfermedad cardiovascular o limitación de la deambulación. Todo ello debería conducir a reconsiderar ciertos aspectos del tratamiento del paciente artrósico. Primero, saber que el tratar la limitación funcional y las comorbilidades cardiovasculares tendrán un efecto beneficioso mutuo. También ser conscientes de que las guías actuales de tratamiento no contemplan, en general, estos aspectos, si bien ya van apareciendo guías para el tratamiento (p. ej., de la OA en pacientes obesos)63. Estos aspectos son especialmente dignos de ser tenidos en cuenta cuando sabemos que la frecuencia tanto de la OA como consecuencia de la mayor esperanza de vida, como de la obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular, están aumentando en cuanto a prevalencia y seguirán haciéndolo en el futuro. Es por ello que habríamos de tener en cuenta, tanto médicos como autoridades, las implicaciones en salud para los pacientes y globalmente para la sociedad, que puede tener un mejor manejo terapéutico de la OA, la cual muchas veces queda en un segundo plano, especialmente y de forma paradójica, precisamente en muchos pacientes con trastornos metabólicos y con comorbilidad cardiovascular. Conflicto de intereses El autor declara no tener relación financiera que pudiera dar lugar a un conflicto de intereses en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Scotece M, Conde J, Gómez R, López V, Pino J, González A, et al. Role of adipokines in atherosclerosis: interferences with cardiovascular complications in rheumatic diseases. Mediators Inflamm. 2012;2012:125458. 2. Kadam UT, Holmberg A, Blagojevic M, Nilsson PM, Akesson K. Risk factors for cardiovascular disease and future osteoarthritis-related arthroplasty: a populationbased cohort study in men and women from Malmo, Sweden. Scand J Rheumatol. 2011;40:478-85. 3. Chan KW, Ngai HY, Ip KK, Lam KH, Lai WW. Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis. Hong Kong Med J. 2009;15:168-72. 4. Schellevis FG, Van der Velden J, Van de Lisdonk E, Van Eijk JT, Van Weel C. Comorbidity of chronic diseases in general practice. J Clin Epidemiol. 1993;46:469-73. 5. Del Rosso A, Cerinic MM, De Giorgio F, Minari C, Rotella CM, Seghier G. Rheumatological manifestations in diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev. 2006;2:455-66. 6. Ray S, Datta AK, Sinhamahapatra P, Ray I, Mukhopadhyay P, Dasgupta S. Prevalence of rheumatic conditions in patients with diabetes mellitus in a tertiary care hospital. J Indian Med Assoc. 2011;109:74-8. 7. Nicholls EE, Van der Windt DA, Jordan JL, Dziedzic KS, Thomas E. Factors associated with the severity and progression of self-reported hand pain and functional difficulty in community-dwelling older adults: a systematic review. Musculoskeletal Care. 2012;10:51-62. 8. Oren TW, Botolin S, Williams A, Bucknell A, King KB. Arthroplasty in veterans: analysis of cartilage, bone, serum, and synovial fluid reveals differences and similarities in osteoarthritis with and without comorbid diabetes. J Rehabil Res Dev. 2011;48:1195-210. 9. Sturmer T, Brenner H, Brenner RE, Gunther KP. Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) and patterns of osteoarthritis. The Ulm osteoarthritis study. Scand J Rheumatol. 2001;30:169-71.

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