QUIMICA BIOLOGICA II_ FaCENA-UNNE Dra. María Victoria Aguirre

Distinguir los conceptos de protooncogen, oncogen y gen supresor de tumores Mencionar los mecanismos de activación de los protooncogenes Conocer las funciones de las proteínas codificadas por los oncogenes Relacionar los oncogenes con la muerte y el ciclo celular Conocer los principales genes supresores de tumores Comprender las bases genéticas-moleculares de un proceso oncológico

Historia 1911 Rous: virus del sarcoma de pollo; Premio Nobel en 1966. 1970 Temin y Baltimore: transcriptasa inversa; Premio Nobel en 1975. 1976 Bishop y Varmus: oncogenes retrovirales como agentes causales de la transformación celular;

Premio Nobel en 1989. 1979 Weinberg: descubre por transfección los oncogenes celulares.

Genes implicados en el desarrollo de cánceres Oncogenes: estimulan la división descontrolada. Derivan de pro-oncogenes mutados Genes supresores de Tumores: inhiben la división y/o causan suicidio celular (apoptosis) Genes de reparación del ADN: fallan mecanismos reparadores del ADN permitiendo la persistencia de genes anormales.

Etapas de la progresión tumoral ► Aparición

de células primarias anormales ► Inmortalización (benigna) ► Transformación (cancerosa) ► Metastasis (invasión sistémica)

Protooncogenes y oncogenes 

Los protooncogenes son genes normales con alta homología con oncogenes virales

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Los protooncogenes codifican proteínas con diversas localizaciones y funciones

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Los oncogenes son genes capaces de producir cáncer

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Nomenclatura: c-onc (oncogen de célula cancerosa) v-onc (oncogen viral incorporado al genoma de un eucarionte)

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Un oncogen es siempre dominante a un protooncogen

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Los protooncogenes pueden “activarse” a oncogenes por diversos mecanismos

Activación a oncogenes ► Activación de protooncogenes

Alteración de la estructura o expresión de los mismos ► Mecanismos de activación de protooncogenes: * Mutaciones puntuales

Mutagénesis por inserción (carcinogénesis viral)  Translocaciones cromosómicas *Amplificaciones génicas 

Protooncogenes y Oncogenes. ► Nomenclatura. - Genes humanos: letras mayúsculas italizadas (ABL1) sus productos en mayúsculas no italizadas (ABL1). - Genes de otras especies: primera letra en mayúscula, el resto en minúsculas italizadas (ErbA) sus correspondiente proteínas en mayúsculas no italizadas (ERBA). Oncogenes de origen viral: prefijos v- (v-Myc) Oncogenes de origen celular: prefijos c- (c-MYC) Prefijos "p", "gp", "pp" o "P“ indican estructura química.

Mutaciones Puntuales

Mutágenos AGENTES FÍSICOS - Radiación UV - Rayos X

AGENTES QUÍMICOS AGENTES QUIMICOS

COMPUESTOS

Hidrocarburos policíclicos aromáticos

Benzopireno, Dimetilbenzoantraceno, PCB, Dietiletilbestrol

Aminas Aromáticas

MAV

Nitrosaminas

Dimetilnitrosamina, Dietilnitrosamina

Compuestos Naturales

Dactinomicina, Aflatoxina B1

Alquilantes

Ciclofosfamida, Cisplatino

Compuestos Inorgánicos

Arsénico, Asbesto, Berilio, Cadmio, Cromo

AGENTES BIOLÓGICOS - Virus DNA: de Epstein Barr, virus de la hepatitis B, papilomavirus humanos. - Virus RNA: HTLV-1, HIV (sarcoma de Kaposi y linfomas).

Ejemplos

de traslocaciones cromosómicas:

9-22 LMC 8-14 linfoma de Burkitt

Carcinogénesis viral Tres mecanismos ► El virus produce un inhibidor del control del ciclo celular ► El virus transporta y lleva protooncogenes de una celula a otra. ► Integracion del genoma viral próxima a un prototoncogen.

El virus produce un inhibidor del control del ciclo celular

El virus corta y transporta proto-oncogenes de una celula a otra

Integración proxima a un proto-oncogen del genoma viral

¿Qué codifican los oncogenes? ► Factores

de crecimiento ► Receptores para factores de crecimiento ► Moléculas transductoras de señales extracelulares ► Proteínas involucradas en la progresión del ciclo celular ► Proteínas involucradas en la apoptosis ► Factores transcripcionales

Resumen de oncogenes: ► Identificados

como los genes transformantes de los retrovirus. ► Una forma activada de un gen celular (protoncogen). ► Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. ► Las mutaciones son generalmente somáticas y nunca se heredan ► Son reguladores positivos del crecimiento celular.

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También llamados oncogenes recesivos o antioncogenes

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Su “inactivación” produce transtornos en el crecimiento celular

GEN SUPRESOR DE TUMOR RB1, p53, BRCA1 y BCRA2

FUNCION BIOLOGICA Factores de transcripción

RET

Receptor de TK

NF1

GTP asa

NF2

Control de la dinámica del citoesqueleto Adherencia celular

ECC o DCC (deleted in colorectal cancer)

p 53: “ El guardián del genoma” ► Brazo corto del cromosoma 17 ► Fosfoproteína de 53 Kd ► Ausente en síndrome de Li Fraumenni

(múltiples

tumores) ► Se activa por fosforilación y produce síntesis de factores de transcripción ► síntesis de p 21 (quinasa) que arresta el ciclo celular en G1/S inhibiendo la interacción ciclina E/cdk2 ► Sus alteraciones màs comunes son las mutaciones puntuales

Otro GST: ► Se

PRB1

halla ausente en los retinoblastomas ► Su actividad se relaciona con el progreso del ciclo en G1/S por interacción con la familia E2F de los factores de transcripción ► Si pRB no se sintetiza en cantidad y calidad suficientes, E2F se encuentra siempre disponible y se pierde el control de mitosis ► Adenovirus, papilomavirus y SV40 producen proteínas virales que ligan a PRB compitiendo con E2F, facilitando la transformación maligna.

BCRA1 y BCRA2 ► Codifican

para una proteína con dominio de la familia dedo de Zn. ► Simula un factor de transcripción ► Mutaciones en estos genes se asocian con un 30% de CA de mama en jóvenes ► Conlleva alta predisposición hereditaria

Resumen de GST: ► Identificados

como los genes responsables de los síndromes de tumores humanos con herencia autosómica dominante. ► Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la inactivación de ambos alelos. ► Reguladores negativos del crecimiento celular.

DIFERENCIAS ENTRE ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES Oncogenes

Genes Supresores

Por activación

Por inactivación

Expresión

Dominante (mutación de un alelo)

Recesiva (mutación de ambos alelos o mutación de uno con pérdida o reducción de la homocigocidad del segundo)

Origen de la mutación

Se origina en tejido somático, no es hereditaria

Presente en células germinales (hereditaria) o en células somáticas

Especificidad tisular

Moderada

Fuerte

Alteración del ciclo celular

Conclusiones ► Cancer

es una entidad caracterizada por la proliferación anárquica de las células ► Tres tipos de genes pueden estar involucrados: oncogenes, GST y genes de reparación del ADN. ► Los protooncogenes fisiológicos activados se transforman en oncogenes ► Agentes mutagénicos: Químicos, físicos y virales