NOVEDADES SOBRE VILAZODONA

Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad. Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor. Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor. Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor.

Sumario Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad.

3

Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor.

6

Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada.

8

Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor.

12

Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor.

17

2

Eficacia de vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor y síntomas de ansiedad Título original: Efficacy of vilazodone on anxiety in patients with major depressive disorder. Thase ME, et al. Department of Psychiatry, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. International Clinical Psychopharmacology 2014, 29:351-356.

VILAZODONA ES EFICAZ EN PACIENTES CON TDM Y SÍNTOMAS DE ANSIEDAD PREDOMINANTES.

INTRODUCCIÓN

MÉTODOS

La presencia del componente de ansiedad que

Diseño del estudio

se observa en la mitad de los pacientes con tras-

Los estudios RCT-1 y RCT2 se realizaron entre 2006

torno depresivo mayor (TDM) interfiere negativa-

y 2009 y fueron de carácter a doble ciego, aleato-

mente con la evolución de la enfermedad y con la

rios y controlados con placebo a doble ciego. Ingre-

eficacia del tratamiento. El componente de ansie-

saron pacientes adultos (18 a 70 años de edad) con

dad acentúa los síntomas depresivos y aumenta

TDM, que fueron distribuidos en forma aleatoria

la tendencia de ideas suicidas. Los pacientes son

para recibir vilazodona en dosis ajustadas hasta al-

más proclives a presentar eventos adversos du-

canzar en la tercera semana la dosis de 40 mg/día.

rante el tratamiento incluyendo episodios súbitos

La población con intención de tratamiento fueron

de ansiedad y de agitación.

todos los pacientes que recibieron al menos una

Vilazodona es un inhibidor de la recaptación de

dosis del fármaco y se les determinó la puntua-

serotonina y un agonista parcial del receptor

ción MADRS. Se los dividió en subgrupos según

5-HT1A, que fue aprobado en 2011 por la Food

las puntuaciones de la subescala HAM-D-17 An-

and Drug Administration (FDA) de los Estados

siedad/Somatización que consta de 6 ítems indi-

Unidos. Vilazodona inhibe en forma potente y se-

viduales que cubren ansiedad psíquica; ansiedad

lectiva la recaptación de serotonina y se une se-

somática; síntomas somáticos (gastrointestina-

lectivamente y con gran afinidad a los receptores

les); síntomas somáticos generales; hipocondría

5-HT1A. Posee la ventaja de una toma diaria debi-

e introspección.

do a su vida media de aproximadamente 25 horas.

A los pacientes con una puntuación inicial ≥ 7 en

Para profundizar la investigación de los beneficios

la subescala HAM-D-17 ansiedad/somatización

de vilazodona en pacientes con TDM, los autores

se los consideró con depresión ansiosa.

de este artículo tomaron los datos de dos estu-

Las puntuaciones totales MADRS y HAM-D-17 fue-

dios en fase III (RCT-1 y RCT-2). Se aplicaron las

ron utilizadas para determinar los efectos de vila-

escalas adecuadas para los análisis post hoc con

zodona sobre los síntomas depresivos, tanto en los

el objeto de evaluar los cambios en los síntomas

subgrupos de ansiedad como en aquellos sin ansie-

depresivos en pacientes ansiosos y no ansiosos y

dad. También se usó la puntuación total de la escala

evaluar los cambios de ansiedad en el subgrupo

HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale) y sus subes-

de pacientes ansiosos.

calas de ansiedad psíquica y ansiedad somática.

NOVEDADES EN VILAZODONA

3

RESULTADOS

tes tratados con vilazodona mostraron mejorías

Participantes

significativas en los resultados relacionados con

Un total de 708 pacientes tenían depresión an-

ansiedad con respecto a placebo. Después de 8

siosa (puntuación ≥ 7 de la subescala HAM-D-17

semanas de tratamiento, la diferencia de cambios

ansiedad/somatización) y 155 fueron considera-

promedio de mínimos cuadrados entre placebo

dos sin ansiedad. No hubo diferencias significati-

y vilazodona en la escala HAMA total fue -1,82 (P < 0,001) (Figura 1). La diferencia se hizo signi-

vas en las variables analizadas en ambos grupos.

ficativa a partir de la semana 6.

Eficacia de vilazodona sobre la depresión

En la subescala HAMD17 ansiedad/somatización,

En el subgrupo de depresión ansiosa, la media de

con placebo a partir de la semana 2 y altamente

las puntuaciones totales de las escalas MADRS y

significativas en la semana 8 (Figura 1).

se observaron mejorías significativas en relación

HAMD-17 mejoró significativamente en el grupo vilazodona en relación con el grupo placebo. El

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

cambio promedio de mínimos cuadrados para la

Los pacientes con TDM asociado con síntomas de

puntuación total MADRS fue de -3,6 en el subgru-

ansiedad tienen peor evolución, mayor incapaci-

po de ansiedad (P < 0,001).

dad funcional, mayor resistencia al tratamiento y costos más altos que los pacientes con TDM ais-

Eficacia de vilazodona sobre la depresión ansiosa

lado. Este tipo de pacientes representó en este

En el subgrupo de depresión ansiosa, los pacien-

Los resultados mostraron una mejoría considerable

estudio el 82% de la población estudiada.

Vilazodona Subescala HAMD-17 de ansiedad/somatización

Puntuación HAMA total

0 -1 -2 -3 -4 -5 -6

P < 0,01 P < 0,001

-7 -8

Cambios promedios desde el inicio (MC)

Cambios promedios desde el inicio (MC)

Placebo

0 -0,5

P < 0,05

-1 -1,5 -2 -2,5 -3 P < 0,001

-3,5 -4 -4,5

0

2

4

Semanas de tratamiento

6

8

0

2

4

6

8

Semanas de tratamiento

Figura 1. Izquierda: Media de cambios promedio de mínimos cuadrados (MC) en relación con el inicio en la puntuación de HAMA total para ambos grupos. La diferencia a favor de vilazodona se hizo significativa a partir de la semana 6. Derecha: Media de cambios promedio mínimos cuadrados (MC) en relación con el inicio en la puntuación de la subescala HAMD-17 ansiedad/somatización para ambos grupos. La diferencia a favor de vilazodona se hizo significativa a partir de la semana 2. Elaborado sobre el contenido del artículo de Thase et al.

4

de los componentes de ansiedad en los pacientes

depresión ansiosa según las puntuaciones de las

tratados con vilazodona, con respecto al placebo,

escalas HAMA total y HAMA ansiedad psíquica

en el grupo de depresión ansiosa, en comparación

(P < 0,001 para cada determinación).

con el grupo con TDM sin componente de ansie-

En conclusión, los resultados de los análisis post

dad. Significa que vilazodona aporta beneficios

hoc de dos estudios en fase III mostraron que en

adicionales en el paciente con depresión ansiosa.

el subgrupo de pacientes con depresión ansiosa,

Después de 8 semanas de tratamiento, se obser-

vilazodona es eficaz como opción terapéutica en

vó una mejoría significativa a favor de vilazodo-

aquellos con TDM y componente de síntomas de

na, en relación con placebo, en el subgrupo de

ansiedad predominantes.

NOVEDADES EN VILAZODONA

5

Seguridad y tolerabilidad durante un año de tratamiento con vilazodona en pacientes con trastorno depresivo mayor Título original: A 1-Year, Open-Label Study Assessing the Safety and Tolerability of Vilazodone in Patients With Major Depressive Disorder. Robinson DS, et al. Worldwide Drug Development, Burlington, Vermont, Estados Unidos. J Clin Psychopharmacol 2011; 31: 643-646.

VILAZODONA, EN DOSIS DE 40 MG/DÍA, ES SEGURA Y BIEN TOLERADA A LARGO PLAZO.

INTRODUCCIÓN

hasta alcanzar la dosis de 40 mg/día al término de

Los autores realizaron este estudio con el propó-

la segunda semana. Esta dosis se mantuvo duran-

sito de determinar la seguridad y tolerabilidad de

te todo el resto del estudio.

vilazodona a largo plazo. El segundo objetivo fue

El criterio principal de valoración fue la aparición

evaluar la eficacia de la molécula en pacientes

de eventos adversos. Se realizaron estudios de la-

con trastorno depresivo mayor (TDM).

boratorio, control de los signos vitales y registros de electrocardiograma.

MÉTODOS

La función sexual se evaluó mediante el cuestio-

Tipo de estudio

nario CSFQ (Changes in Sexual Functioning Ques-

Estudio abierto multicéntrico realizado en 39 ins-

tionnaire).

tituciones psiquiátricas de los Estados Unidos.

El criterio secundario de valoración fue la eficacia terapéutica sobre el TDM que se evaluó mediante

Participantes

las escalas MADRS (Montgomery-Asberg Depres-

Se incorporaron al estudio pacientes de ambos

sion Rating Scale), CGI-S (Clinical Global Impres-

sexos entre 18 y 70 años de edad con TDM. Los

sion-Severity) y CGI-I (Clinical Global Impression-

pacientes debían tener una puntuación ≥ 18 en

Improvement).

la escala HAMD-17 (Hamilton Rating Scale for Depression).

RESULTADOS Características de los pacientes

Diseño del estudio

Del total de pacientes que iniciaron el tratamiento,

El estudio se dividió en los tres períodos siguientes:

314 (51,0%) completaron un mínimo de 6 meses y

• período de depuración farmacológica de 2 a

254 (41,2%) realizaron la totalidad del estudio.

12 semanas de duración según la medicación

Al ingreso, la puntuación MADRS fue 29,9 y el

que estaba recibiendo el participante;

64,1% de los sujetos tenían un episodio depre-

• período de pesquisa;

sivo actual de más de 6 meses de duración. Las

• período de un año de tratamiento abierto con

razones del abandono terapéutico fueron: even-

vilazodona.

tos adversos, pérdida del seguimiento, ausencia

La vilazodona se administró en forma escalonada

de eficacia y violación del protocolo.

6

EFICACIA Y TOLERABILIDAD

siblemente a lo largo del estudio (Figura 1).

Durante el estudio, el 93,8% de los pacientes tu-

En paralelo a las puntuaciones MADRS, las corres-

vieron como mínimo un evento adverso, el más

pondientes a las escalas CGI-S y CGI-I también

frecuente de los cuales fue diarrea (35,7%), se-

declinaron a lo largo del tiempo (Figura 1).

guida de náuseas (31,6%) y cefaleas (20,0%). En más del 95% de los casos estos eventos fueron

CONCLUSIÓN

de grado leve a moderado y la mayoría de ellos

Este estudio abierto de un año de duración mos-

ocurrió al inicio del tratamiento.

tró que vilazodona, en dosis de 40 mg/día, es se-

No hubo modificaciones del laboratorio ni del

gura y bien tolerada.

electrocardiograma.

Los inhibidores selectivos de recaptación de se-

El peso corporal aumentó, en promedio, 1,7 kg en

rotonina y los inhibidores de recaptación de sero-

la semana 52.

tonina/noradrenalina producen disfunción sexual

La media de puntuación CSFQ al inicio del tra-

en el 30 al 75% de los casos. En este estudio, la

tamiento fue 46,9 en los hombres y 38,7 en las

media de las puntuaciones totales CSFQ para am-

mujeres; en ambos casos, estos valores indicaban

bos sexos mostró mejoría con el tratamiento de

disfunción sexual. Estas puntuaciones mejoraron

vilazodona.

y superaron el umbral para disfunción sexual a

Otra causa de abandono terapéutico debido al uso

partir de la cuarta semana en los hombres (> 47)

de antidepresivos es la ganancia de peso, que pue-

y de la octava semana en las mujeres (> 41). Los

de oscilar entre 6,8 y 10,8 kg con la administración

valores se mantuvieron altos durante el resto del

prolongada de ISRS/IRSN. En este estudio, el au-

tratamiento.

mento de peso fue mínimo al término de un año de

El 0,8% de los pacientes tuvo pensamientos suicidas.

tratamiento con vilazodona (1,7 kg). Los síntomas depresivos, basados en las puntuaciones MADRS,

Eficacia

CGI-S y CGI-I, mostraron una mejoría progresiva con

Las puntuaciones medias MADRS declinaron sen-

el tratamiento a largo plazo de vilazodona.

Figura 1. Izquierda: Variaciones en las puntuaciones MADRS al inicio y al término del estudio. Derecha: Variaciones de las puntuaciones CGI-S y CGI-I al inicio y al término del estudio. Elaborado sobre el contenido del artículo de Robinson et al.

NOVEDADES EN VILAZODONA

7

Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de vilazodona en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada Título original: A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose phase III study of vilazodone in patients with generalized anxiety disorder. Gommoll C, Durgam S, Mathews M, et al. Forest Research Institute, Jersey City, New Jersey; Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. Depression and Anxiety 2015

VILAZODONA EN DOSIS DE 40 MG/DÍA MEJORÓ SIGNIFICATIVAMENTE LOS SÍNTOMAS DE ANSIEDAD EN PACIENTES CON TAG VERSUS PLACEBO.

INTRODUCCIÓN

con placebo, se realizó en 37 centros de Estados

Si bien existen numerosos fármacos disponibles

Unidos. La duración fue de 10 semanas con una

para el tratamiento del trastorno de ansiedad

semana inicial de pesquisa, 8 semanas de trata-

generalizada (TAG), alrededor del 50% de los pa-

miento doble ciego y una semana adicional de

cientes tiene respuesta inadecuada.

reducción progresiva del fármaco si así lo consi-

Vilazodona es un inhibidor selectivo de la re-

deraba el médico tratante.

captación de serotonina y un agonista parcial

Después de la semana de pesquisa los pacientes

del receptor 5-HT1A que fue aprobado por la FDA

fueron distribuidos en una relación 1:1 para reci-

(Food and Drug Administration) de Estados Unidos

bir vilazodona 20 mg/día o 40 mg/día, administra-

para el tratamiento del trastorno depresivo ma-

da junto con los alimentos.

yor en el adulto. Su eficacia fue comprobada en

La dosis inicial de vilazodona fue de 10 mg/día

dos estudios de fase III y dos más recientemente

durante la primera semana y se aumentó a 20 mg/

realizados de fase IV, todos ellos doble ciego, y

día en la segunda semana, manteniéndose hasta

controlados con placebo.

el término del tratamiento.

Vilazodona fue bien tolerado en todos los es-

Los pacientes asignados a la dosis de 40 mg/día

tudios.

comenzaron con 10 mg/día durante la primera

La capacidad potencial de vilazodona para el tra-

semana, 20 mg/día durante la segunda semana y

tamiento del TAG se debería a la actividad par-

40 mg/día desde la tercera semana hasta finalizar

cialmente agonista sobre el receptor 5 HT1A.

el estudio.

El propósito de este estudio fue establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad de vilazodona

Pacientes

para el tratamiento de la ansiedad en pacientes

Se incorporaron al estudio pacientes de ambos

con TAG.

sexos con edades entre 18 y 70 años que reunían los criterios de TAG según el DSM-IV-TR (Diag-

MÉTODOS

nostic and Statistical Manual of Mental Disorders,

Diseño del estudio

Fourth Edition, TR).

Este estudio aleatorio, doble ciego y controlado

Los participantes debían tener al ingreso:

8

• una puntuación ≥ 20 de la escala HAMA (Hamil-

Placebo

ton Rating Scale for Anxiety), HAMA ítems 1 (estado

Vilazodona 40 mg/día

-10,5

• puntuación ≥ 4 en la escala CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity); • puntuación ≤ 17 en la escala HAMD17 (17item Hamilton Depression Rating Scale); • estado físico sano y estudios de laboratorio y electrocardiograma normales.

Determinaciones La eficacia se determinó mediante controles a lo largo del tratamiento utilizando la escala HAMA, la escala SDS (Sheehan Disability Scale), la escala

Variaciones en la puntuación en relación con el inicio

de ansiedad) y 2 (tensión) puntuaciones ≥ 2; -11

-11,5

-11,68

-12

-12,5

-13 -13,48

-13,5 P = 0,0156 -14

CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity) y la escala CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement). También a lo largo del tratamiento los pacientes debían reportar la aparición de eventos adversos. Se efectuaron regularmente controles de los

Figura 1. Variaciones en la puntuación en la escala HAMA total a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al.

signos vitales, electrocardiograma, estudios de laboratorio y se emplearon las escalas C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) y la es-

Eficacia

cala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Ques-

Los cambios promedios de mínimos cuadrados

tionnaire).

desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación HAMA total fueron estadísticamente signi-

RESULTADOS

ficativos para vilazodona 40 mg/día en relación

Pacientes

con placebo (P = 0,0312) (Figura 1). Esta diferen-

Ingresaron al estudio 680 pacientes. Interrum-

cia se hizo notoria a partir de la semana 2.

pieron el tratamiento el 29% en el grupo vila-

En relación con los valores iniciales, se obser-

zodona 40 mg/día, el 23% en el grupo vilazodo-

vó mejoría significativa en favor de vilazodona

na 20 mg/día y el 19% en el grupo placebo. La

40 mg/día comparado con placebo en las subes-

causa más frecuente de interrupción fueron los

calas HAMA de ansiedad psíquica y somática, en

eventos adversos.

los ítems de vida social y familiar de la escala SDS

La edad promedio de los participantes fue 40,2

y en la escala CGI-S (Figura 2).

años. El 17% de los pacientes había recibido otros fármacos para el tratamiento del TAG y la

Seguridad y tolerabilidad

mitad de ellos no mejoraron.

Extensión de la exposición al tratamiento. La

Al inicio del estudio, las puntuaciones basales de

duración media de los tratamientos para los gru-

las diferentes escalas fueron similares en los tres

pos vilazodona 20 y 40 mg/día y el grupo placebo

grupos.

fue de 51, 48 y 45 días, respectivamente.

NOVEDADES EN VILAZODONA

9

SDS vida social

SDS vida familiar

CGI-S

Variaciones en la puntuación en relación con el inicio

0

-1

-1,40 -1,69

-2

-2,36

P = 0,0148

-2,69 -3

-2,98 -3,34 P = 0,0103

P = 0,0086 -4

-5

-6 Placebo

Vilazodona 40 mg/día

Figura 2. Variaciones en la puntuación a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo en las escalas SDS vida social y familiar, y CGI-S. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al.

Eventos adversos. La tasa de eventos adversos

estos parámetros en los tres grupos.

en ambos grupos de vilazodona fue aproxima-

Ideas y comportamiento suicida. De acuerdo a

damente del 71% y discretamente inferior en el

la escala SSRS las ideas suicidas fueron más fre-

grupo placebo (62%). La mayoría fueron diversos

cuentes en el grupo placebo (10%) que en los

síntomas digestivos (náusea, diarrea, vómitos),

grupos vilazodona 20 mg/día (7%) y 40 mg/día

mareos y somnolencia. La interrupción del tra-

(7%). No se registraron comportamientos suicidas.

tamiento fue más frecuente con vilazodona que

Función sexual. Se efectuaron determinaciones

con placebo. En el 97% de los casos, los eventos

sistemáticas a lo largo del tratamiento mediante

adversos fueron de grado leve a moderado.

el cuestionario CSFQ mostrando mínimas pun-

La incidencia de eventos adversos durante la fase

tuaciones que fueron similares para los 3 grupos.

de reducción del fármaco fue similar en todos los

Además, se observó una leve mejoría en la fun-

grupos.

ción sexual en los tres grupos.

Laboratorio, signos vitales y electrocardiograma. Se observaron mínimos cambios en todos

10

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

da que el tratamiento tenga una duración de un

Este estudio de 8 semanas de duración demos-

año como mínimo para aumentar las chances de

tró que vilazodona en dosis de 40 mg/día mejoró

remisión.

significativamente la puntuación HAMA total en

A lo largo del tiempo, algunos antidepresivos pro-

relación con placebo, que era el criterio principal

ducen efectos adversos como aumento de peso,

de valoración. No hubo diferencias significativas

trastornos del sueño y disfunción sexual, que li-

entre vilazodona 20 mg/día y placebo.

mitan su administración.

Los cambios relacionados con la mejoría de la an-

En este estudio a corto plazo, la incidencia de los

siedad se observaron con vilazodona 40 mg/día

efectos adversos mencionados fue en general

en las distintas escalas utilizadas (CGI-I y CGI-S) y

baja y, por lo tanto, el abandono terapéutico fue

para vilazodona 20 mg/día en la escala CGI-I.

reducido. El aumento de peso corporal fue muy

Vilazodona 40 mg/día mejoró significativamente

bajo y similar en los distintos grupos.

la vida social y familiar de los pacientes según la

El cuestionario CSFQ utilizado para evaluar la

escala SDS (P = 0,0086).

función sexual mostró que no se produjo aumen-

A semejanza de algunos antidepresivos aproba-

to de la disfunción sexual con vilazodona en rela-

dos para el TAG, vilazodona actúa como un inhi-

ción con placebo.

bidor selectivo de la recaptación de serotonina y

En conclusión, este estudio demostró que, a corto

agonista parcial sobre el receptor 5-HT1A, similar

plazo, vilazodona en dosis de 40 mg/día resultó

a buspirona. Sin embargo, buspirona no está reco-

ser estadísticamente superior al placebo en el

mendada como tratamiento de primera línea de-

criterio principal de valoración y en los criterios

bido a su comienzo de acción lento, tolerabilidad

que analizaron la actividad social y familiar. Estos

variable y beneficio limitado en las comorbilida-

resultados se asociaron con un aceptable perfil

des del TAG.

de seguridad.

Debido a las oscilaciones del TAG, se recomien-

NOVEDADES EN VILAZODONA

11

Revisión de vilazodona, serotonina y trastorno depresivo mayor Título original: A Review of Vilazodone, Serotonin, and Major Depressive Disorder Pierz KA , Thase M. Clinical Data, Inc, New Haven, Connecticut; Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia. Estados Unidos. Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(1).

INTRODUCCIÓN

A fines de la década de 1980, los investigado-

Existe entre los profesionales de la salud una tasa

res introdujeron una nueva clase de moléculas:

importante de subdiagnóstico del TDM y, por lo

los inhibidores selectivos de la recaptación de

tanto, es necesario volver a insistir sobre el co-

serotonina (ISRS). Estos nuevos fármacos fueron

nocimiento de la enfermedad, los mecanismos

tan eficaces como los antidepresivos de primera

neurobiológicos y el tratamiento farmacológico

generación, pero con un mayor perfil de tolera-

correspondiente.

bilidad.

A mediados del siglo pasado, el descubrimiento

Poco después de la introducción de los ISRS,

de nuevos fármacos, actualmente clasificados

surgieron los antidepresivos conocidos como

como antidepresivos tricíclicos, junto con los

inhibidores de la recaptación de serotonina y

inhibidores de la monoaminooxidasa, ampliaron

noradrenalina (IRSNN). Estos fármacos inhiben

el tratamiento del TDM. Si bien las acciones anti-

la recaptación de noradrenalina además de la de

depresivas de estas moléculas se inician a través

serotonina y, por lo tanto, actúan sobre ambos

de mecanismos diferentes, terminan ejerciendo

neurotransmisores. La mayoría de estas molécu-

un efecto similar al aumentar la disponibilidad

las ejerce mayor inhibición sobre la recaptación

de neurotransmisores en la unión sináptica. Los

de serotonina que sobre noradrenalina (10 veces

antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación

para duloxetina y 30 para venlafaxina).

de ciertos neurotransmisores, especialmente no-

Actualmente, varios IRSNN están considerados

radrenalina, y para algunos de la misma familia

como primera línea terapéutica para el TDM y

también inhiben los de serotonina. En contraste,

este artículo evalúa el perfil farmacológico del

los inhibidores de la monoaminooxidasa inhiben

nuevo antidepresivo vilazodona, sus propiedades

el metabolismo de la serotonina, dopamina y no-

y las experiencias clínicas realizadas.

radrenalina. de estos dos fármacos son sus efectos adversos.

EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO Y EL TDM

Los antidepresivos tricíclicos pueden producir

Las vías serotoninérgicas del cerebro provienen

efectos colinérgicos y adrenérgicos adversos y

del núcleo rafe y se distribuyen por casi todas

en dosis altas o excesivas pueden causar con-

las regiones del sistema nervioso central. La se-

vulsiones y arritmias que pueden llegar a ser

rotonina desempeña funciones importantes en

letales. Por su parte, los inhibidores de la monoa-

numerosas actividades cerebrales, incluyendo la

minooxidasa pueden producir hipotensión ortos-

regulación del estado de ánimo, la respuesta ante

Una de las principales limitaciones del empleo

tática y edema.

12

el miedo, el sueño, el apetito y el comportamien-

tación serotoninérgica se produce a través del

to sexual. Las neuronas serotoninérgicas también

transportador de serotonina (SERT), una proteína

se proyectan hacia el hipocampo, una región que

de membrana situada en la neurona presinápti-

tiene capacidad (“neurogénesis”) y plasticidad si-

ca. De esta manera, la serotonina es transportada

náptica, por lo que sería un blanco terapéutico en

desde el espacio sináptico hasta la célula presi-

el tratamiento del TDM (Figura 1).

náptica de donde provino, a fin de ser almacenada en las vesículas sinápticas para una futura

Bioquímica y farmacología de la serotonina

liberación o para ser degradada por la monoami-

La serotonina es un neurotransmisor monoamina

res de esta enzima se debería a su inhibición so-

sintetizado a partir del triptofano y, por lo tanto,

bre la degradación de serotonina, mientras que la

en un pH fisiológico posee una carga positiva y

eficacia de los ISRS sería por inhibición de SERT.

otra negativa dándole un carácter hidrofílico que

Una vez liberada, la serotonina al actuar sobre las

le impide atravesar las membranas celulares o la

sinapsis puede unirse con aproximadamente 20

barrera hematoencefálica. Por ello, necesita un

diferentes subtipos de receptores endógenos. Es-

mecanismo de transporte especial para remover

tos receptores se dividen en 7 familias distintas

nooxidasa. El efecto terapéutico de los inhibido-

la molécula de la hendidura sináptica. La cap-

Figura 1. Vías serotoninérgicas y síntomas relacionados con la depresión. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kerry et al.

NOVEDADES EN VILAZODONA

13

Escala MADRS

Escala HAM-D-17

0

Variaciones en la puntuación

-2

-4

-6

-8

-8,6

-9,6 -10,4

-10

-12

-14

-12,9 P = 0,022

P = 0,001 Vilazodona

Placebo

Figura 2. Variaciones en la puntuación al término del tratamiento, en relación con el inicio, en las escalas MADRS y HAM-D-17 para vilazodona y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Rickels et al.

según la frecuencia de aminoácidos que poseen,

serotonina en las neuronas del rafe.

la respuesta ante los fármacos y los efectos celu-

Los receptores 5-HT2B están considerados como

lares. A estos receptores se los conoce como hete-

autorreceptores e intercambian acciones con los

rorreceptores, de los cuales, los subtipos 5-HT1A,

receptores 5-HT1B y en la modulación del trans-

5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT2B también son expresados

portador de serotonina.

como autorreceptores en las neuronas del rafe

El agonismo parcial de los autorreceptores 5-HT1A

que contienen serotonina y regulan mayor libera-

elimina la señal inhibidora permitiendo el incre-

ción de serotonina.

mento de la serotonina sináptica en presencia de

La activación de los autorreceptores por la sero-

un bloqueo sostenido del SERT por los ISRS. El

tonina inhibe las descargas neuronales y la libera-

resultado es el aumento de la neurotransmisión

ción de serotonina mediante un mecanismo nega-

serotonérgica.

tivo de retroalimentación en las neuronas del rafe.

Los ligandos que se unen a los autorreceptores

Los receptores 5-HT1A son los principales au-

y a los heterorreceptores 5-HT1A como antagonis-

torreceptores serotonérgicos expresados en el

tas, agonistas totales o agonistas parciales mos-

citoplasma de las neuronas y las dendritas (“so-

traron que ejercen efectos beneficiosos sobre los

matodendríticos”) del rafe y regulan la vía seroto-

síntomas depresivos.

nérgica modulando la actividad del potencial de acción.

VILAZODONA

Los receptores 5-HT1B son los principales auto-

Vilazodona fue aprobada para el tratamiento del

rreceptores terminales y modulan la actividad se-

TDM en enero de 2011. Desde el aspecto farma-

rotonérgica inhibiendo la síntesis y liberación de

cológico incrementa la concentración de sero-

14

MADRS total

Media de reducción de la puntuación

0

50 45

-2

40 -4

Tasa de respuesta

Tasa de respuesta

MADRS

HAM-D

P = 0,002

P = 0,013 44,2

43,7

35 30

-6

30,3

32,9

25 -8

20

-10 -12

15

-10,8

10

-13,3

5

-14

0

P = 0,009 Vilazodona

Placebo

Figura 3. Izquierda: Media de reducción de la puntuación de la escala MADRS total en ambos grupos al término del tratamiento, en relación con el inicio. Derecha: Tasas de respuesta en las escalas MADRS y HAM-D en ambos grupos, al término del tratamiento. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kahn et al.

tonina inhibiendo al SERT, con acción adicional

ción total MADRS (Montgomery Asberg Depres-

agonista parcial sobre los receptores 5-HT1A. Se

sion Rating Scale) fue significativamente superior

considera que este mecanismo dual de acción

(P = 0,001) para el grupo vilazodona en relación

tiene la capacidad potencial de acortar el inicio

con el grupo placebo (Figura 2). La media de cam-

de la actividad antidepresiva, reducir los efectos

bio en la puntuación HAM-D-17 entre el inicio y el

colaterales atribuidos a la inhibición de la recap-

término de la semana 8 también fue significativa-

tación de serotonina (p. ej., disfunción sexual),

mente superior para el grupo vilazodona en rela-

mientras que aumenta los beneficios sobre los

ción con el grupo placebo (P = 0,022) (Figura 2).

síntomas de ansiedad.

El segundo estudio de envergadura sobre vi-

Como resultado de la actividad agonista parcial

lazodona fue el de Kahn et al (J Clin Psychiatry

sobre los autorreceptores 5-HT1A, la desensibili-

2011; 72:441-447), doble ciego y controlado con

zación o disminución de la regulación a través de

placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de

estos se produciría en tiempos más breves.

la vilazodona en pacientes con TDM. La media de reducción de la puntuación MADRS

Estudios clínicos con vilazodona

en el grupo vilazodona fue significativamente su-

Existen dos estudios clínicos de fase III, aleato-

perior a la del grupo placebo (Figura 3) con una

rios, doble ciego, controlados con placebo, sobre

diferencia de mínimos cuadrados de -2,5 (-4,4 a

vilazodona de 8 semanas de duración. En el estu-

-0,6) en la semana 8 (P = 0,009).

dio de Rickels (J Clin Psychiatry 2009; 70(3):326-

Las tasas de respuestas de las escalas MADRS y

333), sobre 410 pacientes, la media de cambio

HAM-D en el grupo vilazodona fueron estadís-

desde el inicio hasta la semana 8 en la puntua-

NOVEDADES EN VILAZODONA

15

ticamente superiores a las del grupo placebo

frecuentes fueron diarrea y náuseas que fueron

(Figura 3).

de grado leve a moderado y de carácter transi-

La diferencia con el placebo se evidenció desde la

torio.

semana 1 y continuó a lo largo del tratamiento. La mejoría en las puntuaciones HAMA fueron signifi-

CONCLUSIONES

cativamente superiores para vilazodona (P < 0,01)

Vilazodona fue desarrollada específicamente

desde la semana 6 hasta el final del tratamiento.

como un ISRS inhibiendo al SERT y como un ago-

La escala CGI-I favoreció a vilazodona en relación

nista parcial de los receptores 5-HT1A. Este me-

con el placebo en todos los controles (P < 0,01) y

canismo dual reduce el comienzo de acción de

al término del tratamiento (P < 0,0001).

la actividad antidepresiva, así como los eventos adversos atribuidos a la inhibición de recaptación

Eventos adversos

de serotonina (disfunción sexual) y aporta mayor

En estos estudios, se evaluó la función sexual

beneficio sobre los síntomas de ansiedad por la

mediante escalas y cuestionarios validados. Los

acción ansiolítica de la molécula.

cambios en la función sexual fueron mínimos y

El inicio de la acción antidepresiva se evidenció

similares a los grupos placebos. La hipótesis para

desde la semana 1 y continuó a lo largo del tra-

explicar el escaso impacto sobre la función se-

tamiento.

xual se debería a la actividad agonista parcial de

Los eventos adversos fueron de grado leve a mo-

vilazodona sobre los receptores 5-HT1A.

derado y el abandono terapéutico por causa de

Vilazodona fue bien tolerada y los síntomas más

estos fue muy bajo.

16

Eficacia y seguridad de vilazodona en el trastorno depresivo mayor Título original: Evaluation of the efficacy and safety of vilazodone for treating major depressive disorder. Zhang XF, et al. Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing, República Popular de China. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2015;11:1957-1965.

ESTE METAANÁLISIS DEMOSTRÓ QUE VILAZODONA ES EFICAZ PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR Y POSEE MEJOR TOLERABILIDAD QUE OTROS ANTIDEPRESIVOS.

INTRODUCCIÓN

Vilazodona, al combinar la inhibición de la re-

El trastorno depresivo mayor (TDM), que repre-

captación de serotonina junto con un mecanis-

senta entre el 10% y el 14% de las consultas

mo ansiolítico tipo buspirona, podría ser eficaz

psiquiátricas, constituye la tercera causa de dis-

y bien tolerada en estos pacientes.

capacidad a nivel mundial. Los síntomas princi-

Este artículo es una revisión de la literatura mé-

pales del TDM son: reducción del placer e inte-

dica para evaluar dicha hipótesis.

rés por las actividades cotidianas, cambios en el apetito y el peso corporal, trastornos del sueño, dificultad en la concentración, cansancio, agita-

MÉTODOS

ción psicomotriz, tristeza, sentimientos de inuti-

Se seleccionaron todos los estudios aleatorios y

lidad y tendencias suicidas en los casos graves.

controlados, obtenidos de diferentes bases de

Los inhibidores selectivos de la recaptación de

datos, entre los publicados hasta abril de 2015

serotonina son relativamente eficaces y están

sobre vilazodona en el tratamiento del TDM.

considerados como fármacos de primera línea.

Se utilizó para la selección la escala de Jadad

Si bien el principio básico de estas moléculas

y cada artículo fue clasificado en una de tres

es la inhibición de la recaptación de serotonina,

categorías, dando prioridad a la primera: el es-

tienen diferentes perfiles farmacológicos y las

tudio reunía todos los criterios de selección y

respuestas terapéuticas son variadas.

contenía bajo riesgo de sesgos.

Vilazodona surgió como resultado de la búsque-

Los estudios debían contener las siguientes es-

da de nuevos antidepresivos de mayor eficacia

calas:

y tolerabilidad. Posee un mecanismo de acción

• MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating

original de tipo dual, que se caracteriza por ac-

Scale)

tuar simultáneamente como inhibidor selectivo

• CGI-S (Clinical Global Impression-Severity scale)

de la recaptación de serotonina y como agonista

• CGI-I (CGI-Improvement scale)

parcial del receptor 5-HT1A.

• HAMA (Hamilton Anxiety Rating Scale)

Fue aprobada en 2011 por la FDA (Food and

Se consignaron los eventos adversos y el aban-

Drug Administration) de Estados Unidos para el

dono terapéutico por causa de éstos.

tratamiento del TDM en adultos.

NOVEDADES EN VILAZODONA

17

RESULTADOS

-2,56, -0,41 a -0,25, -0,62 a -0,46 y -2,07 a -1,22,

Sobre un total de 87 artículos se incluyeron 5

respectivamente; P < 0,00001 para todos).

que cumplieron los criterios de selección y se

Sobre la base de este metaanálisis, se compro-

describen en la Tabla 1. Todos eran aleatorios,

bó que vilazodona, en comparación con place-

doble ciego y controlados con placebo.

bo, mejoró considerablemente las puntuaciones de las escalas MADRS, CGI-S, CGI-I y HAMA.

Eficacia Se analizaron los datos de las puntuaciones de las escalas MADRS, CGI-S, CGI-I y HAMA. La

Seguridad

escala MADRS figuraba en 4 de los 5 estudios

En el grupo vilazodona, los eventos adversos

representando 1.943 pacientes (973 en el gru-

como diarrea y náuseas, provocaron una tasa de

po vilazodona y 970 en el grupo placebo). Las

abandono terapéutico superior a la del grupo

demás escalas estaban presentes en los 5 artí-

placebo. Sin embargo, fueron de grado leve a

culos, totalizando 2.393 pacientes (1.200 en el

moderado y de carácter transitorio; el abando-

grupo vilazodona y 1.193 en el grupo placebo).

no terapéutico fue bajo y se produjo durante las

Las diferencias promedio estandarizadas fue-

primeras semanas del tratamiento.

ron: -3,58, -0,33, -0,54 y -1,64 (IC 95%: -4,59 a

Tabla 1. Principales características de los artículos seleccionados. En los 5 estudios se utilizó la misma dosis de 40 mg/día de vilazodona. Autor, cita y duración del tratamiento

Población

Características de la inclusión

Rickels et al., J Clin Psychiatry 2009;70(3):326-333. Duración: 8 semanas.

Vilazodona n = 205; placebo n = 205.

TDM ≥ 4 semanas y ≤ 2 años. Puntuación HDRS-17 total ≥ 22.

Khan et al., J Clin Psychiatry 2011;72(4):441-447. Duración: 8 semanas.

Vilazodona n = 231; placebo n = 232.

TDM ≥ 4 semanas y ≤ 2 años. Puntuación HDRS-17 total ≥ 22.

Croft et al., J Clin Psychiatry 2014;75(11):e1291-e1298. Duración: 8 semanas.

Vilazodona n = 253; placebo n = 252.

TDM ≥ 8 semanas que duró hasta 12 meses. Puntuación total MADRS ≥ 26.

Mathews et al., Int Clin Psychopharmacol 2015;30(2): 67-74. Duración: 8 semanas.

Vilazodona n = 284; placebo n = 281.

TDM ≥ 8 semanas que duró hasta 12 meses. Puntuación total MADRS ≥ 26.

Gommoll et al., Depress Anxiety 2015;32(6):451-459. Duración: 10 semanas.

Vilazodona n = 227; placebo n = 223.

Puntuación HAMA total ≥ 20; puntuación HAMA ítems 1 y 2 ≥ 2; puntuación CGI-S ≥ 4.

Elaborado sobre el contenido del artículo de Zhang et al.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

disminución de los eventos adversos atribuidos

Debido a su mecanismo de acción dual, en los

a la inhibición de la recaptación de serotonina.

pacientes con TDM, vilazodona aporta la ventaja

También explicaría la mejoría de los síntomas

adicional de mayor rapidez de acción, con esca-

de ansiedad.

sos eventos adversos y mejor tolerabilidad que

Además de la buena tolerabilidad, no se produ-

otros antidepresivos.

jeron modificaciones importantes en los pará-

El característico mecanismo de acción del fár-

metros de laboratorio.

maco acorta el comienzo de acción antidepre-

En conclusión, de acuerdo con este metaanáli-

siva, con aumento de la remisión y las tasas de

sis, el primero que se realizó con vilazodona, se

respuesta.

demostró que el fármaco es seguro y eficaz para

Esto explicaría la eficacia clínica junto con la

pacientes con TDM.

NOVEDADES EN VILAZODONA

19

Cod 10013367 | 2016 - Material exclusivo para profesionales de la salud.