ENVEJECIMIENTO REVISIÓN 20. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O, Lubetzki C, et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 112-8. 21. Patti F, Cataldi ML, Nicoletti F Reggio E, Nicoletti A, Reggio A. Combination of cyclophosphamide and interferon-b halts progression in patients with rapidly transitional multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 71: 404-7. 22. Brod SA, Lindsey JW, Wolinsky JS. Combination therapy with glatiramer acetate (copolymer-1) and a type I interferon (IFN-alpha) does not improve experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol 2000; 47: 127-31. 23. Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, Noseworthy JH, Lucchinetti CF, Dodick D, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol. 1999; 46: 878-86. 24. Sorensen PS, Wanscher B, Szpirt W, Jensen CV, Ravnborg M, Christiansen

TERAPIA COMBINADA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Resumen. Introducción. En los últimos 10 años la disponibilidad de nuevos fármacos ha supuesto un avance considerable en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Sin embargo, no se ha conseguido un control completo de la enfermedad y existen pacientes con respuesta pobre o nula a los nuevos medicamentos. Desarrollo. El presente trabajo revisa los tratamientos aprobados en el momento actual, plantea la ventaja de la asociación de medicamentos, tanto con eficacia conocida como posible, y examina los fundamentos teóricos de dichas combinaciones y sus posibles indicaciones clínicas. Se analizan varios diseños para terapéutica de combinación, y se reconocen las dificultades que entraña actualmente el uso de placebo en las formas que cursan con recaídas. Conclusiones. Conseguir mayor eficacia que la lograda hasta ahora es un reto en el tratamiento de la esclerosis múltiple. La combinación de fármacos parece una opción razonable para conseguir ese propósito. [REV NEUROL 2003; 36: 545-9] Palabras clave. Ensayos clínicos. Esclerosis múltiple. Inmunomoduladores. Inmunosupresores. Interferón beta.

25.

26. 27. 28.

P, et al. Plasma exchange combined with azathioprine in multiple sclerosis using serial gadolinium-enhanced MRI to monitor disease activity: a randomized single-masked cross-over pilot study. Neurology 1996; 46: 1620-5. Gasperini C, Pozzilli C, Bastianello S, Koudriavtseva T, Galgani S, Millefiorini E, et al. Effect of steroids on Gd-enhancing lesions before and during recombinant beta interferon 1a treatment in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 403-6. Zivadinov R, Rudick RA, De Masi ¿INICIAL?, Nasuelli D, Ukmar M, Pozzi-Mucelli RS, et al. Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 2001; 57: 1239-47. Cohen JA, Carter JL, Kinkel RP, Schwid SR. Therapy of relapsing multiple sclerosis. Treatment approaches for nonresponders. J Neuroimmunol 1999; 98: 29-36. Rieckmann P, Toyka KV and the Austrian-German-Swiss Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. Eur Neurol 1999; 42: 121-7.

TERAPIA COMBINADA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA Resumo. Introdução. Nos últimos dez anos, a disponibilidade de novos fármacos comportou um avanço considerável no tratamento da esclerose múltipla. Contudo, não se conseguiu um controlo completo da doença, e existem doentes com resposta fraca ou nula aos novos medicamentos. Desenvolvimento. São revistos os tratamentos actualmente aprovados e considera-se a vantagem da associação de medicamentos, quer os com eficácia reconhecida como possível, examinando os fundamentos teóricos das referidas combinações e suas possíveis indicações clínicas. Analisam-se vários desenhos para a terapêutica de combinação e reconhecem-se as dificuldades que actualmente comporta o uso do placebo nas formas que cursam com as recaídas. Conclusões. Conseguir maior eficácia do que a obtida até à data, é um desafio no tratamento da esclerose múltipla. A combinação de fármacos parece uma opção razoável para conseguir esse propósito. [REV NEUROL 2003; 36: 545-9] Palavras chave. Ensaios clínicos. Esclerose múltipla. Imunomoduladores. Imunossupressores. Interferão-beta.

Relaciones neurobiológicas y envejecimiento J.E. Duque-Parra NEUROBIOLOGICAL RELATIONS AND AGING Summary. Of the different aspects of a series of neurobiological changes that take place throughout the life cycle of an individual, in this paper we examine those involved in the aging process. These changes have been associated on different scales, including on a macroscopic level, that take into account variations in the shape, weight and volume of the brain and other encephalic structures. A part of the information about the weight seems to be incompatible and hence its incompatibility has been questioned and argued from a quantitative perspective. The functional option has been proposed as an alternative in the maintenance of normal brain functioning, as have changes on the microscopic scale in neuronal processes, the reduction in number of neurons in certain parts of the brain, which has also been questioned for the case of olfactory nerve fibres, and finally changes that take place on the molecular scale in the alteration of some neurotransmitters in certain parts, modifications suffered by mitochondrial enzymes and others that depend on the genome. These aspects have all been taken into consideration along with a resulting physiological relation in an attempt to gain a slightly more holistic, although still fragmented, view of the process, and to consider neoteny as an evolutionary strategy in the human species that serves to maintain brain functioning. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54] Key words. Aging. Brain weight. Free radicals. Neoteny. Neurobiology. Neuronal loss.

Recibido: 14.11.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 30.12.01. Programa de Medicina. Departamento de Ciencias Básicas. Universidad de Caldas. Manizales, Colombia.

REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554

Correspondencia: Dr. Jorge Eduardo Duque Parra. Programa de Medicina. Departamento de Ciencias Básicas. Universidad de Caldas. Manizales, Colombia. Fax: 8862520. E -mail: [email protected]  2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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J.E. DUQUE-PARRA

INTRODUCCIÓN El cerebro, considerado como el centro coordinador de todos los sistemas pertenecientes al organismo humano, a medida que avanza durante el ciclo vital presenta modificaciones anatómicas y fisiológicas que trascienden en las conductas. Santiago Felipe Ramón y Cajal, premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1906 (premio que compartió con Camilo Golgi), comentó con nostalgia algo asociado al respecto: ‘Fenecemos precisamente cuando debíamos empezar a vivir, decía Gracián. Triste cosa es la notificación del irrevocable desahucio cuando nuestra afanosa curiosidad había logrado adornar e iluminar la morada del espíritu con un poco de ciencia, algo de arte y un reflejo de ideal’. ‘Lo verdaderamente trágico es caer antes del brote de las alas espirituales, henchido el cerebro de proyectos inmaduros’ (A. Restrepo. Meditaciones biológicas sobre la muerte). El proceso de envejecer es biológico, psicológico y cultural, en el que a medida que pasan los días se tiene más experiencia de la vejez, sabiendo que el cuerpo declina; pero esto se puede compensar de cierta manera con una mayor adquisición de sabiduría, al comprender e intervenir en los demás y en el medio que nos rodea. Se ha dicho que la edad madura se inicia cuando dejamos de contar el tiempo que hemos vivido y entramos a calcular cuánto viviremos aún. ‘¿Qué es ser viejo? Es verse obligado a vivir poseyendo sólo lo que uno ha sido y sentirse obligado a optar, para seguir viviendo personal e históricamente, entre la aceptación más o menos gustosa, de lo que en torno a él están haciendo los que todavía no son viejos, y el rechazo, tal vez un poco resentido, de cuanto es nuevo en la época a que se pertenece’ (P. Laín Entralgo. Las edades: la senectud). Entender algunos aspectos biológicos que acompañan al cerebro durante el ciclo vital permitirán reflexionar y reconocer que no somos los únicos en envejecer, y que el atributo de lo mental y de la reflexión existe a diversos niveles en la escala cósmica, tal como lo dio a conocer el premio Nobel de literatura de 1907 Rudyard Kipling, en la frase de un filósofo indú, cuyo nombre se ha perdido en los milenios y que da constancia de una inquietud, anhelo y creencia posiblemente errada, pero que alerta por estar reprimida en la conciencia del hombre: ‘La mente duerme en la piedra, sueña en la planta y se despierta en el hombre’ (S. Lorén. Del electrón a Dios). ANTECEDENTES El tejido nervioso tiene una alta demanda energética, a pesar de que el cerebro humano constituye un 2% de la masa corporal para unos [1,2] y cerca del 3% para otros [3]. En condiciones de reposo, el metabolismo del cerebro despierto es de un 15 [2] a un 20% aproximadamente [1], lo que significa que por unidad de masa tisular el metabolismo cerebral es unas 7,5 veces el metabolismo medio del resto del cuerpo [2]. El cerebro utiliza el 65% de la glucosa disponible en el estado de reposo [4], lo que corresponde a un consumo de 156 µmol de oxígeno/100 g/min, para elaborar ATP a partir de glucosa, requerimiento que normalmente se cubre por un flujo sanguíneo cerebral medio de 50 mL/100 g/min, equivalente a una quinta parte del volumen minuto cardíaco total en reposo [5]. Con el envejecimiento se ha comprobado una alteración en los valores del metabolismo en un 25% entre los 20 y los 70 años de edad, secundario a una disminución proporcional en el metabolismo neuronal y glial más que en el número de estas células [4]. El peso del cerebro al nacer varía entre 375 y 400 g, y aumenta a 1.000 g a finales del primer año de vida posnatal [6,7]. Representa sólo el 26% del tamaño del adulto y el 55% al año de edad, y alcanza

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casi las proporciones del adulto hacia el final del segundo año [2], entre el nacimiento y el primer año de vida, por lo tanto duplica su peso [6]; entre el tercer y cuarto año lo triplica [6,8], debido al crecimiento de las neuritas, a la adición de algunas otras neuronas y a la mielinización [9], y crece rápidamente hasta los 20 o 25 años aproximadamente [10], hasta tal punto, que entre los 12 y 15 años pesa entre 1.230 y 1.275 g en las mujeres y entre 1.350 y 1.410 g en los hombres [6], para luego declinar hasta llegar a pesar de un 10 a un 15% menos del peso alcanzado en la juventud [10]. Se ha determinado que el máximo incremento de volumen del cerebro humano se logra cerca de los 400 días de vida extrauterina [11], y su volumen desciende un 2% por década a partir de los 5 años [6]. Al parecer, el encéfalo de la mujer crece más rápido que el del hombre, hasta los 3 años, pero luego esto se invierte [7]. En la consideración de peso, otros indican que el peso máximo del cerebro se logra a los 20 años, y se acerca a 1,3 kg [12]. Hay que destacar que la fase de crecimiento rápido se logra entre los 25-30 años; su peso disminuye lentamente hasta descender en el hombre de 80 años, un 10-15% del peso máximo alcanzado en la juventud [10,13], y al acercarse a los 90 años pesa entre un 5 y un 10% menos [7]. Este proceso para algunos se mantiene estable hasta los 50 años aproximadamente, para luego decaer [14] en un 2% por década; como consecuencia, el volumen de la cavidad extracerebral aumenta progresivamente a partir de esa edad [13], aunque se considera que la susceptibilidad de los fenómenos degenerativos del sistema nervioso central (SNC) aumenta con la edad. Un cerebro pesa unos 1.500 g en una persona de 30 años; en un anciano de 90 años y en un niño de 3 años, el peso llega a ser de unos 1.250 g [15], es decir, 250 g menos. Esta reducción de peso se acompaña de la del número de neuronas. Si el cerebro de un hombre consta de más de 100.000 millones de neuronas [16,17], su número se reducirá por tanto en etapas posteriores del ciclo vital. Recientes estudios indican que el número total de neuronas corticales que declinan con el envejecimiento es del 10% [18], pues perdemos unas 10.000 neuronas cada 24 horas, incluso cuando somos ‘jóvenes’, cifra que jamás llega a reponerse [15], lo que conduce a un adelgazamiento del cerebro en el envejecimiento [19]. La mayor pérdida neuronal en el anciano sano es en la corteza cerebral, especialmente en el polo frontal, giro precentral, giro cingulado y corteza visual primaria [7]. En el cerebelo la muerte neuronal se ha cifrado en un 2,5% de las células de Purkinje por década. También se ha descrito atrofia y muerte neuronal en la porción compacta de la sustancia negra , en la sustancia innominada y en los núcleos hipotalámicos [20]. Algunos autores consideran que a medida que progresa el envejecimiento, el peso del cerebro va disminuyendo conforme declina la sustancia gris, pero que esto se debe a una disminución en el tamaño y no a la muerte de las células cerebrales [21]. Asimismo, con el paso del tiempo aumentan los surcos y disminuyen las circunvoluciones cerebrales, y se produce también un significativo aumento de los ventrículos cerebrales [10,11]. Muchas de las células nerviosas tipo neuronas (ya que también hay las células gliales, que actúan como nodrizas de las neuronas y que constituyen entre el 85 y el 90% del total de las cerebrales [9,22]) de los centros nerviosos ya existen al nacer, con un cierto grado de madurez morfofuncional, pero aún no han completado su tamaño. Más tarde aumentan de tamaño y se desarrollan por diversos y complejos procesos de maduración; su número se mantiene relativamente constante hasta la madurez, a excepción de algunas neuronas que se multiplican, como las del epitelio olfatorio [23,24] (donde se renuevan cada dos meses durante la vida [23]) y el hipocampo [25,26]. A las 10 semanas de vida intrauterina, el cerebro

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ENVEJECIMIENTO

mide 1,12 cm, y a las 20 semanas se quintuplica en tamaño, con la forma básica que tendrá hasta la edad adulta [27], aunque la configuración externa con surcos y giros toma una configuración mayor especialmente a los nueve meses de vida intrauterina. Los patrones citoarquitectónicos que demarcan una parte de la corteza cerebral se evidencian en la decimotercera semana de vida fetal, y llegan a ser definitivos entre el nacimiento y los meses siguientes [6]. Con la edad existe una atrofia neuronal selectiva, lo que conlleva a una disminución progresiva del árbol dendrítico y en el número de sinapsis, principalmente en la corteza cerebral más reciente filogenéticamente: la corteza prefrontal y parietotemporal. También hay un claro descenso en la población neuronal dellocus coeruleus [10] de unas 40.000 neuronas [28], número que debe ser sustancialmente menor. Curiosamente, en algunas áreas, como el hipocampo, se produce un aumento del árbol dendrítico de las neuronas vecinas, hallazgo interpretado como un mecanismo de compensación funcional que ocurre hasta los 70-80 años [10]. En general, los hombres pierden el tejido cerebral durante el proceso de envejecimiento antes que las mujeres, y pierden más tejido en términos absolutos. Los hombres son particularmente propensos a perder tejido en los lóbulos frontales y temporales, y las mujeres en el hipocampo y en las áreas septales. Estas regiones tienen que ver sobre todo con la memoria y las habilidades visuoespaciales, de manera que es posible que las mujeres tengan más dificultades que los hombres para recordar cosas y para orientarse a medida que envejecen [29]. Los aspectos morfológicos cerebrales varían y, en consecuencia, con ellos su contenido total de proteínas parece disminuir claramente, entre un 5 y un 20% entre los 30 y los 90 años [20]. Contrastado con ratas, cada 30 días se reemplazan cerca del 25% de sus proteínas cerebrales [7]. Hay que tener en cuenta que la esperanza de vida de una rata no rebasa los tres años [30], lo que supone en términos cuantitativos un envejecimiento algo similar. En humanos, las ribonucleoproteínas de las motoneuronas αen la médula espinal se incrementan significativamente desde el nacimiento hasta los 40 años de edad, con una meseta entre los 40 y 60 años, y una disminución desde los 60. También disminuye el flujo sanguíneo encefálico en un 20% y un tercio el número de fibras nerviosas en los nervios grandes. Se reducen en unos dos tercios los botones gustativos [7], lo que se traduce en la pérdida del gusto, que ocurre como un fenómeno natural del envejecimiento [31], y la velocidad de los potenciales de acción (impulsos nerviosos) en un 10% [7]. Evidencias experimentales indican cambios en el desarrollo, incluso en la edad adulta. Así, las dendritas y axones de neuronas de la corteza cerebral de ratas viejas, con una edad equivalente en el ser humano de unos 75 años, responden a un ambiente enriquecido, y forman nuevas terminales axónicas y más conexiones sinápticas. Igualmente se ha revelado que hay más flexibilidad y plasticidad neuronal en la edad avanzada [7]. En el proceso de envejecimiento la atrofia neuronal disminuye el número de sinapsis, consecuente con la muerte celular por lesiones o la muerte celular programada genéticamente. La corteza cerebral es quizá la parte más afectada en este proceso; por el contrario, en los núcleos del tronco del encéfalo se conserva más la población neuronal. Otras áreas que muestran cambios en los individuos que envejecen normalmente, aunque hay poca pérdida neuronal, es la de los núcleos basales de Meynert, que liberan acetilcolina [13,32,33], y que se extienden a muchas regiones neocorticales y a la corteza límbica desde finales del segundo trimestre de gestación. En general, los sistemas colinérgicos del cerebro anterior, entre ellos aque-

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llos que proyectan al hipocampo a través de la fimbria-fórnix, desempeñan un papel importante en las actividades cognitivas, y su funcionamiento queda afectado durante la enfermedad de Alzheimer y, en menor grado, con el envejecimiento cerebral [34]. Observaciones experimentales demuestran la capacidad del β-amiloide, en la enfermedad de Alzheimer, para inducir apoptosis en las células nerviosas sanas mediante el incremento en la entrada de calcio, por la abertura de canales electrodependientes. La presencia de los cuerpos, esencial para el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, no son específicamente absolutos para la enfermedad, pues se han demostrado en otras afecciones neurodegenerativas, como en las enfermedades de Alzheimer, SteeleRichardson y Hallervoden-Spatz y en los cerebros de sujetos ancianos [35]. Otras alteraciones subcelulares incluyen los cúmulos del pigmento amarillo parduzco de lipofuscina y las degeneraciones granulovacuolar y neurofibrilar, detalle más notorio en los cerebros de personas con demencia. Elementos fibrilares del citoesqueleto neuronal, como la dineína –responsable del transporte axoplásmico–, la cinesina y la tubulina, presentan cambios de importancia en el envejecimiento normal y patológico [36]. Los sistemas de neurotransmisores más afectados son los de proyección cortical, que utilizan acetilcolina, el sistema nigroestriatal, que usa dopamina, y los sistemas de proyección cortical, que emplean noradrenalina, además de comprender glutamato y aspartato [10,13]. Hay que tener en cuenta que el desarrollo de la inervación de la capa cortical coincide con la apariencia del patrón del adulto y de sus relaciones topográficas [33]; posiblemente esto incluya trastornos en el sueño, pues al menos en mujeres sanas de edad avanzada se muestra un menor tiempo de sueño y un despertar más temprano. El sueño es mayor en el niño y disminuye a medida que se llega a la vejez, así como la calidad del mismo, por un acortamiento de los ritmos circadianos [37]. Igualmente afecta a la corteza hipocampal, ya que el efecto del envejecimiento es sin duda más marcado en el dominio de la memoria a corto plazo, proceso que involucra esta formación cerebral, pues en comparación con los jóvenes, los ancianos son, en general, menos hábiles para poner en marcha recursos de codificación y estrategias de recuperación [38]. El proceso de mielinización de las fibras nerviosas relacionado con el desarrollo de la capacidad funcional tiene lugar de manera ordenada en los sistemas neuronales funcionalmente asociados. Esto se inicia hacia el sexto mes de vida prenatal y continúa su mielinización en gran medida hasta los 25 años aproximadamente, aunque en las fases iniciales del ciclo vital es más marcada. Se considera que la mielinización de las fibras intrínsecas y extrínsecas de la corteza prefrontal no llega a su fin hasta la pubertad [39]; por lo tanto, la mielinización de los lóbulos frontales no se completa del todo hasta la plenitud de la edad adulta, y tal vez sea ésta la razón por la cual los adultos jóvenes son más impulsivos y emocionales que los mayores [29,40]. Una de las estructuras encefálicas que altera su consistencia es la glándula pineal (epífisis cerebral), estructura del diencéfalo que acumula carbonato de calcio y fosfato de magnesio, los cuales se depositan en capas y dan lugar a los cuerpos arenosos del cerebro o acérbulas. La pineal es grande en los lactantes y se calcifica en un 50% en los adultos. Su aspecto funcional se asocia con la secreción de melatonina (sustancia que actúa como precursor bioquímico de otras sustancias y de la que se ha dicho que tiene propiedades que preservan los tejidos orgánicos). Entre los 70 y 80 años la epífisis cerebral disminuye su funcionalidad, y entonces los niveles de melatonina se reducen [41], hecho que podría alterar el ritmo circadiano de luz y oscuridad. Este proceso

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en la pineal tiene su relación en el reino vegetal, ya que mediante técnicas de microscopia óptica se ha detectado en las hojas de la planta Phoradendron undulatum –distribuida desde Costa Rica hasta Bolivia y Brasil– el incremento de los idioblastos (drusas) como residuos metabólicos en forma de sales de oxalato de calcio o sílice [42], entre otros cambios, como si las plantas al igual que la pineal también tendieran a calcificarse con la edad. En el proceso de envejecimiento, además de los citados cambios estructurales, hay un descenso de la capacidad funcional, para el que los gerontólogos han buscado por lo común una causa: el gen crítico, una hormona o un órgano que se deteriore. Sustentado a partir de teorías, que involucran lo cerebral, las investigaciones han llevado a muchos expertos a adoptar otra hipótesis: la senectud es el resultado de un deterioro celular gradual sostenido que con el tiempo es menos eficaz en su mantenimiento y autorreparación [43]. La hipótesis del error primario de Orgel considera el envejecimiento como una consecuencia de la alteración del código genético por acumulación de errores en el ADN, con repercusiones en el ARN, lo que genera una acumulación de proteínas inútiles y nocivas o una disminución en la producción de proteínas vitales para la célula [10]. Esta teoría se puede relacionar con el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer, que sólo aparece ocasionalmente antes de los 60 años, pero que afecta aproximadamente al 10% de la población de mayores de 65 años y al 20% de la población de más de 80 años [20]. En esta enfermedad, en menos del 5% de los casos se han identificado causas genéticas asociadas con los cromosomas 1,14 y 21 [44]. Lo anterior se sabe porque, al menos en el cromosoma 21, hay un gen codificador para la síntesis del polipéptido que responde al nombre de proteína β-amiloide, y en las personas que tienen trisomía del par 21 (síndrome de Down o mongolismo) [45,46], su expresión se hace precoz a los 40 o 50 años e incluso desde la segunda década de la vida [44]. En personas con la enfermedad de Alzheimer y con el envejecimiento normal, esta sustancia se deposita en el cerebro, en proporción mucho mayor en los primeros [45]. La teoría del mensaje redundante de Medvedev considera que el envejecimiento se presenta por acumulación de errores en los genes activos o en uno determinado, que causa su deterioro. Otros genes que contienen la misma información suplen su actividad hasta que el sistema redundante queda exhausto y sin reservas, circunstancia que conduce a cambios celulares propios del envejecimiento [11]. Las alteraciones del ADN tienden a producir fallos en los mensajes genéticos, que paulatinamente promueven el deterioro celular [45]. La teoría de la restricción codónica de Strehler hace alusión a que el envejecimiento es una consecuencia de un proceso activo programado genéticamente, en el que las células tienen un límite de vida; por lo tanto, la disminución en la capacidad funcional en ciertos tipos de células son claves para la supervivencia del individuo [10]. Esto posiblemente se asocie con los extremos de la molécula de ADN, los telómeros de los cromosomas [12,47,48], que presentan secuencias repetidas de las bases nitrogenadas TTAGGG, relacionadas con la mitosis [12,47]. Se ha propuesto la hipótesis según la cual únicamente las células germinales contienen los mecanismos para evitar el acortamiento de los cromosomas durante la replicación, con el corolario de que las células somáticas no reproductoras perderán las subunidades teloméricas en el proceso de división; cuando todo el telómero o gran parte de él desaparece, los cromosomas se degradan y las células mueren [49,50]. La senectud naturalmente limita la proliferación de células de mamíferos en cultivo, posiblemente por un acortamiento de las regiones

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Tabla. Peso del cerebro. Mujer normal

Mujer con pérdida del 10%

Diferencia

Peso mínimo 1.230 g

Peso mínimo 1.107 g

123 g

Peso máximo 1.275 g

Peso máximo 1.147,5 g

127,5 g

Mujer con pérdida del 15% Peso mínimo 1.230 g

Peso mínimo 1.045,5 g

184,5 g

Peso máximo 1.275 g

Peso máximo 1.083,75 g

191,25 g

Hombre normal

Hombre con pérdida del 10%

Peso mínimo 1.350 g

Peso mínimo 1.215 g

135 g

Peso máximo 1.410 g

Peso máximo 1.269 g

141 g

Hombre con pérdida del 15% Peso mínimo 1.350 g

Peso mínimo 1.147,5 g

202,5 g

Peso máximo 1.410 g

Peso máximo 1.198,5 g

211,5 g

finales de los cromosomas, es decir, de sus telómeros, durante la división celular; así, por ejemplo, las células epiteliales humanas de la mama cultivadas normalmente detienen su división a las 55-60 segmentaciones [51]. También se sabe que durante el envejecimiento se pierden telomerasas [52], un complejo ARN-proteína esencial para el mantenimiento de las nucleoproteínas de las porciones finales de los cromosomas eucarióticos (los telómeros) [51], lo que lleva a declinar la función tisular [48]. Complementaria a las teorías anteriores, se ha destacado la teoría de la toxicidad de los radicales libres (átomos o moléculas que tienen orbitales con un solo electrón impar que son muy inestables [46]), derivados del oxígeno en la cadena respiratoria, los cuales se encuentran aumentados en el proceso de envejecimiento [43]. Esta teoría fue propuesta en 1956 por Denham Harman, de la Universidad de Nebraska [43,46]. Este proceso se encuentra íntimamente ligado a factores como el estilo de vida, los hábitos alimentarios, factores sociales y psicológicos. Por ejemplo, las alteraciones vasculares de tipo esclerótico frecuentes en la etapa senil se deben principalmente a una dieta poco equilibrada y rica en colesterol, el cual se acumula en las paredes vasculares dificultando el riego sanguíneo y la oxigenación del cerebro. Otro ejemplo es el de la hipertensión, que causa la pérdida de elasticidad de las arterias, influida directamente por la alimentación y el sedentarismo (marcado en el anciano y mínimo en el niño). El sedentarismo implica un grado de desuso de las neuronas motoras, lo que contrasta con los hallazgos logrados por Gurney sobre la neuroleucina, un factor trófico para las neuronas motoras de la médula espinal, segregado y producido en grandes cantidades por las células musculares por la inhibición del crecimiento de las terminaciones motoras, después de la aplicación de anticuerpos antineuroleucina en las sinapsis neuromusculares en el adulto [30]. Entre los radicales libres se encuentran moléculas de hidróxido y superóxido. Para este último se estima que el 2% del oxígeno consumido por las células se convierte en dicho metabolito [49]. La gran mayoría de éstos son ‘absorbidos’ por antioxidantes (peroxidasas, catalasas, dismutasas), que cumplen la función de inactivar la violenta reacción metabólica que ellos generan y neutralizarlos. Los radicales libres que no son inactivados toman o ceden electrones para equilibrar su estructura; en este momento se incrementan considerablemente, inundan el sistema enzimático, y dañan el ADN,

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ENVEJECIMIENTO

las proteínas, la doble capa de lípidos que conforman las membranas celulares y las endomembranas, lo que provoca efectos destructivos graves e incluso mortales sobre las células [53]. El papel de los radicales libres en el envejecimiento todavía es dudoso, aunque cada vez gana mayor aceptación la sospecha de que estos agentes desempeñan un papel importante en la aparición de ciertas enfermedades, como el cáncer, la esclerosis lateral amiotrófica [46] y la aterosclerosis. Cabe tener en cuenta que pequeños vasos cerebrales de ratas contienen superóxido dismutasa (SOD), catalasa y xantina oxidasa (XOD), lo que sugiere que las células endoteliales pueden ser una fuente de radicales libres reactivos de oxígeno [53]. Con el avance de la edad disminuye significativamente la percepción de las frecuencias altas para la audición [54], lo que obviamente afectará a las áreas corticales relacionadas con esta sensación. Unaperspectivainteresanteenelenvejecimientoeslaquecuenta con la posibilidad de inducir la regeneración neuronal mediante el empleo de factores de crecimiento nervioso. Se cree que los efectos benéficos de la función estrogénica sobre la acción cerebral, en personas de edad avanzada, se deben en parte a que la hormona torna a las neuronas más sensibles al estímulo de dichos factores. El cerebro puede considerarse como ‘otro músculo’, que si no se entrena se atrofia. Ya lo indicó Leonardo da Vinci al reconocer el problema de manera similar: ‘El hierro se oxida por la falta de uso, las aguas estancadas pierden su pureza y con los fríos se hielan, de esta forma la inactividad mina el vigor de la mente’ [15]. De nuevo, y finalmente de regreso al plano celular, se sabe que en el momento de la muerte, independientemente de la edad, casi todas las células de nuestro cuerpo están vivas y en buen funcionamiento; minutos, e incluso horas después de declarar legalmente muerto al paciente, hay células valerosas que continúan defendiendo su puesto contra la noche que avanza [15]. DISCUSIÓN Numerosos cambios afectan al tejido nervioso durante el proceso de envejecimiento, y a la larga llegan a variaciones en la morfología y en la fisiología neuronal, que redundarán en la alteración de la conducta. En la consideración cuantitativa, si el cerebro de una persona anciana llega a pesar de un 10 a un 15% menos del peso alcanzado en la juventud, los valores dados serían los expresados en la tabla. Nótese que en ninguno de los valores máximos considerados se pierden 250 g, lo que permite, desde estos valores, diferir los valores citados por Barash [15] de 250 g de pérdida en edades avanzadas. En la consideración de pérdida de fibras nerviosas olfatorias, al ser de un 1% por año en la vida posnatal, desde lo cuantitativo representaría una pérdida del 100% a los 100 años, dato inconsistente con lo cualitativo, porque aunque se altera la olfacción con el envejecimiento, ello no necesariamente conlleva una extinción de la capacidad de oler. Por tanto debe suponerse una alteración no sumativa con el paso del tiempo, y posiblemente exista un período crítico de pérdida y otro de mantenimiento de funciones mínimas. Así, si se considera una pérdida de 100.000 neuronas por día y la suponemos desde el mismo momento del nacimiento, para una persona de 100

años la pérdida neuronal general normal equivaldría desde su nacimiento a ¡3.650 millones de neuronas! Con todo, quedaría un 96,5% de éstas, es decir, la pérdida cuantitativa es muy baja, aunque podría ser muy significativa si afecta a zonas críticas del encéfalo. Sobre la base del número de neuronas y peso, y del volumen cerebral, obtenidos de las diversas fases del ciclo vital, se puede pensar que la neotenia o infancia prolongada humana puede deberse a la libertad de responsabilidades, lo que sería una excelente estrategia evolutiva del cerebro, pues permitiría a los pequeños disfrutar de un largo período de cuidados, adiestramiento y aprendizaje al lado de sus mayores, que potenciaría el estado funcional de sus neuronas para los años por venir. La neotenia o infancia prolongada, una larga niñez, libre de responsabilidades adultas, se consideraría entonces una excelente estrategia evolutiva [55], al permitir a los pequeños disfrutar de un largo período de cuidados, adiestramiento y aprendizaje al lado de sus mayores. Además de las variaciones morfológicas cerebrales, se ha atribuido a los radicales libres, entre otras, la función de oxidar los ácidos grasos poliinsaturados que forman parte de muchas células, y de oxidar asimismo algunas de las enzimas tisulares, con lo que se afectaría el metabolismo celular. La oxidación de los ácidos grasos en el tejido nervioso le haría especialmente sensible, ya que éste posee un gran contenido de lípidos, de manera que los radicales libres se deben aumentar gradualmente en la actividad física, por requerir mayor demanda de oxígeno para dicha actividad. Para contrarrestar esta cascada de radicales, dicha actividad deberá acompañarse de una adecuada nutrición rica en frutas, verduras y lácteos, que poseen antioxidantes, como vitamina C, E y carotenoides necesarios para neutralizarlos. Hay que tener en cuenta que, en cualquier etapa de la vida, la nutrición es un factor altamente importante, pues constituye la principal fuente de vida en todo individuo para llevar a cabo sus necesidades básicas diarias. De esta manera, la nutrición será más importante en aquellas etapas en las que el gasto energético sea mayor y la adaptación del sistema nervioso sea menos flexible. Por esta razón, el consumo de carbohidratos es proporcionalmente más elevado en los niños, en la medida en que la glucosa (como principal carbohidrato) brinda la energía necesaria para la división celular, que se presenta con mayor actividad en este momento, para responder al desarrollo y crecimiento necesarios. Asimismo, se ha encontrado que un 75% de los factores que inciden en la aparición de enfermedades están relacionados con estilos de vida equivocados, estrés físico y mental, falta de ejercicio, adicciones, factores ambientales y una alimentación inapropiada [56]. Algunas consecuencias negativas del proceso de envejecimiento pueden retrasarse, compensarse e incluso prevenirse, ofreciendo de nuevo al individuo la oportunidad de tomar decisiones y de participar en su medio. Además, como en el proceso de envejecimiento existe una incidencia importante de enfermedades neurodegenerativas –en particular las demencias, como la enfermedad de Alzheimer, caracterizada por la pérdida de la memoria y la alteración de los patrones normales de sueño, hambre, sed y sexualidad–, habría que educar y prevenir en estos aspectos a los pacientes, jóvenes de hoy.

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RELACIONES NEUROBIOLÓGICAS Y ENVEJECIMIENTO Resumen. El presente artículo recoge, entre varios aspectos de una serie de cambios neurobiológicos que se realizan durante el ciclo vital, los que destacan hacia el proceso de envejecimiento, cambios que se han asociado en diversas escalas, pasando por la macroscópica, como las variaciones en la forma, peso y volumen del cerebro y de otras estructuras encefálicas. Parte de la información del peso parece incompatible, por lo que se discute y se argumenta su incompatibilidad desde lo cuantitativo; se plantea la opción funcional como alternativa al mantenimiento de la actividad cerebral normal, los cambios en la escala microscópica en los procesos neuronales, la disminución en el número de neuronas en ciertas partes del encéfalo, que también se pone en duda para el caso de las fibras nerviosas olfatorias, y finalmente los cambios en la escala molecular en alteración de algunos neurotransmisores en ciertas partes, modificaciones enzimáticas mitocondriales y otras dependientes del genoma. Los aspectos indicados se han involucrado con una consecuente relación fisiológica, para tratar de tener una visión, además de fragmentada, un poco más holística de dicho proceso, y plantear la neotenia como una estrategia evolutiva en la especie humana para mantener la funcionalidad cerebral. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54] Palabras clave. Envejecimiento. Neotenia. Neurobiología. Pérdida neuronal. Peso cerebral. Radicales libres.

RELAÇÕES NEUROBIOLÓGICAS E ENVELHECIMENTO Resumo. O presente artigo recolhe, entre vários aspectos de uma série de alterações neurobiológicas que se realizam durante o ciclo vital, os que destacam no processo de envelhecimento, alterações que se associaram em diversas escalas, passando pela macroscópica, como as variações na forma, peso e volume do cérebro e de outras estruturas encefálicas. Parte da informação do peso parece incompatível, pelo que se discute e se argumenta a sua incompatibilidade sob o ponto de vista quantitativo; considera-se a opção funcional como alternativa à manutenção da actividade cerebral normal, as alterações na escala macroscópica nos processos neuronais, a diminuição do número de neurónios em certas partes do cérebro, que também se põe em dúvida para o caso das fibras nervosas olfactivas, e finalmente as alterações na escala molecular e alteração de alguns neurotransmissores em certas partes, alterações enzimáticas mitocondriais e outras dependentes do genoma. Os aspectos indicados foram envolvidos com uma consequente relação fisiológica, para terem uma visão, além de fragmentada, um pouco mais holística do referido processo, e considerar a neotenia como uma estratégia evolutiva na espécie humana para manter a funcionalidade cerebral. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54] Palavras chave. Envelhecimento. Neotenia. Neurobiologia. Perda neuronal. Peso cerebral. Radicais livres.

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