Nuevos desafíos en el manejo de las enfermedades respiratorias En el marco del Congreso Internacional de la European Respiratory Society (ERS) 2016 Londres, Reino Unido

Disertantes Dr. Nicola Alexander Hanania Baylor College of Medicine; Texas, Estados Unidos. Dr. Mario Cazzola Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”; Roma, Italia. GKT School of Biomedical Sciences; Londres, Reino Unido.

PERFILES DE PACIENTES: DE LA CABECERA DE LA CAMA A LAS GUÍAS TERAPÉUTICAS Dr. Nicola A. Hanania

Definición y fisiopatología de la EPOC En los últimos años ha habido varios cambios en relación con el concepto y el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La enfermedad, progresiva e incapacitante, se caracteriza por la limitación persistente al flujo de aire; sin embargo, es prevenible y puede tratarse. Otros de los rasgos característicos de la EPOC son las exacerbaciones y la comorbilidad extrapulmonar. (Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD – 2016. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] En: https://www.goldcopd.org). La EPOC es un trastorno heterogéneo, con múltiples factores de riesgo y fenotipos. En su expresión están involucrados en diferente medida factores genéticos, medioambientales (estilo de vida, tabaquismo), biológicos (sistema inmunitario, estrés oxidativo, envejecimiento) y clínicos (presencia de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, miopatía, cáncer, etc.). El componente inflamatorio es más complejo de lo que tradicionalmente se ha considerado, e involucra la

participación de diversos tejidos y células, como el epitelio y los fibroblastos. El estrés oxidativo desempeña un papel fundamental en el daño del tejido pulmonar. No solo es causado por factores exógenos (humo de tabaco, combustibles de biomasa, polución ambiental), sino también por moléculas oxidantes endógenas y la reducción de antioxidantes; su impacto se traduce en mayor inflamación y envejecimiento tisular, predisposición al cáncer, resistencia relativa a los corticoesteroides y desarrollo de enfisema y fibrosis. En la fisiopatología de la EPOC es central el papel de la hiperinsuflación, que posee relación directa con el deterioro de la calidad de vida y los resultados informados por los pacientes. La disnea genera ansiedad, ésta a su vez, taquipnea y mayor atrapamiento de aire, y se perpetúa un círculo vicioso; por otra parte, el mayor requerimiento ventilatorio se asocia con desacondicionamiento y limitación progresiva de la actividad física. Esto es evidente en todas las actividades de la vida diaria, independientemente de la edad de los pacientes.

De acuerdo con diversos estudios longitudinales, tales como el denominado ECLIPSE, los pacientes con mayor riesgo de exacerbaciones son: • aquellos con EPOC más grave, caracterizada por mayor alteración funcional pulmonar, de acuerdo con la clasificación GOLD. • quienes han presentado exacerbaciones previas, ya que aumenta cinco veces el riesgo de exacerbaciones frecuentes. Una pregunta tan simple como: “¿ha tenido usted alguna exacerbación en el pasado?”, puede ser clave para el manejo de los pacientes.

Otros factores de riesgo potenciales para las exacerbaciones de la EPOC son: • Bronquitis crónica (preguntar por la presencia de tos y esputo crónicos). • Bajo índice de masa corporal (< 20 kg/m2). • Cociente arteria pulmonar/aorta > 1 en las placas radiográficas. • Niveles elevados de Proteína C reactiva, fibrinógeno y leucocitos. • Oxigenoterapia por tiempo prolongado. • Uso crónico de corticoesteroides orales. • Comorbilidad cardiovascular. • Reflujo gastroesofágico. • Edad avanzada.

Objetivos del manejo de la EPOC

Impacto de la EPOC: • Es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En Estados Unidos es la tercera causa de muerte. • Ya no se la considera como una enfermedad de varones ancianos, sino que su incidencia es creciente en las mujeres. • Su frecuencia se incrementará en los próximos años debido a la exposición continuada a los factores de riesgo y al envejecimiento poblacional. • Las cargas económica y social asociadas con la EPOC son significativas.

Es fundamental la prevención de las exacerbaciones no solo por sus consecuencias inmediatas sino también por sus secuelas a largo plazo. La necesidad de internaciones y la mortalidad tienen relación directa con la presencia de exacerbaciones severas de la EPOC. En un extenso estudio con seguimiento a dos años (Connors AF, et al. Am J Respir Crit Care 1996;154:959-67), se informó la muerte de aproximadamente el 50% de los pacientes que había presentado

exacerbaciones severas. No solo la gravedad de las exacerbaciones es determinante de la mortalidad asociada con la EPOC; otro estudio prospectivo (Soler-Cataluña J, et al. Thorax 2005;60:925-31) demostró que cuanto mayor es el número de exacerbaciones en el tiempo, más alta resulta la mortalidad por todas las causas (Figura 1).

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de la relación entre la frecuencia de las exacerbaciones y la mortalidad en pacientes con EPOC (Basado en Thorax 2005;60:925-31).

Curva A: ninguna exacerbación; Curva B: 1 – 2 exacerbaciones; Curva C: ≥ 3 exacerbaciones. Detectar el fenotipo de EPOC con exacerbaciones frecuentes es fundamental: los pacientes con riesgo más alto de exacerbaciones muestran mayor inflamación de las vías aéreas y más rápida progresión de la enfermedad, peor calidad de vida y más altas tasas de internaciones y mortalidad. 2

Desafíos para mejorar el manejo de los pacientes con EPOC 1) El diagnóstico debe ser temprano y la evaluación, precisa y completa. Actualmente, es habitual que la función pulmonar haya disminuido significativamente y que el paciente presente síntomas severos cuando se diagnostica la enfermedad (por ejemplo, ante la primera internación). Considerar los múltiples fenotipos de la EPOC: La expresión clínica varía según el grado de predominio de los diferentes componentes de la EPOC: inflamación sistémica (biomarcadores), hipoxemia crónica, insuficiencia respiratoria, comorbilidad cardíaca, estado nutricional, frecuencia de las exacerbaciones, intolerancia al ejercicio, tos y esputo crónicos, síndrome de superposición, etc. Es fundamental detectar a los pacientes con alto riesgo de exacerbaciones. Considerar los factores dependientes de los pacientes y de los profesionales: Muchas personas, incluidos los fumadores, desconocen la enfermedad y no informan sus síntomas o los atribuyen al avance de la edad. Debe preguntarse específicamente por el nivel de actividad física, que suele estar disminuido. El acceso a los recursos sanitarios puede ser un impedimento para recibir atención adecuada. Los médicos deben superar barreras y mitos

propios, en especial, la actitud nihilista hacia la enfermedad. Debe optimizarse el conocimiento de las guías internacionales, el diagnóstico, el uso de los recursos y de la espirometría. La evaluación de los pacientes debe ser más completa: El objetivo de la evaluación de los pacientes es determinar la gravedad del trastorno, el impacto en la salud general y el riesgo de eventos futuros, con el fin de guiar el tratamiento. La espirometría es necesaria pero no suficiente y deben evaluarse también los síntomas, la comorbilidad y los factores asociados con el riesgo de exacerbaciones. Aunque debatida, es útil la clasificación propuesta por las Guías GOLD (Figura 2). 2) Incorporar las habilidades para el automanejo, mediante educación y colaboración entre los pacientes y el equipo de salud. Como en otras enfermedades crónicas, el papel del paciente es fundamental. La educación para el autocuidado es una herramienta sumamente valiosa. La adhesión a la medicación inhalatoria es un aspecto clave; la falta de cumplimiento puede alcanzar el 50% luego de seis meses de iniciado el tratamiento. Para optimizar los resultados clínicos es importante educar a los pacientes acerca de la enfermedad y los objetivos de la terapia, 3

alentarlos a completar el ciclo de tratamiento, entrenarlos en el uso correcto de los dispositivos, respaldar las habilidades y la eficacia en el autocuidado y considerar los posibles efectos se-

cundarios y las preferencias de cada paciente. Está demostrado que mejorar la adherencia al tratamiento reduce las exacerbaciones y la mortalidad.

Las futuras alternativas terapéuticas para la EPOC deberían: • Abordar los múltiples componentes de la EPOC. • Atenuar la respuesta inflamatoria y la carga de estrés oxidativo. • Modificar la progresión de la enfermedad. • Ser bien tolerada y compatible con otros tratamientos. • Ser simple de administrar y potencialmente mejorar el cumplimiento terapéutico. Existe necesidad de mejorar el tratamiento y la forma de administrarlo.

Terapias emergentes en el manejo de la EPOC • Nuevas formulaciones de agentes preexistentes Ultra-LABA; Ultra-LAMA; asociaciones LABA/LAMA o LABA/CE; broncodilatadores para nebulizar y terapia combinada; nuevos ACAC Figura 2. Asociación entre la carga de síntomas, el resultado de la espirometría y el riesgo de exacerbaciones. 3) Implementar el manejo óptimo. El manejo de la EPOC debe incluir las medidas no farmacológicas, tales como la actividad física, la rehabilitación pulmonar, las inmunizaciones periódicas y el cese del hábito de fumar. El tratamiento farmacológico debe estar dirigido a mejorar la función pulmonar, disminuir los síntomas, mejorar

la calidad de vida y prevenir las exacerbaciones. Debe considerar los objetivos personalizados de la terapia, el fenotipo clínico de EPOC, la comorbilidad y la adherencia a las pautas terapéuticas. Las opciones disponibles actualmente se incluyen en la Tabla 1.

Tabla 1. Alternativas terapéuticas actuales para los pacientes con EPOC.

• Fármacos usados para otras indicaciones o comorbilidad asociada Estatinas; bloqueadores beta adrenérgicos; inhibidores de la

enzima convertidora de angiotensina; agonistas del receptor activado por el proliferador del peroxisoma; macrólidos; agentes mucolíticos y antioxidantes • Agentes dirigidos a nuevos blancos terapéuticos Agentes antioxidantes; antifibróticos; antagonistas de quimiocinas; antiproteasas; inhibidores del inflamasoma; etc.

CONCLUSIONES • La evaluación apropiada de la EPOC debe considerar sus múltiples componentes, no solo la función pulmonar. • Las exacerbaciones tienen un profundo efecto sobre los resultados clínicos. • La falta de adhesión terapéutica es muy frecuente y debe reducirse. • Caracterizar el fenotipo de la EPOC puede ayudar a individualizar el tratamiento. • Las opciones terapéuticas actuales y las emergentes pueden ser más efectivas que la monoterapia. • Es importante abordar el componente del estrés oxidativo.

LA VÍA OXIDATIVA Y LAS EXACERBACIONES: EL PAPEL DE LA N-ACETILCISTEÍNA Dr. Mario Cazzola Las Guías GOLD 2016 han actualizado las recomendaciones terapéuticas según la clasificación del riesgo de los pacientes. Para los pacientes del grupo A, la opción de primera elección son los agentes de acción corta; para los del grupo B, los fármacos de acción prolongada; puede considerarse un CE agregado a los LABA, o un LAMA (controvertido) para el

grupo C, y para los pacientes del grupo D puede considerarse la terapia doble o triple. Otras Guías terapéuticas internacionales recientes incorporan además agentes como la N-acetilcisteína entre las opciones farmacológicas recomendadas para los pacientes del grupo 2B, con exacerbaciones frecuentes (Criner GJ, et al. Chest 2015;147:894-942).

Necesidades insatisfechas con la terapia actual • La farmacoterapia disponible no modifica la historia natural de la EPOC. • Muchos pacientes continúan sintomáticos con los agentes actuales. • La falta de adhesión al tratamiento es una de las causas principales de resultados clínicos subóptimos. • El costo y la seguridad de los fármacos son temas significativos. 4

Las consecuencias del estrés oxidativo en la EPOC Existe normalmente un balance entre la exposición a los compuestos oxidantes exógenos y endógenos, y los mecanismos de defensa antioxidantes endógenos. Cuando la producción de moléculas antioxidantes endógenas está reducida o es insuficiente debido a que la exposición a oxidantes es muy elevada, se produce un desbalance a favor de los mecanismos oxidantes y se activan procesos celulares que desencadenan daño tisular. Al activarse vías específicas de señalización, el resultado puede ser envejecimiento, enfermedad o muerte celular (Figura 1).

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la capacidad antioxidante está sustancialmente reducida por la exposición al humo de tabaco y las exacerbaciones. El estrés oxidativo activa vías de señalización celulares mediadas por factores de transcripción (por ejemplo, la proteína activadora 1, NF-KB y Nrf2), con la consiguiente liberación de mediadores tales como citocinas, leucotrienos y prostaglandinas; el resultado final son inflamación y apoptosis. Este mismo mecanismo puede ser responsable de otras enfermedades pulmonares o sistémicas. 5

Considerando lo expuesto, puede ser muy útil un enfoque terapéutico dirigido al estrés oxidativo local pulmonar y/o sistémico. Una intervención exitosa, con un antioxidante “real”, podría idealmente neutralizar la carga oxidativa local y sistémica, disminuir los niveles de biomarcadores y radicales libres, mejorar las defensas antioxidantes e inhibir la expresión de genes proinflamatorios. Específicamente en relación con la EPOC, podría tener potencial para atenuar el deterioro funcional pulmonar, disminuir los síntomas y las exacerbaciones, restaurar la respuesta a los corticoesteroides y/o revertir la hipersecreción mucosa. Algunos antioxidantes están presentes en la naturaleza (vino rojo, resveratrol, cúrcuma, vitaminas C, E y D) y pueden incorporarse a la dieta, aunque no hay evidencia sólida sobre

sus beneficios. También se dispone de agentes farmacológicos. Los tioles, entre ellos, la N-acetilcisteína (NAC), los secuestradores de oxígeno y los agentes miméticos de la peroxidasa tienen como blanco terapéutico y neutralizan directamente el estrés oxidativo. Se ha informado previamente que los niveles de glutatión (GSH) están aumentados en el líquido de lavado broncoalveolar en los fumadores y los pacientes con EPOC estable, comparados con las personas no fumadoras, y que dichos niveles están disminuidos durante las exacerbaciones de EPOC. La NAC actúa como precursor del sustrato (l-cisteína) para la síntesis de GSH.

Evidencia científica de los efectos de la NAC en la EPOC ERO: especies reactivas de oxígeno. Figura 1. Mecanismo de daño celular basado en el estrés oxidativo (Basado en Kirkham PA, Barnes PJ. Chest 2013;144:266-73). Los efectos del estrés oxidativo son complejos debido a que afecta a numerosos componentes tisulares, es decir, células epiteliales, endotelio, fibroblastos, linfocitos y células inflamatorias. Este hecho tiene relación con el impacto del

estrés oxidativo en la inducción y la progresión de la EPOC, así como en su asociación con otras afecciones locales como el cáncer de pulmón, y sistémicas (síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular) (Figura 2).

Figura 2. Consecuencias del estrés oxidativo y carbonilo en la EPOC.

Las razones mencionadas y la experiencia en la práctica clínica con el uso de la NAC durante 50 años constituyeron el fundamento para realizar ensayos clínicos con NAC en pacientes con EPOC. El estudio aleatorizado y controlado con placebo denominado BRONCUS, evaluó los efectos de administrar 600 mg/día de NAC sobre los resultados clínicos, con seguimiento a 3 años de más de 500 pacientes con EPOC (Decramer M, et al. Lancet 2005;365:1552-60). No hubo ninguna diferencia significativa en la declinación funcional pulmonar, la carga de síntomas o la tasa de exacerbaciones entre quienes recibieron NAC o placebo. Sin embargo, un análisis de subgrupos halló que la tasa de exacerbaciones era menor en los pacientes tratados con NAC que no recibían corticoesteroides (CE). Un estudio posterior, aleatorizado, a doble ciego, realizado en China y denominado HIACE, comparó el uso de 1.200 mg/ día de NAC versus placebo, durante un año, en pacientes con

EPOC estable (Tse HN, et al. Chest 2013;144:106-18). Los autores demostraron que la administración de NAC en altas dosis se asoció con: • reducción significativa de la frecuencia de exacerbaciones, • aumento del porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones luego de un año, • disminución de la frecuencia y la cantidad de días de las internaciones debidas a exacerbaciones de la EPOC, • mejoría significativa de la función de las vías aéreas pequeñas. Según análisis post hoc basados en el mismo estudio (Tse HN, et al. Chest 2014;146:611-23), la administración de NAC en dosis de 600 mg, dos veces por día durante un año, redujo la tasa de exacerbaciones y prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación en los pacientes con EPOC con alto riesgo, no así en aquellos con bajo riesgo de exacerbaciones frecuentes (Figura 3).

Figura 3. Porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones luego de un año en el estudio HIACE (Basado en Chest 2014;146:611-23).

ERO: especies reactivas de oxígeno; MEC: matriz extracelular. 6

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Otro ensayo clínico bien diseñado y realizado en China, el estudio PANTHEON (Zheng JP, et al. Lancet Respir Med 2014;2:187-9), evaluó también el uso de NAC en dosis de 600 mg, dos veces por día versus placebo, durante un año. La NAC en altas dosis se asoció con prolongación del tiempo no solo hasta la primera exacerbación sino también hasta una segunda exacerbación de la EPOC, de modo que es importante el seguimiento a largo plazo para objetivar los resultados del tratamiento. En análisis por subgrupos, los beneficios fueron más significativos para los pacientes con enfermedad moderada (GOLD II) que con EPOC severa (GOLD III). Por lo tanto, la NAC puede ser beneficiosa en la EPOC, pero ¿para quién? Según comenta el orador (Cazzola M, Matera MG. Lancet Respir Med 2014;2:166-7), los beneficios se han demostrado para los pacientes: • que no han recibido nunca corticoesteroides inhalatorios (CI), • con EPOC en estadio temprano o moderado, • con el fenotipo de exacerbaciones frecuentes.

Un más reciente metaanálisis (Cazzola M, et al. Eur Respir Rev 2015;24:451-61), evaluó el impacto de la NAC en la bronquitis crónica y las exacerbaciones de la EPOC. Luego de una exhaustiva selección, se analizaron los resultados de 13 estudios. Los hallazgos fueron los siguientes: • El tratamiento con NAC en dosis baja (600 mg/día) o alta (1.200 mg/día) reduce significativamente y de manera sólida, la frecuencia de las exacerbaciones. • La efectividad de la NAC se confirmó además en los ensayos que incluyeron pacientes con diagnóstico de EPOC basado en los parámetros de la espirometría (criterios ATS/ ERS o GOLD). En tales estudios, la reducción en el riesgo de exacerbaciones resultó significativa con el uso de 1.200 mg/día de NAC y fue menos notoria con la dosis de 600 mg/día. • La administración de NAC en altas dosis muestra un perfil riesgo-beneficio favorable y el riesgo de eventos adversos no es dependiente de la dosis.

la NAC sobre la respuesta antioxidante se caracterizó por elevación de la capacidad antioxidante total, de la superóxido dismutasa y del glutatión. Otros autores han informado que la NAC inhibió la síntesis de mucina y de mediadores proinflamatorios en células epiteliales alveolares tipo II infectadas por virus Influenza A y B, o por virus sincicial respiratorio (Mata M, et al. Biochem Pharmacol 2011;82:548-55). Este hallazgo puede tener trascendencia clínica, dado que la administración de NAC podría reducir los efectos de la infección viral en los pacientes. En

otro trabajo se informó que el uso de 1.200 mg/día de NAC redujo la hiperinsuflación pulmonar, especialmente después del ejercicio, en pacientes con EPOC moderada a severa (Stav D, et al. Chest 2009;136:381-6). En relación con el uso de NAC junto con otros fármacos, un pequeño estudio (Sinojia R, et al. Respir Physiol Neurobiol 2014;191:52-9) halló que el tratamiento con 1.200 mg/día de NAC durante 15 días, aumentó significativamente el potencial del bromuro de ipatropio para disminuir la capacidad funcional residual, en aproximadamente tres veces (Figura 4).

Figura 4. Efecto del agregado de NAC al bromuro de ipatropio sobre la capacidad residual funcional, en 15 pacientes con EPOC moderada a muy severa.

Según estos resultados, las conclusiones del citado metaanálisis fueron: • Para los pacientes con EPOC y obstrucción de las vías aéreas (VA) objetivamente confirmada, la NAC debería administrarse en dosis de al menos 1.200 mg/día para prevenir las exacerbaciones, mientras que para los pacientes con bronquitis crónica sin obstrucción de las VA, serían suficientes 600 mg/día de NAC. • Dado que la efectividad de la NAC en altas dosis se evidencia en forma progresiva y lenta, puede ser necesaria la administración regular por tiempo prolongado para prevenir las exacerbaciones. • La NAC tendría capacidad para reducir la tasa de exacerbaciones a través de su efecto antioxidante. • El efecto antioxidante de la NAC es mucho más débil que el del glutatión y posiblemente todas las moléculas antioxidantes endógenas; por lo tanto, se requiere administrar la NAC en altas dosis a los pacientes. • Hasta la fecha, no se han realizado estudios que evalúen la interacción entre la NAC y los CI y/o los broncodilatadores de acción prolongada en la prevención de las exacerbaciones.

Los datos de un reciente análisis post hoc basado en el estudio PANTHEON (no publicado; Papi A, et al.; póster PA299, ERS Congress 2016) confirmaron que un año de tratamiento con altas dosis de NAC redujeron significativamente las exacerbaciones, principalmente leves y moderadas. El beneficio se constató además en los subgrupos de pacientes con EPOC moderada (GOLD II) y en los ex fumadores (p < 0,001 en ambos casos). De interés, al excluir a los no fumadores de los análisis, la administración de NAC en altas dosis durante un año al conjunto de fumadores y ex fumadores, resultó en la reducción significativa de las exacerbaciones moderadas (p = 0,016). ¿Cuáles son los mecanismos de acción por los cuales la NAC disminuye las exacerbaciones? La NAC actúa como agente mucolítico, antioxidante y antiinflamatorio. El grupo sulfhidrilo libre confiere a la NAC la capacidad de reducir las uniones disulfuro, disminuyendo la viscosidad del mucus y facilitando el clearance mucociliar. La actividad antioxidante puede ser mediada por efectos di8

rectos e indirectos. Al disminuir el estrés oxidativo, se reduce también la inflamación. Otros mecanismos propuestos incluyen: inhibición de la adherencia de las bacterias al epitelio, inhibición de la transmigración de neutrófilos, mejoría de la función de las VA pequeñas, reducción de la hiperinsuflación pulmonar, descenso de los niveles de lisozima y lactoferrina, menor activación de neutrófilos y macrófagos, y restablecimiento de la respuesta inmunitaria antiviral innata. Estudios aún no publicados del orador (Cazzola M, et al.; póster PA4096 ERS Congress 2016), exploraron el perfil antiinflamatorio de la NAC en un modelo ex vivo de bronquio humano aislado, desensibilizado mediante la incubación con lipopolisacárido (LPS). Se hallaron curvas lineares entre la concentración de NAC y la atenuación de la respuesta de desensibilización inducida por el LPS. El efecto de la NAC sobre la liberación de citocinas se evidenció en el descenso de los niveles de numerosas e importantes interleucinas (IL-1β, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral α). Los efectos sobre la respuesta pro-oxidante se tradujeron en la disminución de la concentración de peróxido de hidrógeno, malondialdehído y óxido nítrico; por su parte, la actividad de

CFR: capacidad funcional residual; ns: no significativo.

La evidencia científica acumulada permitió que las Guías para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC, publicadas por el American College of Chest Physicians y la Canadian Thoracic Society (Chest 2015;147:894-942) enunciaran que: “Para los pacientes con EPOC moderada o severa y antecedente de dos o más exacerbaciones en los dos años previos, se sugiere el tratamiento con NAC oral para prevenir exacerbaciones agudas de la EPOC (Grado 2B).” Expresan además (sin nivel de evidencia científica) que debería informarse acerca de la posibilidad de recibir NAC a los pacientes que continúan presentando exacerbaciones de la EPOC pese a la terapia de mantenimiento con broncodilatadores y CI. Debería informárseles además, acerca del bajo riesgo de efectos adversos con el uso de NAC.

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Toda esta información fue compilada en una publicación muy reciente del orador y colaboradores (Matera MG, et al. Expert Rev Respir Med 2016;10:89-97), que resume los sólidos beneficios de la NAC. Sin embargo, debe aún establecerse si el nivel de obstrucción bronquial puede influir en los beneficios de la NAC, el efecto del fármaco en los pacientes caucásicos con EPOC y el papel de la NAC en la terapia de escalonamiento y desescalonamiento. El análisis post hoc del estudio PANTHEON ya referido, confirmó que el uso de altas dosis de NAC reducen de modo significativo la tasa general de exacerbaciones en el subgrupo de pacientes nunca tratados con CI (p = 0,003). Además, el agregado de NAC en altas dosis a los broncodilatadores de acción prolongada tuvo el mismo beneficio (p = 0,015). De potencial trascendencia clínica, en los pacientes que recibieron NAC agregado a un broncodilatador de acción

prolongada con o sin CI, hubo reducción significativa de las exacerbaciones moderadas y severas, en comparación con los pacientes que recibieron placebo y un broncodilatador de acción prolongada más CI (p < 0,001) (datos no publicados). En concordancia con dichos hallazgos, el orador ha propuesto un enfoque diferente para el escalonamiento y el desescalonamiento del tratamiento, basado en la individualización de la terapia según el fenotipo de EPOC (Cazzola M, et al. Drugs 2015;75:1575-85). Para los pacientes con hiperinsuflación/enfisema, es preferible combinar dos broncodilatadores antes que indicar un LABA más CI. Si dicho paciente presenta riesgo de exacerbaciones, utilizar NAC en lugar de un CI en la triple terapia podría ser una alternativa. La NAC podría tener un papel en el desescalonamiento de la terapia combinada en muchos pacientes, ayudando a prevenir las exacerbaciones (Figura 5).

Figura 5. Enfoque propuesto para el escalonamiento y el desescalonamiento en pacientes con EPOC con riesgo de exacerbaciones (Basado en Drugs 2015;75:1575-85).

LABA: agonista beta adrenérgico de acción prolongada; LAMA: anticolinérgico de acción prolongada; CI: corticoesteroide inhalatorio; Inhib. PDE4: inhibidor de la fosfodiesterasa 4.

CONCLUSIONES • La N-acetilcisteína (NAC) posee, además de actividad mucolítica, propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que podrían ser responsables de la reducción de las exacerbaciones de la EPOC. • Incluso en altas dosis, la NAC posee un perfil riesgo-beneficio favorable y el riesgo de eventos adversos no es dependiente de la dosis. • Los análisis post hoc del estudio PANTHEON demuestran que el agregado de 1.200 mg/día de NAC reduce la tasa de exacerbaciones en los pacientes con limitación moderada al flujo de aire (GOLD II) y en los ex fumadores. • La NAC en altas dosis debería indicarse para prevenir las exacerbaciones de la EPOC en asociación con un broncodilatador de acción prolongada (LABA y/o LAMA) en lugar de los CI.

Esta edición recopila lo expuesto por los disertantes. Los editores y el patrocinador no son responsables por la exactitud y vigencia de la información expresada en el contenido de esta publicación. 10