Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados

Patogenia del rechazo mediado por anticuerpos Josefina Alberú Gómez

Patogenia del rechazo mediado por anticuerpos Josefina Alberú Gómez Introducción El rechazo mediado por anticuerpos (RMA) es actualmente reconocido como uno de los retos más importantes en el escenario de trasplante renal(1,2). Enormes esfuerzos internacionales han convergido para lograr, cada vez con mayor precisión, el conocimiento del papel de los anticuerpos y los mecanismos a través de los cuales infringen daño al injerto renal, el impacto que condiciona en la supervivencia de los injertos, los criterios diagnósticos con nuevas herramientas, y la generación de nuevas modalidades de tratamiento. Los RMA son ocasionados en su gran mayoría por aloanticuerpos (Acs) dirigidos contra antígenos leucocitarios humanos (HLA) Clase I y Clase II del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC), antígenos presentes en el endotelio vascular de los injertos renales. Adicionalmente se conoce la participación, en algunos casos, de Acs dirigidos contra otras determinantes antigénicas específicas tales como MICA (MHC-class Irelated chain A) y MICB (MHC-class I-related chain B)

(3,4)

; otros Acs no-HLA capaces de

producir RMA como los Acs anti-receptor tipo I de la angiotensina II, causantes del 3.6% de los rechazos agudos (prevalencia cruda de rechazos en una serie de 278 trasplantes) (5)

; Acs contra antígenos ABO; contra antígenos específicos de plaquetas(6), y contra

polimorfismos que involucran quimiocinas y sus receptores,(7) por citar algunos. Los anticuerpos anti-HLA (Acs-HLA) pueden encontrarse de manera pre-existente al trasplante como resultado de exposición del individuo a eventos tales como transfusiones, embarazos y trasplantes previos y condicionar diversos grados de sensibilización(8). El grado de sensibilización es estimado mediante porcentaje de Panel de Acs reactivos (PRA). El desarrollo de nuevas técnicas de laboratorio, muy sensibles, han incrementado la habilidad de definir a los pacientes altamente sensibilizados e identificar a pacientes con existencia de Acs-HLA donante específico (ADE)(8,9). En

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pacientes con porcentajes elevados de PRA (%PRA), definido como %PRA >30, las probabilidades de trasplante se ven importantemente reducidas(10).

Impacto de los anticuerpos donante específico pre-existentes y los desarrollados de novo postrasplante como factor de riesgo para rechazo y pérdida del injerto La supervivencia del injerto a 5 años en pacientes que desarrollan RMA como consecuencia de la presencia de ADE pretrasplante es significativamente peor que en el resto de la población receptora de trasplante. El riesgo relativo de pérdida de injerto en aquellos que experimentan RMA es de alrededor de 4 veces comparado con aquellos que permanecen libres de RMA. Resulta relevante que aún sin episodios de RMA, la presencia de ADE pretrasplante se asocia con una supervivencia significativamente más baja comparados con pacientes sin ADE(9,12). La otra historia en torno a los ADE corresponde a aquellos que se desarrollan de novo postrasplante. Observaciones a 5 años postrasplante renal han demostrado una relación directa entre el desarrollo de novo de ADE y reducción en la supervivencia del injerto(13). Otro estudio que muestra claramente el impacto de ADE de novo postrasplante, incluyó a 315 pacientes (sin ADE pretrasplante), seguidos de manera prospectiva mediante determinaciones seriadas de Acs-HLA, demostró que 15% de estos pacientes desarrollaron ADE en un tiempo promedio de 4.6 ± 3.0 años postrasplante; la supervivencia del injerto a 10 años en los pacientes que desarrollaron ADE vs los que permanecieron sin ADE fue de 57% y 96%, respectivamente(14). Analizado desde otra perspectiva, cuando se analizan histológicamente las causas por las cuales fallan los injertos renales, es claro que el 64% tuvieron en su haber participación de Acs-HLA(15, 16).

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Tipos de rechazo mediados por anticuerpos y manifestaciones clínicopatológicas que producen Los Acs-HLA pueden condicionar una variedad de efectos en el trasplante renal que abarcan eventos de rechazo hiperagudo, acelerado, agudo y crónico(8). La modalidad hiperaguda del RMA obedece a la presencia de títulos elevados de ADE preformados y constituye una catástrofe toda vez que ocasiona falla irreversible del injerto en minutos tras la revascularización del injerto, formas menos abruptas pueden ocurrir y presentarse algunos días después del trasplante en forma de rechazo agudo acelerado(17). Su descripción data de varias décadas y gracias a la práctica habitual de pruebas cruzadas linfocitarias pre-trasplante, se ha convertido en una entidad muy poco frecuente en la actualidad. Clínicamente se caracteriza por coloración violácea intensa con incremento de volumen del injerto y cese de flujo sanguíneo y de diuresis en minutos, lo cual se explica por la interacción masiva de ADE con antígenos sobre el endotelio vascular, activación del complemento e hipercoagulabilidad, este fenómeno de expresa histológicamente por marginación de neutrófilos y plaquetas en capilares peritubulares (CPT) y glomerulares, depósitos de fibrina, arteritis, que incluso puede ser transmural, trombosis en la microvasculatura, daño tubular agudo, edema intersticial y grados variables de necrosis cortical; la inmunofluorescencia demuestra depósitos de IgG a nivel capilar(18,19). En la última década ha quedado demostrado que pacientes altamente sensibilizados presentan una elevada incidencia de RMA tanto tempranos como tardíos; esta incidencia alcanza cifras de 40% en receptores de trasplante renal con prueba cruzada positiva y los niveles de ADE elevados durante el primer mes postrasplante son la mayor determinante de RMA en estos casos(20).

Rechazo agudo mediado por anticuerpos: Ocurre en alrededor de 5-7% de todos los trasplantes renales, pero es responsable de 20-48% de los episodios de rechazo agudo en

pacientes

presensibilizados

con

prueba

cruzada

positiva

(previamente

referido)(21,22). Estos eventos generalmente ocurren en las primeras semanas

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postrasplante, particularmente en pacientes en quienes se conoce la pre-existencia de ADE. Sin embargo, pueden aparecer en cualquier etapa de la evolución postrasplante; los casos “tardíos” habitualmente se asocian a inmunosupresión insuficiente por mal apego a tratamiento, malabsorción o minimizaciones extremas de la inmunosupresión. Los RMA agudos difícilmente pueden ser diferenciados de los eventos de rechazo agudo celular con base exclusiva en la clínica(23). Los criterios para diagnóstico de esta entidad incluyen: a) disfunción aguda del injerto manifestada por incremento de creatinina sérica y reducción de la tasa de filtrado glomerular, b) presencia de ADE circulantes, c) presencia de depósitos de C4d en CPT

(24)

y d) evidencia histológica de

daño, la cual puede incluir diversos grados de la siguientes alteraciones: necrosis tubular aguda, capilaritis peritubular, glomerulitis, trombosis capilar, arteritis transmural y necrosis fibrinoide arterial(25)

1a

1c

1b

1d

Figura 1. Rechazo agudo mediado por anticuerpos: 1a Pericapilaritis; 1b glomerulitis; 1c microangiopatíatrombótica; 1d arteritis.

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Figura 2. Depósitos de C4d en capilares péritubulares, inmunofluorescencia.

Cabe destacar que el criterio de disfunción del injerto aplica para los criterios establecidos por NIH

(23)

, no así para los criterios de Banff(25). El reconocimiento en la

última reunión de Banff 2011 de la existencia de rechazos agudos mediados por Acs en ausencia de C4d(26) instó a la designación de un grupo que trabajará en la definición de criterios diagnósticos para RMA en injertos renales, en ausencia de este marcador.

Mecanismos de daño en el rechazo agudo mediado por anticuerpos y el significado de C4d Papel del complemento El mecanismo principal del daño que acontece en los rechazos agudos mediados por Acs involucra a la activación de la vía clásica del complemento por el complejo antígeno-

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anticuerpo (ADE), ello a su vez da lugar a la formación del complejo de ataque de membrana. El daño al endotelio también produce activación plaquetaria y formación de microtrombos. De más estar recordar que los antígenos blanco para los ADE se encuentran en abundancia en el endotelio y ello explica los hallazgos histopatológicos mas frecuentemente detectados en los cuadros agudos, consistentes en CPT y glomerulitis. Aún cuando los hallazgos mencionados han probado ser de utilidad en identificar casos de rechazo agudo mediado por Acs -y de hecho forman parte de los criterios para diagnóstico de esta patología-, ninguno es específico de esta entidad. Como ejemplo podemos citar el daño endotelial en la microvasculatura con marginación de neutrófilos acompañado o no de microangiopatía trombótica como manifestación de toxicidad aguda por inhibidores de calcineurina

(27,28)

; al igual que la

glomerulitis observada con frecuencia en casos de rechazo celular agudo con arteritis de la íntima

(29)

.

El desarrollo de un marcador tisular confiable (C4d) en 1991(30) representó sin duda un gran avance, otorgando evidencia indirecta de la activación del complemento tras a unión de ADE al endotelio del injerto. C4d es el producto inerte del desdoblamiento de C4b. C4d se une de manera covalente en los tejidos donde ha ocurrido activación del complemento por la interacción de ADE con los antígenos a nivel del endotelio(31). Los estudios pioneros en relación a C4d en CPT, proceden de biopsias de injerto renal con disfunción termprana, además correlacionaron a la presencia de C4d con riesgo incrementado para pérdida de injerto e historia de sensibilización pretrasplante y altos títulos de anticuerpos en el PRA(24,30). Estos estudios iniciales fueron sucedidos por varias comunicaciones en las que se mostraba la presencia de C4d en CPT de biopsias con hallazgos de rechazo agudo mediado por Acs, caracterizadas por marginación de neutrófilos en CPT y presencia de ADE circulantes al momento de la biopsia y ausencia de C4d en biopsias con hallazgos de rechazo celular y ADE negativos(32,33,34). Así, la combinación de C4d positivo en las biopsias aunado a la presencia de ADE en el suero de los receptores de trasplante fueron incorporados dentro de los criterios diagnósticos de rechazo agudo mediado por Acs(35). También ha sido descrito el impacto de los RMA agudos subclínicos (C4d positivos y C4d negativos) detectados en biopsias de escrutinio

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a 3 meses postrasplante, en términos de la progresión del daño histológico y reducción en la función del injerto al año postrasplante(36). Aún cuando han ocurrido formidables avances científicos que permiten en la actualidad identificar a los pacientes en riesgo para desarrollo de RMA, los criterios para diagnóstico de esta entidad y el impacto que conlleva en la supervivencia de los injertos, debemos reconocer también que persisten y se han generado nuevas y diversas interrogantes que requerirán del trabajo colaborativo de grupos integrados para redefinir o incorporar nuevos criterios en la interpretación de los resultados de laboratorio que competen a ADE, v.gr no todos los anticuerpos identificados en pacientes altamente sensibilizados causan un fenotipo de RMA y no todos los fenotipos de RMA causan inevitablemente pérdida acelerada del injerto (obedeciendo posiblemente al subtipo de IgG de ADE y diferencias en capacidad de fijación de complemento); y en aspectos de diagnóstico histológico de RMA, dadas las limitaciones identificadas de C4d como marcador de RMA. La sensibilidad limitada de C4d puede estar supeditada a la técnica de detección utilizada

(inmunofluorescencia

o

inmunoshistoquímica).

Sin

embargo,

existen

fenómenos biológicos que también pueden explicar estos casos C4d negativos, v.gr. anticuerpos no fijadores de complemento. La existencia de fenotipo de RMA C4d negativo quedó ampliamente aceptado por todos los participantes a la reunión del grupo Banff 2011(26) empero, para su inclusión como categoría diagnóstica en la Clasificación de Banff deberán asignarse los marcadores alternos que los identifiquen plenamente como RMA. Nuevas herramientas moleculares asistirán en la clarificación de los diversos fenotipos de RMA(37,38). Los temas correspondientes a rechazo crónico mediado por anticuerpos, las alternativas terapéuticas actuales y las que se vislumbran en un futuro próximo serán abordadas por otros autores de este panel.

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Conclusiones El rechazo mediado por anticuerpos constituye una de las principales causas de falla aguda y crónica del injerto. Los avances tecnológicos han permitido identificar con mayor precisión y estratificar el riesgo inmunológico en los candidatos a trasplante renal, aunque ésta es un área que continúa en revisión y requiere mayor refinamiento. La identificación de C4d como marcador de la activación del complemento en rechazos agudos mediados por anticuerpos, ha revolucionado el conocimiento de los mecanismos de daño en esta entidad. Permanecen por ser dilucidados los mecanismos responsables de daño en el RMA C4d negativos y los criterios que deberán aplicar para su identificación.

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