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ORIGINALES Relación entre la exposición a pesticidas y el desarrollo de carcinoma urotelial vesical superficial de bajo grado

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Salvador Peláeza, Isabel Hierrob, Salvador Oñaa, Lorenzo Alonsoc y Alfredo Matillad a

Servicios de Medicina Interna y Medicina Preventiva. Hospital de la Axarquía. Vélez-Málaga. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Antequera. Antequera. c Servicio de Oncología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria. d Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Málaga. España. b

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Son escasas las publicaciones sobre la asociación de la utilización de pesticidas y el mayor riesgo de desarrollar cáncer urotelial de vejiga (CUV). En un área geográfica con alta prevalencia de CUV (Axarquía, en la provincia de Málaga, en el sur de España), hemos investigado si las personas con exposición ocupacional a pesticidas tienen mayor riesgo de desarrollar CUV respecto a pacientes no expuestos, y si hay diferencias histopatológicas respecto al CUV en pacientes no expuestos. PACIENTES Y MÉTODO: Se ha realizado un estudio de casos y controles. Durante 2 años (19941996) se recogieron 96 casos de CUV, de los que se analizaron el grado histológico y la profundidad de la invasión, así como el infiltrado inflamatorio acompañante. Se realizó un cuestionario en el que se incluían los antecedentes de exposición a pesticidas. RESULTADOS: El 58,3% de los casos (56/96) utilizaban o tenían antecedentes de exposición a pesticidas en comparación con el 40,6% de los controles (39/96) (odds ratio [OR] = 2,04; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,1-3,6). El riesgo aumentó conforme mayor fue el tiempo de exposición. Asimismo, en los sujetos expuestos fueron más frecuentes los tumores de bajo grado (OR = 2,6; IC del 95%, 1,3-5,2), así como los superficiales (OR = 2,3; IC del 95%, 1,24,4), y se acompañaban más frecuentemente de un infiltrado inflamatorio crónico (OR = 4,5; IC del 95%, 1,8-11,1). CONCLUSIONES: Los pacientes con exposición a pesticidas presentaron un mayor riesgo de desarrollar CUV, en una proporción directamente relacionada con el tiempo de exposición. En comparación con los no expuestos, los pacientes que usan pesticidas tienen más frecuentemente CUV de bajo grado y los tumores son menos invasivos. En ellos, los CUV presentan una reacción inflamatoria crónica (moderada) de manera más frecuente que los tumores en personas no expuestas. Palabras clave: Neoplasias de la vejiga. Carcinoma urotelial. Pesticidas. Cáncer ocupacional.

Relationship between pesticide exposure and low-grade superficial bladder urothelial carcinoma BACKGROUND AND OBJECTIVE: Few studies have been published analyzing the association between pesticides use and the increased risk of developing urothelial cancer of the bladder (UCB). The aim of this work was to investigate, in a geographical area with a hich prevalence of UCB (Axarquia, Malaga province, southern Spain) if a) subjects with occupational exposure to pesticides have greater risk of developing UCB and b) there are histopathological differences with regard to UCB in patients without any exposure. PATIENTS AND METHOD: Case control study. During two years (1994-1996) 96 cases of UCB were included. The histologic grade and the depth of the invasion as well as the associated inflammatory infiltrate were analyzed. A questionnaire was answered by the patients. RESULTS: 58.3% of the case group were working with or had history of exposure to pesticides, compared to 40.6% in the control group (OR = 2.04; 95% CI, 1.1-3.6). The risk increased with a greater time of exposure. In exposed subjects, low grade tumors (OR = 2.6; 95% CI, 1.3-5.2) as well as superficial tumors (OR = 2.3; 95% CI, 1.2-4.4) were more frequent. They were more frequently accompanied by a chronic inflammatory infiltrate (OR = 4.5; 95% CI, 1.8-11.1). CONCLUSIONS: The subjects with occupational exposure to pesticide have greater risk of developing UCB, which is directly proportional to the exposure time. In comparison with the population in the zone without exposure, patients who use pesticides present low grade UCB and less invasive tumors more frequently. These facts were not modified when they were adjusted for tobacco consumption. Exposed patients have UCB with chronic (moderate) inflammatory reaction more frequently than the tumors in non-exposed subjects. Key words: Neoplasms of the urinary bladder. Urothelial carcinoma. Pesticides. Occupational cancer.

El carcinoma de células transicionales o carcinoma urotelial de vejiga (CUV), a menudo considerado un único tipo de neoplasia, constituye un grupo heterogéneo que engloba lesiones de muy distinto comportamiento patobiológico. De las diversas observaciones clínicas se desprende que, independientemente del carcinoma in situ (de alto grado), los CUV engloban 2 grupos clinicopatológicos principales: superficiales y profundos o musculoinvasivos, cada uno de ellos con una historia natural diferente y, probablemente también, con distintos factores de riesgo en su desarrollo1. Hasta la fecha, los mecanismos asociados a la iniciación y progresión de estos tumores, así como los posibles factores de riesgo que puedan estar implicados, no se conocen bien2-8. Numerosos trabajos han tratado de estudiar el riesgo carcinogénico de los pesticidas, con resultados contradictorios9, habiéndose relacionado con tumores de diferentes localizaciones. En relación con el CUV, han sido pocos los trabajos que, hasta la actualidad, han encontrado una asociación entre la utilización de tales sustancias y el riesgo incrementado para el desarrollo de dicha neoplasia10-12. Por otro lado, existe una alta incidencia de CUV en la comarca de la Axarquía, situada en el sur de España, en la provincia de Málaga, en la que una gran parte de su población se dedica al sector agrario. El objetivo de este estudio ha sido analizar en dicha zona geográfica si, por un lado, los sujetos con antecedentes de exposición ocupacional a los pesticidas tienen mayor riesgo de desarrollar un CUV y si, por otro, existen diferencias en las características citohistopatológicas (incluida la respuesta inflamatoria asociada) y en la capacidad de invasión de estos CUV, comparados con los pacientes con CUV que no tenían este antecedente.

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por el FIS (expediente 94/0542). Correspondencia: Prof. Dr. A. Matilla. Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de Málaga. Campus Universitario de Teatinos. 29071 Málaga. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 16-3-2004; aceptado para su publicación el 6-7-2004. 29

Pacientes y método Se ha realizado un estudio descriptivo y observacional de casos y controles en una población de 110.000 habitantes (toda la comarca de la Axarquía), durante un período de 2 años (1994-1996). El tamaño muestral se calculó considerando una exposición Med Clin (Barc) 2004;123(15):571-4

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relacionada con el CUV, en el supuesto teórico de aumentar el riesgo, y asumiendo que la proporción de sujetos expuestos en la población es del 30%. Con una potencia del 90%, un error alfa de 0,05 y aceptando una odds ratio (OR) de 3 y una relación caso/control de 1:1, el número de casos del estudio sería de unos 100 aproximadamente. Se incluyeron los casos incidentes de CUV (Código de Morfología 8120/3 de la novena revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades) de cualquier edad y sexo, residentes en el área del estudio. Asimismo, se recogieron casos prevalentes diagnosticados en un plazo no superior a los 2 años previos a la fecha de inicio del trabajo, para evitar pérdida de información y diluir el factor de relación posible supervivencia/exposición. Los casos identificados eran remitidos por el urólogo a la persona responsable del estudio y requerían confirmación histopatológica procedente del Servicio de Anatomía Patológica del hospital. Por cada caso de CUV (96 en total), se seleccionó un control de origen hospitalario procedente de distintos servicios o unidades, de igual sexo y fecha de hospitalización que los casos, seleccionados de forma aleatoria a partir del registro de admisión hospitalaria. Se excluyó como controles a los pacientes con diagnóstico principal de neoplasia de cualquier tipo y localización o historia de hematuria, por la posible relación de estos procesos con los factores de estudio. A todos se les realizó un cuestionario confeccionado con el programa informático EpiInfo del Centers for Disease Control and Prevention de Atlanta (EE.UU.), versión 5.01, que incluía los siguientes campos: antecedentes de enfermedades del tracto urinario (litiasis, infecciones, enfermedades venéreas, y otros), ingestión de medicamentos y sacarina, consumo de tabaco (tipo, tiempo y cantidad), café, té y alcohol, hábitos dietéticos e historia ocupacional de exposición a distintas sustancias y tóxicos (incluidos aquellos con alguna evidencia de tener relación con el CUV), así como a pesticidas (años de utilización, frecuencia, condiciones de uso, medidas de protección e intoxicaciones agudas). Las entrevistas fueron realizadas por la misma persona, previamente entrenada para ello, la cual desconocía la situación caso o control del sujeto a entrevistar. Para el estudio histopatológico se utilizaron las muestras de resección transuretral pretratamiento, fijadas en formalina tamponada al 10%, incluidas en parafina y teñidas con hematoxilina y eosina. De cada caso se estudiaron entre una y 9 preparaciones, de las que se eligió la muestra más representativa de las características tumorales (con el mayor grado y profundidad de invasión). Las variables microscópicas estudiadas en el CUV han sido el grado citohistológico, la profundidad de la invasión y la reacción inflamatoria asociada. Los parámetros citológicos más relevantes para establecer el grado de la neoplasia se cuantificaron de 1 a 3 puntos para reagrupar los tumores en 2 categorías, bajo grado y alto grado, en función de la suma de las diferentes características básicas (tabla 1): menor de 14 bajo grado e igual o mayor de 14 alto grado13. La profundidad de la invasión se consideró en 2 grupos de diferente significado pronóstico y terapéutico14: superficiales (los no infiltrantes e infiltrantes hasta la muscular de la mucosa) y profundos (considerando como tal la invasión yuxtamuscular de la submucosa y los musculoinfiltrantes). La otra variable analizada fue la inflamación asociada, tanto en relación con su tipo (predominio neutrofílico, linfocitario o mixto) como con su magnitud (leve, moderada y grave). Para el estudio estadístico se utilizó análisis de regresión logística (SPSS, versión 5.0.1) y se calcularon el riesgo asociado (OR) y sus intervalos de confianza (IC) a un nivel de significación del 95%.

Resultados Se recogieron 96 casos. En la tabla 2 se describen las características de los casos y de los controles. En la tabla 3 se indican el tiempo de exposición a los pesticidas y el riesgo de tener CUV de los pacientes. Se observa que los riesgos se mantuvieron similares en un modelo mul-

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TABLA 1 Características citohistológicas consideradas para la categorización del grado del carcinoma urotelial de vejiga Parámetros

Células superficiales Polaridad nuclear Concentración nuclear Tamaño nuclear Anisocariosis Cromatina Nucléolos N.º de mitosis/10 CGA

1 punto

2 puntos

3 puntos

> 50% > 70% Ausente < 15 µm Leve Fina < 10% < 10

< 50% 70-25% < 1/3 15-30 µm Moderada Grumosa 10-50% 10-30

Ausentes < 25% > 1/3 > 30 µm Grave Refuerzo membrana > 50%/macronucléolos > 30

CGA: campos microscópicos de gran aumento.

TABLA 2 Características de los casos y controles Número Edad media (años) Sexo Varones Mujeres Residencia Diagnóstico

Casos

Controles

96 69,5

96 67,2

92 4 Rural/semiurbano Carcinoma urotelial de vejiga

92 4 Rural/semiurbano Otros diagnósticos/(excepto neoplasias e historia de hematuria)

TABLA 3 Utilización de pesticidas y duración Univariante

Uso de pesticidas 1-5 años 6-15 años > 15 años

Multivariante*

Casos, n (%)

Controles, n (%)

OR (IC del 95%)

p

56 (58,3) 9 (9,3) 22 (22,9) 25 (26,04)

39 (40,6) 15 (15,6) 13 (13,5) 11 (11,4)

2,04 (1,1-3,6) 0,8 (0,3-2,1) 2,4 (1,08-5,3) 3,2 (1,4-7,3)

0,01 0,7 0,03 0,004

OR (IC del 95%)

p

0,6 (0,2-1,8) 2,2 (0,9-5,2) 3,2 (1,3-7,4)

0,46 0,06 0,007

OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. *Análisis ajustado a la edad, sexo, antecedentes de litiasis y consumo de tabaco.

TABLA 4 Exposición a pesticidas, grado y estadio de los carcinomas uroteliales de vejiga

Bajo grado Alto grado Superficiales Profundos

Caso/control expuesto, n (%)

Caso/control no expuestos, n (%)

OR (IC del 95%)

p

36/39 (64,2) 20/39 (35,7) 44/39 (81,4) 10/39 (18,5)

20/57 (50) 20/57 (50) 27/57 (69,2) 12/57 (30,7)

2,6 (1,3-5,2) 1,4 (0,6-3,06) 2,3 (1,2-4,4) 1,2 (0,4-3,09)

0,005 0,31 0,006 0,67

OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. Se excluyeron del análisis 3 casos por no poder precisarse el grado de invasión.

tivariante, ajustado por las variables que habían mostrado asociación con el CUV en el análisis univariante (edad, antecedentes de litiasis y consumo de tabaco). En la tabla 4 se recoge la relación entre la exposición a pesticidas con el grado de agresividad de los CUV y el estadio. El 64,2% de los casos expuestos y el 50% de los no expuestos tuvieron un bajo grado histológico. El 35,7% de los expuestos y el 50% de los no expuestos presentaron un grado alto. La OR de los expuestos a pesticidas para tener un bajo grado fue de 2,6 (IC del 95%, 1,3-5,2) y de 1,4 (IC del grado, 0,6-3,06) para tener un alto grado. Los sujetos menores de 65

años presentaron un mayor riesgo de tener carcinomas de bajo grado que de alto grado. En los mayores de 65 años el riesgo fue también mayor para los de bajo grado, pero inferior al de los sujetos menores de 65 años. No se encontró ninguna variación al controlar por el consumo de tabaco. El 81,4% de los expuestos presentó tumores superficiales (OR = 2,3; IC del 95%, 1,2-4,4). En cambio, los cánceres que infiltraban la submucosa yuxtamuscular o muscular propia (CUV profundos) fueron más frecuentes entre los no expuestos (OR = 1,2; IC del 95%, 0,43,09). En sujetos menores de 65 años el 30

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TABLA 5 Exposición a pesticidas e infiltrado inflamatorio

Tipo Ninguno Crónico Mixto Magnitud Leve Moderada Grave

Caso/control expuesto, n (%)

Caso/control no expuestos, n (%)

OR (IC del 95%)

p

21/39 (50) 25/39 (75,7) 9/39 (45)

21/57 (50) 8/57 (24,2) 11/57 (55)

1,5 (0,7-3,1) 4,5 (1,8-11,1) 1,1 (0,4- 3,1)

0,4 0,009 0,71

6/39 (66,6) 22/39 (70,9) 7/39 (50)

3/57 (33,3) 9/57 (29,1) 7/57 (50)

2,9 (0,6-12,3) 3,5 (1,4-8,5) 1,4 (0,4-4,4)

0,14 0,004 0,50

OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. Se excluyó del análisis un caso (exclusivamente agudo/neutrofílico).

riesgo fue superior para tumores superficiales que para los profundos. En los mayores de 65 años, el riesgo fue también mayor para los superficiales, aunque menor que en los de edad inferior a los 65 años. No se modificaron los riesgos asociados para los diferentes tipos de tumores al controlar por consumo de tabaco. En la tabla 5 se recogen los datos correspondientes al infiltrado inflamatorio (tipo e intensidad) y la exposición a pesticidas. El 34,3% tenía un infiltrado inflamatorio de tipo crónico; de ellos, el 75,7% había estado expuesto a pesticidas (OR = 4,5; IC del 95%, 1,8-11,1). En el 32,2% de todos los casos, la magnitud del infiltrado fue moderada, y de ellos, el 70,9% tenía antecedentes de exposición (OR = 3,5; IC del 95%, 1,4-8,5). Por otro lado, el 51,5% (17/33) de los casos con infiltrado inflamatorio crónico presentó cánceres de alto grado y el 48,4% (16/33) de bajo grado. Sin embargo, en relación con el estadio, el 72,7% (24/33) fueron superficiales y el 27,2% (9/33), profundos. Discusión La exposición ocupacional a los pesticidas se ha asociado a diferentes neoplasias (linfomas, sarcomas de partes blandas, cáncer testicular y otros) y raramente con el CUV10-12,15. En nuestro estudio, los sujetos con antecedentes de exposición a pesticidas presentaron una mayor probabilidad de desarrollar CUV, siendo el riesgo superior conforme se incrementó el tiempo de exposición. En ellos, fue mayor el riesgo de tener cánceres de bajo grado, sobre todo en los sujetos menores de 65 años, y se mantuvo al ajustar por el consumo de tabaco. En relación con el estadio, los casos expuestos a pesticidas también presentaron mayor riesgo de tener tumores menos invasivos, y tampoco se modificó al ajustar por el consumo de tabaco. La carcinogenia es un proceso que se establece a través de múltiples etapas, con cambios tanto fenotípicos como genéticos. Entre los primeros destacan por su importancia el crecimiento excesivo, la 31

infiltración local y la capacidad de metastatizar, características que se adquieren de forma progresiva. Desde una perspectiva molecular, tales fenómenos son el resultado de la acumulación de lesiones genéticas y, en algunos casos, están potenciados por los defectos en la reparación del ADN. De este modo se desarrollan fallos, tanto en los procesos de división/diferenciación celular y apoptosis como en los mecanismos que conservan la integridad genómica. Estas lesiones pueden adquirirse por la acción de agentes ambientales (sustancias químicas, radiaciones, virus y otros) o heredarse con la línea germinal. Como está demostrado6,16, los agentes químicos o físicos pueden producir cáncer por distintos mecanismos: alterando el genoma celular o estimulando la proliferación y desdiferenciación celulares. En el CUV también se ha propuesto un modelo de 2 pasos en la carcinogenia vesical17: el primero comienza por las deleciones de los genes de supresión tumoral en 9p y 9q, que dan lugar a tumores superficiales papilares (o, en ocasiones, a tumores planos), algunos de los cuales sufren mutaciones del p53 y progresan hasta la invasión; el segundo paso comienza directamente por mutaciones del gen p53 y provoca directamente tumores potencialmente invasivos. En el caso de los pesticidas, se podría postular, ante nuestros hallazgos de mayor frecuencia de tumores de bajo grado y no invasivos, que la exposición crónica a algunas de estas sustancias actuaría favoreciendo el primer paso, al que se pueden sumar otras alteraciones moleculares subsecuentes. Por otra parte, parece existir cierta relación entre las alteraciones del sistema inmunitario y el desarrollo de algunas neoplasias. En el caso del cáncer vesical, los resultados de diversos estudios han tratado de demostrar la existencia de una respuesta local al tumor por parte del huésped, que se traduciría en el tipo de infiltrado inflamatorio observado18-21. La existencia de un infiltrado de tipo crónico se observa en tumores vesicales menos invasivos y se ha asociado a un mejor pronóstico18,21. Mihatsch et al22 encuentran una

supervivencia media de 26,1 meses en pacientes con este tipo de infiltrado y de 14,8 meses en los que no lo tenían. En nuestros casos, el infiltrado inflamatorio crónico se correlacionó con la microestadificación, siendo más frecuente en los cánceres menos invasivos, pero no con el grado histológico. Por otro lado, Mostofi y Sesterhenn23 señalan que es esencial diferenciar los casos en los que el infiltrado inflamatorio está íntimamente relacionado con el tumor de aquellos otros en los que constituye un fenómeno acompañante o incluso preexistente, lo cual podría estar en relación con una lesión inflamatoria potencialmente predisponente de cáncer asociado a agentes externos. En nuestros casos de CUV, los que mostraban infiltrado inflamatorio de tipo crónico fueron preferentemente los de pacientes expuestos. Lo mismo ocurrió en cuanto a la magnitud de la reacción celular inflamatoria, con un predominio del infiltrado moderado en los casos que habían estado expuestos a pesticidas. La transformación neoplásica o sus lesiones precursoras podrían activar el sistema de inmunovigilancia, evidenciada en nuestro estudio por la mayor frecuencia de que los casos expuestos tuvieran el infiltrado inflamatorio crónico anteriormente aludido. Por otra parte, esta respuesta inflamatoria, a su vez, podría ser la explicación de que los CUV en los pacientes expuestos a pesticidas correspondan preferentemente a cánceres menos invasivos. Todo ello nos sitúa ante una hipótesis que debe sustentar futuras investigaciones en el campo de la carcinogenia vesical.

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