Respuesta Inmune específica e inespecífica frente a las infecciones bacterianas
BACTERIOLOGÍA CLÍNICA Universidad Nacional del Nordeste . Mayo 2014 Bioq.. Valeria Gualtieri. Bioq Gualtieri Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA.
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¿Qué nos espera? Respuesta inmune innata y adaptativa Etapas de la respuesta inmune Respuesta inmune innata Respuesta inmune adaptativa Respuesta inmune en las infecciones bacterianas Mecanismos de patogenia y evasión de la respuesta inmune
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Qué es el Sistema Inmune?
Es la respuesta frente a moléculas extrañas extrañas,, incluídos los microorganismos y las macromoléculas como proteínas y polisacáridos.
Reconocimiento de “lo propio y lo no propio”
Involucra una gran cantidad de células y moléculas para llevar a cabo su función.
Resulta de la acción coordinada de muchos mecanismos regulatorios complejos e interacciones moleculares. 4
Tipos de Respuestas Inmune Innata
Adaptativa
Barreras físicas, anatómicas, células fagocíticas, eosinófilos, células NK (natural killers), y distintos tipos de moléculas.
Mecanismos inducidos o estimulados por la exposición a agentes extraños, específicos para distintas macromoléculas y que aumentan de magnitud frente a exposiciones sucesivas.
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I. INNATA
I. ADAPTATIVA
Receptores
Codificados en el genoma
Reordenamiento de genes
Distribución
No clonal. Células Idénticas por clase.
Clonal. Todas las células son distintas.
Reconocimiento Patrones moleculares conservados (LPS)
Detalles de la estructura molecular. (Epitope)
Propio/no propio Perfecto, selección ó evolutiva.
Imperfecto, selección ó activa.
Reacción
Inmediata
Retardada
Respuesta
Citoquinas Inflamatorias. Moleculas Co-estimuladoras Quimiocinas
Expansión clonal. Citoquinas efectoras (Interferon gama)
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Inmunidad Innata
Localización: piel y mucosas (epitelios respiratorio, digestivo y genitourinario). Involucra a distintos tipos de células: neutrófilos, neutrófilos, macrófagos, Natural Killers, Killers, células dendríticas, células endoteliales, mastocitos mastocitos.. Producción de sustancias con actividad antimicrobiana y mediadores de la respuesta inflamatoria: proteínas de fase aguda, interferones, interferones, activación del sistema complemento. La RI innata orienta el curso de la RI adaptativa. 7
Piel
Organo más extenso: 1,5 a 2 m2 3 capas: epidermis, dermis e hipodermis Epidermis: queratinocitos y células de Langerhans Dermis: diversos tipos celulares Queratinocitos:: Queratinocitos reconocimiento de estrucuras moleculares de microorganismos
Queratina Descamación Sequedad Acidez Flora acompañante 8
Mucosas
Alrededor de 400 m2 Células epiteliales: secreción de moco mucinas, grosor - localización, permeabilidad selectiva. Alta tasa de recambio del moco y epitelios. Sustancias con actividad antimicrobiana: lactoferrina,, defensinas, lactoferrina defensinas, aglutininas, lisozima, lisozima, histatinas.. histatinas Capacidad de reconocer lo no propio Flora residente. Ig A componente secretorio (neutralización). Producción de citoquinas y citocinas 9
Mecanismos de reconocimiento en la Respuesta Inmune Innata
Reconocimiento de ciertas estructuras moleculares conservadas en algunos microorganismos PAMP (patrones moleculares asociados con los patógenos)
Receptores que los reconocen de reconocimiento de patrones)
RRP (receptores
Discriminación de lo propio y lo no propio 10
Mecanismos de reconocimiento en la Respuesta Inmune Innata II
Reconocimiento a través de receptores que median la unión con el Fc de las Igs o componentes activados de complemento ( reconocimiento indirecto)
Expresión de moléculas de adhesión, receptores para hormonas, neurotransmisores y factores de la coagulación.
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Activación de células de la Inmunidad Innata
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Infección micótica en la mosca de la fruta (1996)
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Receptores de reconocimiento de patrones: RRP
TLR familia de 10 receptores llamados tipo Toll TLR4 :LPS, manano (C. albicans), proteína F del RSV. TLR2: peptidoglicano (gram +), porinas (Neisseria sp), sp), triacil--lipopéptidos y lipoarabinomanano (micobacterias) triacil micobacterias) TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9: ácidos nucleicos bacterianos (endosomas endosomas)) NLR productos microbianos, agentes irritativos, sílica, sílica, amianto, luz UV No inducen fagocitosis, solo producción de mediadores inflamatorios 14
RLC: receptores lectina tipo C
Residuos glucosídicos de manosa, manosa, fucosa y β-glucano Transmembana : receptor de manosa Solubles (colectinas (colectinas): ): MBL y proteínas surfactantes A y D Inducen fagocitosis en macrofágos y células dendríticas, producción de citoquinas
SR: receptores scavenger
Interactúan con PAMP: LDL modificado, lípidos, lipo y gluco proteínas modificados en células apoptóticas, apoptóticas, ácidos nucleicos microbianos Células mieloides: monocitos, macrófagos y células dendríticas
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RRP solubles ó humorales
Se encuentran en el plasma y en las secreciones que recubren los epitelios de los tractos
MBL: proteína de unión a la manosa MBL: Ficolinas H y L: L: grupos acetilo HdC
Activación del Complemento por vía de las lectinas
PCR: proteína C reactiva PCR: fosfocolina de patógenos y células dañadas. Aumento 1000 veces en pocas horas. Activación del complemento (vía clásica) y la fagocitosis
RPF : receptores de péptidos NN-formilados formilados.. Quimiotaxis de granulocitos
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Receptores para el fragmento Fc de las Igs (RFc)
Receptores de membrana. Superfamilia de las Igs. Igs. I. Innata y LB. 6 IgG (RFcɣ RFcɣ), 2 IgE (RFcɛ RFcɛ), 1 IgA (RFcα) RFcα) Funciones activadoras (motivos ITAM) o inhibitorias (motivos ITIM) distinta expresión relativa de cada uno de ellos Activación por microagregación complejos Ag Ag--Ac
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Funciones inducidas a través de los RFc
Internalización de moléculas ó microorganismos opsonizados por Acs: Acs: bacterias capsuladas. Reconocimiento de los patógenos de gran tamaño: helmintos opsonización por IgE mediada por RFc RFcɛ ɛII en eosinófilos. eosinófilos. Mecanismos de ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) destrucción de células “diana” recubiertas por Acs Acs.. Depuración de complejos inmunes en procesos infecciosos, neoplásicos y autoinmunes. 18
Mecanismos efectores de la Inmunidad innata
Humorales: citoquinas y quimiocinas; Humorales: quimiocinas; proteínas de fase aguda y sistema complemento.
Celulares: Neutrófilos, Celulares: Neutrófilos, macrófagos y células Natural Killers. Killers.
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Sistema complemento
Mayor impacto frente a infecciones bacterianas. Más de 30 proteínas, síntesis hepática. Componentes en forma inactiva. Mecanismo amplificador. Sistema regulatorio que controla su potencial inflamatorio. Complejos multimoleculares por incorporación secuencial de proteínas a complejos nacientes (convertasas (convertasas)) y péptidos con funciones biológicas. Funciones principales generación de inflamación, opsonización de microorganismos, ADCC, potenciación de la respuesta B.
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Opsonización Inflamación C 3b C 3a C 5a Complemento C 3bi
y productos
C5b-C9 C5bCAM Citotoxicidad
Potenciación de la respuesta B 21
C3
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Receptores para componentes activados del complemento
Cuatro clases: CR1,CR2,CR3 y CR4 Interacción C3bC3b-patógeno (covalente) reconocimiento por CR del fagocito. Mecanismo indirecto. Median la fagocitosis y la destrucción celular intracelular (excepto CR2) CR2 en LB forma parte del correceptor de la célula B CR2 en células dendríticas: capturan y retienen en su superficie al Ag opsonizado, opsonizado, permitiendo la producción de Acs específicos por el LB maduro.
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Opsonización bacteriana por C3
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Componentes celulares de la Respuesta Innata
Neutrófilos
Macrófagos orientan el perfil de la RI posterior
Reconocen a los microorganismos mediante los RRP: TLR, CR, RFc, receptores para citoquinas Producen mediadores lipídicos y citoquinas
Comparten las actividades de los neutrófilos Actúan como CPA Producen citoquinas que intervienen en el desarrollo e inhibición de la inflamación, diferenciación y reclutamiento de leucocitos
Actividad citotóxica frente a organismos intracelulares, virales y células tumorales Producción de citoquinas y liberación del contenido de sus gránulos, expresión de FasL y TRAIL
Células NK
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1.
Adhesión y extravasación leucocitaria
Sistemas citotóxicos
2.
3.
4.
Eicosanoides
IL1, IL8, IL10, IL12, αTNF 28
Selectinas, Integrinas, VCAM,ICAM PECAM
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