REVISIÓN DE PREGABALINA EN EL TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA

Título original: Efficacy and safety of pregabalin in generalised anxiety disorder: A critical review of the literature. Baldwin DS, den Boer JA , Lyndon G, et al. Journal of Psychopharmacology 2015; 29:1047-1060.

Revisión de pregabalina en el trastorno de ansiedad generalizada Título original: Efficacy and safety of pregabalin in generalised anxiety disorder: A critical review of the literature. Baldwin DS, den Boer JA , Lyndon G, et al. Clinical and Experimental Sciences, University of Southampton, Southampton, UK; Department of Psychiatry and Mental Health, University of Cape Town, Cape Town, South Africa; PRA Health Sciences, AE Zuidlaren, the Netherlands; Department of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, University of Groningen, Groningen, the Netherlands; Pfizer Ltd, Tadworth, UK; Pfizer Inc., New York, NY, USA; Paladin Consulting Group, Princeton, NJ, USA . Journal of Psychopharmacology 2015; 29:1047-1060.

INTRODUCCIÓN El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una afección con alta prevalencia en la población (1,5-3,1%), conlleva una tasa alta de cronicidad (promedio de duración de 10 años) y un alto grado de morbilidades asociadas, especialmente otros trastornos del espectro de ansiedad y de depresión. La pregabalina (PGB) es uno de los últimos ansiolíticos disponibles, fue aprobado en 2006 para el tratamiento de TAG en la Unión Europea. Su efecto ansiolítico se debería a la unión de la molécula con la subunidad α2δ del canal de calcio tipo P/Q dependiente del voltaje, que reduce la neurotransmisión de las neuronas excitadas. En este artículo, Baldwin realiza una actualización de la literatura médica publicada sobre eficacia y seguridad de PGB.

mery S, et al. (Br J Psychiatry 2008;193:389-394) sobre 273 pacientes con una edad promedio de 72 años que recibieron durante 8 semanas entre 150 y 600 mg/día de PGB. El estudio se llevó a cabo en 69 centros de Europa. Al término del estudio los resultados mostraron, en relación con placebo, una mejoría significativa de la escala HAM-A en los puntajes psíquicos y somáticos a partir de la cuarta semana de tratamiento (P < 0,001) que se mantuvo al término de la octava semana. También se observó un aumento significativo de la tasa de pacientes que respondieron bien al tratamiento desde la cuarta semana (Figura 1). Semana 4

Semana 8

70

P < 0,07 64,2

RESULTADOS Eficacia

PGB fue tan eficaz en adultos jóvenes como en los mayores de 65 años

En este aspecto se presenta la experiencia de Montgo-

60

P < 0,05 Porcentaje de respondedores

PGB demostró eficacia en el tratamiento del TAG según 8 estudios de doble ciego, aleatorios y controlados con placebo o con un comparador (lorazepam o alprazolam), que duraron entre 4 y 8 semanas. Los pacientes tenían puntaje HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale) ≥ 20, pero sin trastorno depresivo mayor. Las principales características de estos estudios fueron las siguientes: • En 6 estudios los pacientes fueron asignados a dosis fijas de PGB entre 150 y 600 mg/día. Siempre se comenzó en forma escalonada hasta alcanzar la dosis propuesta al término de la primera semana de tratamiento. • En 2 estudios los pacientes recibieron dosis flexibles de PGB. Todos los resultados fueron positivos para PGB, menos en uno, donde tampoco el fármaco comparador (lorazepam) alcanzó significancia estadística en relación con placebo.

50

50,0

49,3

40

32,9 30

20

10

0

PGB

Placebo

PGB

Placebo

Figura 1. Porcentaje de pacientes que respondieron bien al tratamiento, a las semanas 4 y 8 de recibirlo. Diferencias entre PGB y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Montgomery, et al.

1

observó a partir del séptimo día.

junto de estudios post hoc sobre pacientes con TAG y diversos grados de síntomas depresivos con puntaje total ≥ 15 de la HAM-D (Hamilton Depression Rating Scale). El trata-

Respuesta terapéutica según la dosis

miento con dosis de PGB de 300-450 mg/día y 600 mg/día

PGB es eficaz a partir de 150 mg/día y alcanza la máxima respuesta a la dosis de 300-400 mg/día. A partir de allí se establece una meseta y las dosis superiores no son significativamente más eficaces, pero pueden acelerar el tiempo de respuesta.

mejoró significativamente el puntaje de la escala HAM-A

La rapidez de acción de la respuesta terapéutica con PGB se

Comparación entre los estudios y la experiencia clínica

Es importante relacionar los resultados de los estudios con los de la experiencia clínica. Una comparación realizada recientemente sobre la seguridad y eficacia de PGB entre la práctica clínica y los estudios que utilizaron dosis flexibles extensas mostró que en la primera es más alto el número de pacientes con síntomas de ansiedad de mayor intensidad, así como valores más altos de trastornos del sueño y síntomas depresivos que en los estudios. Quizás la mayor diferencia entre ambas poblaciones se encuentre en la dosis, que es más alta en la práctica clínica en relación con los estudios (dosis de 150 mg/día en el 40% de los pacientes versus > 300 mg/día en el 67% de los pacientes, respectivamente). Pese a todas estas diferencias, la eficacia del tratamiento fue similar en la población de estudios clínicos y en condiciones reales (población de la práctica clínica). Eficacia de PGB en pacientes con síntomas depresivos

El TAG y el trastorno depresivo mayor tienen diferentes presentaciones, factores de riesgo, evolución de la enfermedad y neurobiología. La depresión, desde los casos leves hasta el cuadro completo de trastorno depresivo mayor, complica el curso clínico del TAG en la mayoría de los pacientes en algún momento de la evolución de la enfermedad. La cronicidad, la tasa de recaídas y el deterioro funcional son mayores, al mismo tiempo que se reduce la respuesta terapéutica. En estos pacientes con comorbilidad entre el TAG y el trastorno depresivo mayor, se recomienda asociar un antidepresivo al tratamiento con PGB. Generalmente se emplea un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (duloxetina, escitalopram, paroxetina, venlafaxina-XL). Sobre este tipo de combinaciones existe una experiencia limitada de estudios aleatorios comparados. Stein, et al. (2009) evaluaron la eficacia de PGB en un con-

2

(P < 0,001 para ambas dosis versus placebo). Estos resultados son consistentes con experiencias más recientes que utilizaron dosis flexibles de PGB (300-600 mg/día) y de venlafaxina-XL (75-225 mg/día). Para la muestra total de casos, PGB se asoció con una mejoría significativa del puntaje total HAM-D en comparación con placebo (P = 0,018). Eficacia de PGB en el componente de insomnio

Los trastornos del sueño, que se observan en más del 50% de los casos, constituyen uno de los síntomas más frecuentes y afectan considerablemente la calidad de vida de los pacientes con TAG. En el subgrupo con insomnio grave el tratamiento con PGB (300-600 mg/día) produjo una mejoría significativa en el factor correspondiente a los trastornos del sueño de la escala HAM-D. Esta mejoría fue semejante a la de

los pacientes que recibieron dosis altas de benzodiacepinas (lorazepam 6 mg/día; alprazolam 1,5 mg/día). Resultados similares se observaron en dos estudios de dosis flexibles de pregabalina que mostraron mejoría significativa del fármaco en relación con venlafaxina-XL y placebo en el puntaje de ítems del sueño de la escala HAM-D. El mismo estudio también mostró mejoría de la escala Medical Outcomes Study. Eficacia de PGB en pacientes con manifestaciones somáticas intensas

En los pacientes con TAG los síntomas somáticos a menudo son la primera razón por la que requieren atención médica. En un metaanálisis de estudios doble ciego, controlados con placebo, se evaluó la eficacia de PGB para tratar pacientes con TAG y manifestaciones somáticas. Al inicio, la mayoría de los pacientes tenían síntomas somáticos de grado leve a moderado y menos del 20% presentaban alteraciones somáticas intensas de tipo respiratorio, urinario, cardiovascular, gastrointestinal, del sistema nervioso autónomo y muscular. El tratamiento a corto plazo con dosis fijas de PGB se asoció con una reducción del 35-65% en la intensidad de los síntomas somáticos con el empleo de dosis de 300-450 mg/día

y de 600 mg/día. Las dosis de 150 mg/día fueron menos eficaces (Lydiard, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13:229-41).

Eficacia de PGB en pacientes con escasa respuesta a otros

Asimismo, para PGB fue más corto el período entre el inicio

fármacos

del tratamiento y la aparición de la respuesta terapéutica.

En casi la mitad de los pacientes con TAG, la respuesta al

Las tasas de eventos adversos fueron bajas en ambos grupos

tratamiento suele ser parcial y otras veces nula. Rickels, et

(4,4% y 2,3% para pregabalina y placebo, respectivamente).

al. (Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:142-50) evaluaron la

Debido a la diferencia de los resultados, el estudio fue inte-

eficacia de PGB como tratamiento adyuvante en pacientes

rrumpido en forma anticipada.

con TAG que no respondieron adecuadamente al tratamiento

Esta experiencia demostró que PGB como tratamiento ad-

con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o

yuvante fue eficaz en los pacientes que tuvieron respues-

de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Los pacien-

ta insatisfactoria con los fármacos de base.

tes fueron distribuidos en un grupo (n = 180) que recibió pregabalina (150-600 mg/día) más el tratamiento de base y

Reemplazo de benzodiacepinas por PGB

un grupo (n = 176) que recibió el tratamiento de base más

Es común que los especialistas reemplacen un ansiolítico por

placebo. Al inicio los participantes tenían un puntaje ≥ 22 en

otro y, en estos casos, la interrupción del tratamiento con ben-

la escala HAM-A que fue el criterio principal de valoración.

zodiacepinas puede producir síndrome de abstinencia o un

Al término del tratamiento se observó una mejoría significativa del puntaje HAM-A en el grupo PGB en comparación con el grupo placebo (-7,6 vs. -6,4, respectivamente; P < 0,05). Las tasas HAM-A de pacientes que respondieron bien al tratamiento (reducción ≥ 50%) fueron significativamente más altas para pregabalina versus placebo (Figura 2).

rebote de ansiedad. Se aconseja reducir la dosis de benzodiacepina un 25% por semana hasta la suspensión completa. En forma paralela se administrará PGB 75 mg / 2 veces por día y al término de una semana se aumentará a 150 mg / 2 veces por día. Los estudios demostraron que esta estrategia se asoció con reducción significativa del puntaje HAM-A comparado con placebo (P < 0,001). También se redujo en for-

50

ma significativa la tasa de síndromes de abstinencia

P = 0,0145

(P = 0,012).

47,5

45

Pacientes que requieren tratamientos prolongados Debido a la alta tendencia a la cronicidad, se recomienda

40 35,2

Porcentaje de respondedores

35

el tratamiento prolongado en el paciente con TAG. En este aspecto, la eficacia de PGB fue evaluada en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 6 meses de duración, con

30

el objeto de prevenir las recaídas en pacientes con TAG de grado moderado a intenso.

25

El tratamiento con PGB en dosis fijas de 450 mg/día (n =

20

168)

se

asoció

con

un

retardo

significativo

(P < 0,0001) de tiempo hasta la recaída en comparación con el grupo placebo (n = 170).

15

SEGURIDAD

10

El tratamiento con PGB es bien tolerado en las dosis de 150 a 600 mg/día, es baja la incidencia de eventos adversos,

5

que son en su mayoría de grado leve a moderado. 0 PGB + tratamiento de base

Placebo + tratamiento de base

PGB es excretada por el riñón, por lo tanto, su depuración plasmática es directamente proporcional a la depuración de creatinina. La Figura 3 muestra las características de PGB sobre seguridad y eventos adversos.

Figura 2. Porcentaje de pacientes que respondieron bien al tratamiento (reducción ≥ 50%) en ambos grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Rickels, et al.

3

Tratamiento prolongado

Síndrome de abstinencia

Dos estudios, uno de doble ciego de 6 meses y otro abierto de 12 meses de duración, mostraron tasas de eventos adversos de grado leve a moderado que no superaron el 13%. PGB tiene baja incidencia de síntomas relacionados con la suspensión del tratamiento a largo plazo. Cuando estos se presentan, se caracterizan por insomnio, mareos, náuseas, ansiedad, diarrea y cefalea. Esta sintomatología se evita o reduce considerablemente, disminuyendo la dosis en forma escalonada durante la última semana.

Funciones cognitivas

A diferencia de las benzodiacepinas que pueden afectar la memoria y otras funciones cognitivas, PGB prácticamente no produce trastornos cognitivos.

Somnolencia

PGB puede producir somnolencia que generalmente desaparece a partir de la tercera semana de tratamiento. La tasa de somnolencia es muy inferior a la de otros ansiolíticos.

Laboratorio y hemodinamia

PGB no produce alteraciones de laboratorio, ni del ECG ni hemodinámicas. El tratamiento prolongado puede producir un discreto aumento del peso corporal (1,5 kg aproximadamente).

Figura 3. Seguridad y eventos adversos con el tratamiento de PGB. ECG: electrocardiograma. Elaborado sobre el contenido del artículo de Baldwin, et al.

CONCLUSIONES • La eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de PGB han sido demostradas en estudios controlados a corto y largo plazo como monoterapia para el TAG. • Como tratamiento adyuvante, PGB mejoró el puntaje HAM-A, aumentó la tasa de pacientes que respondieron bien al

tratamiento, y aceleró el tiempo de respuesta, sin aumentar los eventos adversos. • PGB es bien tolerada y produce menos eventos adversos que las benzodiacepinas. • Es bien tolerada en pacientes de edad avanzada. • Al no ser metabolizada por el hígado, la interacción con otros fármacos es muy baja.

La presente obra tiene como objetivo informar a los profesionales de la salud sobre los avances en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Agradecemos a todos los que, de una forma u otra, han colaborado para que este material, de indudable interés científico y didáctico pueda ser difundido. Producción científica y editorial de EC-t Ediciones Científico-técnicas SRL. © 2016 Derechos reservados. Maza 100 1ºC (C1206ACB) Ciudad de Buenos Aires. www.ect-ediciones.com

4