Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/11/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

09 466- 470 NOT 29422

7/10/04

09:12

Página 466

NOTA CLÍNICA Manifestaciones clínicas y alteraciones inmunológicas en pacientes con síndrome antifosfolipídico. Presentación de 112 casos

94.194

María Teresa Camps Garcíaa, Antonio Fernández Nebrob, Carolina Díaz Cobosa, Manuel Haro Ligerb, Miguel Ángel Barón Ramosa y Enrique de Ramón Garridoa a

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. b Sección de Reumatología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. España. FUNDAMENTO Y OBJETIVO: Describir y comparar las características demográficas, clínicas y analíticas de una serie de casos de síndrome antifosfolipídico (SAF; criterios de Harris) primarios y secundarios atendidos en 2 centros españoles de referencia. PACIENTES Y MÉTODO: Se describen 112 pacientes con SAF –en 50 casos primario (SAFP) y en 62 secundario (SAFS)–, de los que 56 (90%) presentaban lupus eritematoso sistémico, controlados en los 2 centros de referencia de la provincia de Málaga entre 1989 y 2000. Los datos se recogieron de las historias por los clínicos responsables mediante un protocolo preestablecido. RESULTADOS: La edad en el momento del estudio fue similar en ambos grupos (42,3 [14,7] años para el grupo total). Los pacientes con SAFS comenzaron su enfermedad más jóvenes (29,6 [12,6] frente a 37,0 [13,9] años en el SAFP) y tuvieron mayor tiempo de evolución de la enfermedad (143,3 [115,5] frente a 83,5 [73,5] meses en el SAFP). Hubo un predominio de sexo femenino (un 84% en el SAFS y un 60% en el SAFP). La prevalencia de fenómenos trombóticos arteriales (43%) y venosos (39%), pérdidas fetales (40%), parto prematuro (9%), anticuerpos anticardiolipina (88%) y anticoagulante lúpico (54%) fueron similares en ambos grupos. El SAFS presentó mayor prevalencia de anticuerpos antinucleares, trombocitopenia y anemia hemolítica. CONCLUSIONES: Los pacientes con SAFP y SAFS no presentan diferencias en las manifestaciones clínicas ni en las alteraciones inmunológicas características del síndrome. Los pacientes con SAFS son más jóvenes al comienzo de su enfermedad y tienen mayor predominio del sexo femenino. Nuestros pacientes difieren de los de otras series españolas publicadas, lo que se explica por la existencia de sesgos de selección y clasificación. Palabras clave: Síndrome antifosfolipídico. Anticuerpos anticardiolipina. Anticoagulante lúpico. Trombofilia. Complicaciones obstétricas.

Clinical and immunological features in 112 patients with antiphospholipid syndrome BACKGROUND AND OBJECTIVE: We decided to describe the demographic, clinical and laboratory characteristics of a series of patients with antiphospholipid syndrome (APS) (Harris criteria) and review other Spanish published series. PATIENTS AND METHOD: We describe 112 patients with APS, 50 primary (PAPS) and 62 secondary (SAPS) –56 (90%) to systemic lupus erythematosus (SLE)–, monitorized in two referral centers in Málaga (Spain) from 1989 to 2000. All data were obtained from the medical records by means of a protocol. RESULTS: The age was similar in both groups (42.3 [14.7] years for the whole series). Patients with SAPS had an earlier onset of the disease (29.6 [12.6] years, vs 37.0 [13.9] years in PAPS) and they had a longer evolution of the disease (143.3 [115.5] months, vs 83.5 [73.5] months in PAPS). There was a female predominance (84% and 60% in SAPS and PAPS, respectively). The prevalences of arterial (43%) and venous thrombosis (39%), fetal loss (40%), premature births (9%), anticardiolipin antibodies (88%) and lupus anticoagulant (54%) were similar in both groups. The prevalence of ANA-IFI, thrombocytopenia and autoimmune anemia was higher in SAPS. CONCLUSIONS: Patients with PAPS and SAPS did not present any differences in the clinical manifestations and immunological disorders of the syndrome. Those patients with SAPS were younger at the begining of the disease and there was a female predominance. Our patients were different from those included in other Spanish published series, which could be explained by selection and classification bias. Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibodies. Lupus anticoagulant. Thrombophilia. Pregnancy complicacions.

Correspondencia: Dr. E. de Ramón Garrido. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga. España. Correo electrónico: [email protected]

466

Med Clin (Barc) 2004;123(12):466-70

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica caracterizada por el desarrollo de fenómenos trombóticos arteriales y/o venosos, complicaciones obstétricas y la presencia de autoanticuerpos anticardiolipina (AAC) o anticoagulante lúpico1,2. Recientemente se han establecido los criterios preliminares de clasificación del SAF3, que en un principio han sido validados4. Este cuadro puede darse asociado a otras enfermedades inmunitarias sistémicas, como en el caso del SAF secundario (SAFS), que aparece especialmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), pero un grupo importante de enfermos no tienen otro proceso asociado; estos casos se etiquetan de SAF primario (SAFP)2,5,6 o síndrome de Hughes1,7. No se conoce con claridad el pronóstico del SAF, pero en general su presencia significa un mayor riesgo de mortalidad, episodios vasculares y complicaciones obstétricas8-12. Durante la presente década se está realizando un estudio multicéntrico europeo de seguimiento de una cohorte de 1.000 pacientes afectados de SAF. Los 2 grupos de trabajo que atienden a los pacientes con SAF en la provincia de Málaga colaboran en este estudio13. El trabajo que se presenta a continuación resume la información sobre las manifestaciones clínicas y las alteraciones inmunológicas del corte transversal inicial de dichos pacientes y hace una revisión de las series de casos descritos en España hasta la actualidad. Pacientes y método Se incluyó en este estudio a pacientes con SAFP y SAFS seguidos en los 2 centros de referencia de la provincia de Málaga entre enero de 1989 y enero de 2000. Para el diagnóstico del SAF se utilizaron los criterios establecidos por Harris et al14. La información, recogida según un protocolo establecido de antemano13, entre octubre de 1999 y julio de 2000, por los médicos encargados de la atención de los pacientes, corresponde a las manifestaciones clínicas y analíticas acumuladas en el transcurso de su proceso y registradas en las historias clínicas. Las pruebas complementarias, analíticas y de imagen para el diagnóstico de los fenómenos trombóticos o las complicaciones obstétricas son las que se llevan a cabo en la atención regular de los enfermos. Los anticuerpos antinucleares se determinaron por inmunofluorescencia indirecta con sustrato de células Hep-2. Los AAC, isotipos inmunoglobulina (Ig) G e IgM, se determinaron por enzimoinmunoanálisis. El test reagínico de lúes se deter44

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/11/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

09 466- 470 NOT 29422

7/10/04

09:12

Página 467

CAMPS GARCÍA MT, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN PACIENTES CON SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO. PRESENTACIÓN DE 112 CASOS

TABLA 1

TABLA 2

Características demográficas de los pacientes con síndrome antifosfolipídico

Manifestaciones clínicas e inmunológicas de los pacientes con síndrome antifosfolipídico

Características

Síndrome antifosfolipídico

Serie total (n = 112)

Sexo Mujer 82 (73,2) Varón 30 (26,8) Etnia* Caucásica 106 (94,6) Gitana 6 (5,4) Proceso SAFP 50 (44,6) LES 56 (50,0) Lupus-like 5 (4,5) Síndrome de Sjögren primario 1 (0,9) Edad de comienzo (años)* Media (DE) 32,9 (13,6) Extremos 11-72 Edad del protocolo (años) Media (DE) 42,3 (14,7) Extremos 16-77 Tiempo de evolución* Media (DE) 116,6 (103,0) (115,5) Extremos 1-600

Primario (n = 50)

Secundario (n = 62)

30 (60,0) 20 (40,0)

52 (83,9) 10 (16,1)

50 (10,0)

56 (90,3) 6 (9,7)**

37,0 (13,9) 11-72

29,6 (12,6) 11-69

44,7 (13,8) 16-77

41,2 (15,3) 18-73

83,5 (73,5)

143,

1-456

2-600

Serie total (n = 112)

Características

Trombosis arteriala Trombosis venosaa Enfermedades obstétricasb AAC-IgGc AAC-IgMc Anticoagulante lúpico TSFPL Trombocitopeniad AHAId ANAd

49 (42,9) 44 (39,3) 17 (30,4) 91 (81,3) 48 (42,9) 60 (53,6) 29 (26,1) 52 (46,4) 26 (23,2) 80 (71,5)

Síndrome antifosfolipídico Primario (n = 50)

28 (56,0) 21 (42,0) 8 (38,1) 42 (84,0) 17 (34,0) 26 (52,0) 10 (20,0) 13 (26,0) 4 (8,0) 19 (38,0)

Secundario (n = 62)

21 (33,9) 23 (37,1) 9 (25,7) 49 (79,0) 31 (50,0) 34 (54,8) 19 (31,1) 39 (62,9) 22 (35,5) 61 (98,4)

a

En conjunto, presentaron trombosis arterial o venosa 97 pacientes (86,6%); bdefinidas en los criterios de consenso (los porcentajes se refieren a las 56 mujeres del estudio que presentaron alguna gestación, 21 con síndrome antifosfolipídico primario y 35 con secundario; c99 (88,4%) pacientes presentaban AAC-IgG o AAC-IgM en valores medios o altos; dp < 0,01 en la comparación entre ambos grupos. AAC-IgG: anticuerpos anticardiolipina isotipo inmunoglobulina G determinados por enzimoinmunoanálisis; AAC-IgM: anticuerpos anticardiolipina isotipo inmunoglobulina M determinados por enzimoinmunoanálisis; TSFPL: tests serológicos falsos positivos de lúes; AHAI: anemia hemolítica autoinmunitaria; ANA: anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta en sustrato de células Hep-2.

*p < 0,01 en la comparación entre ambos grupos; **todos los pacientes de raza gitana presentaban LES. SAFP: síndrome antifosfolipidico; LES: lupus eritematoso sistémico; lupus-like: pacientes con datos de LES que no cumplen suficientes criterios diagnósticos del American College of Rheumatology; DE: desviación estándar. Los datos se indican como número (porcentaje) salvo donde se especifica otra cosa.

minó mediante las técnicas de RPR y VDRL (floculación), y se confirmó la negatividad de los tests específicos de lúes (TPHA o FTA-ABS). El anticoagulane lúpico se determinó según criterios de consenso establecidos15, incluyó sólo un test de cribado y dilución (tiempo de tromboplastina parcial activado sensibilizado; dilución 1/1, incubación prolongada de 1 h y confirmación con sobrecarga de fosfolípidos plaquetarios con reducción del tiempo de al menos un 20%). En el análisis descriptivo los datos se resumen como proporciones para variables cualitativas y medias y desviaciones estándar para las cuantitativas. Las comparaciones entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de la χ2 de Pearson para las variables cualitativas y la t de student para las cuantitativas. Para controlar el efecto de las múltiples comparaciones sólo se consideró significativo un valor de p menor de 0,01.

En la tabla 2 se muestran las características clínicas y analíticas principales de los pacientes. En conjunto, presentaron trombosis arterial o venosa 97 pacientes (86,6%). Los fenómenos de trombosis arterial eran algo más frecuentes en el SAFP. Los AAC isotipo IgG se detectaron en el 81,3%, los AAC isotipo IgM en el 42,9% (el 88,4% presentaba AAC isotipo IgG o AAC isotipo

IgM en valores medios o altos) y el anticoagulante lúpico en el 53,6% de los pacientes. Por otra parte, la trombocitopenia, la anemia hemolítica autoinmunitaria y la presencia de anticuerpos antinucleares fueron más frecuentes en el SAFS (p < 0,01). El 42,9% de los pacientes presentó trombosis arteriales y el 39,3%, trombosis venosas (tabla 3). Las trombosis arteriales

TABLA 3 Manifestaciones trombóticas arteriales, venosas y de pequeño vaso en los pacientes con síndrome antifosfolipídico Fenómenos trombóticos

Serie total (n = 112)

Síndrome antifosfolipídico Primario (n = 50)

Resultados Se incluyó en este estudio a 112 pacientes, 50 (44,6%) afectados de SAFP y 62 (55,4%) con SAFS, mayoritariamente (56 [90,0%]) en relación con LES. Todos los pacientes cumplían los criterios de SAF establecidos por Harris et al14, pero sólo 97 (86,6%) cumplían los criterios preliminares de consenso de SAF3. En el conjunto de los pacientes, el SAF era 2,7 veces más frecuente en mujeres que en varones, pero en el SAFP la relación fue sólo de 1,5 veces y en el SAFS esta relación aumentó a 5,0 veces. Todos los pacientes de etnia gitana presentaban LES (p < 0,01). La edad media (desviación estándar) en el momento del estudio era de 42,3 (14,7) años (extremos, 16-77 años), similar en ambos grupos. Por otra parte, los pacientes con SAFS eran más jóvenes al comienzo de la enfermedad y tenían mayor tiempo de evolución en el momento de la realización del estudio (tabla 1). 45

Arterialesa Extremidades Superiores Inferiores Gangrena digital Sistema nervioso centralb Accidente isquémico transitorioc Amaurosis fugax Ictus con déficit prolongado ACVAa Retiniana Demencia multiinfarto Encefalopatía isquémica aguda Infartos cerebrales asintomáticosd Cardíacos Infarto de miocardio Angina inestable Venosos Extremidades Superiores Inferiores profunda Inferiores superficial Yugular Subclavia Tromboembolia pulmonar Retiniana Sistema nervioso central

49 (42,9) 10 (8,9) 6 (5,4) 6 (5,4) 6 (5,4) 32 (28,6) 18 (16,1) 15 (13,4) 12 (10,7) 28 (25,0) 1 (0,9) 1 (0,9) 2 (1,8) 5 (4,5) 7 (6,3) 5 (4,5) 3 (2,7) 44 (39,3) 38 (33,9) 6 (5,4) 28 (25,0) 14 (12,5) 2 (1,8) 4 (3,6) 13 (11,6) 1 (0,9) 1 (0,9)

28 (56,0) 7 (14,0) 4 (8,0) 4 (8,0) 3 (6,0) 21 (42,0) 13 (26,0) 7 (14,0) 7 (14,0) 18 (36,0) 1 (2,0) 1 (2,0) 1 (2,0) 4 (8,0) 3 (6,0) 2 (4,0) 2 (4,0) 21 (42,0) 19 (38,0) 3 (6,0) 16 (32,0) 7 (14,0) 1 (2,0) 2 (4,0) 6 (12,0)

Secundario (n = 62)

21 (33,9) 3 (4,8) 2 (3,2) 2 (3,2) 3 (4,8) 11 (17,7) 5 (8,1) 8 (12,9) 5 (8,1) 10 (16,1) 1 (1,6) 1 (1,6) 4 (6,5) 3 (4,8) 1 (1,6) 23 (37,1) 19 (30,6) 3 (4,8) 12 (19,3) 7 (11,3) 1 (1,6) 2 (3,2) 7 (11,3) 1 (1,6)

1 (2,0)

Los datos se expresan como porcentaje. ACVA: accidente cerebrovascular agudo. ap = 0,02; bp < 0,01; cp = 0,01 en la comparación de grupos; dobjetivados mediante técnicas de imagen (tomografía computarizada, resonancia magnética).

Med Clin (Barc) 2004;123(12):466-70

467

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/11/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

09 466- 470 NOT 29422

7/10/04

09:12

Página 468

CAMPS GARCÍA MT, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN PACIENTES CON SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO. PRESENTACIÓN DE 112 CASOS

TABLA 4 Manifestaciones clínicas no incluidas en el apartado de manifestaciones trombóticas en los pacientes con síndrome antifosfolipídico Manifestaciones clínicas

Serie total (n = 112)

Síndrome antifosfolipídico Primario (n = 50)

Sistema nervioso Corea Hemibalismo Ataxia cerebelosa Epilepsia Jaqueca Mielopatía transversa Psicosis Neuropatía óptica Cardíacas Miocardiopatía crónicaa Miocardiopatía agudab Disfunción, engrosamiento valvularc Cirugía valvular Pulmonares Hipertensión pulmonar primariad Hipertensión pulmonar secundaria Hemorragia pulmonar alveolar Renalese Glomerulonefritisf Insuficiencia renal aguda Digestivas Enfermedad hepática venooclusiva Hipertensión portalg Afectación esplénica Isquemia intestinal Articulares* Necrosis ósea avascular Poliartralgias* Poliartritis* Cutáneas Livedo reticularis Úlceras cutáneas Lesiones seudovasculíticas Necrosis cutáneas superficiales Fenómeno de Raynaud Perforación del septo nasal Síndrome catastróficoh

49 (43,8) 3 (2,7) 1 (0,9) 1 (0,9) 14 (12,5) 38 (34,0) 1 (0,9) 1 (0,9) 2 (1,8) 9 (8,0) 1 (0,9) 1 (0,9) 9 (8,1) 2 (1,8) 7 (6,3) 4 (3,6) 2 (1,8) 1 (0,9)

21 (42,0) 1 (2,0)

13 (11,6) 1 (0,9) 3 (2,7) 1 (0,9) 1 (0,9) 2 (1,8) 2 (1,8) 65 (58,0) 1 (0,9) 56 (50,0) 42 (37,5) 64 (57,1) 63 (56,3) 11 (9,8) 8 (7,1) 3 (2,7) 9 (8,1) 1 (0,9) 1 (0,9)

1 (2,0) 1 (2,0) 1 (2,0)

1 (2,0) 6 (12,0) 15 (30,0) 1 (2,0)

Secundario (n = 62)

28 (45,2) 2 (3,2) 1 (1,6) 8 (12,9) 23 (37,1) 1 (1,6)

2 (4,0) 6 (12,0) 1 (2,0) 6 (12,0) 1 (2,0) 3 (6,0) 1 (2,0) 1 (2,0) 1 (2,0)

1 (2,0) 1 (2,0) 11 (22,0) 11 (22,0) 1 (2,0) 25 (50,0) 24 (48,0) 5 (10,0) 1 (2,0) 1 (2,0) 3 (6,0)

3 (4,8) 1 (1,6) 3 (4,8) 1 (1,6) 4 (6,4) 3 (4,8) 1 (1,6)

12 (19,3) 2 (3,2) 1 (1,6) 1 (1,6) 1 (1,6) 1 (1,6) 54 (87,1) 1 (1,6) 45 (72,6) 41 (66,1) 39 (62,9) 39 (62,9) 6 (9,7) 7 (11,3) 2 (3,2) 6 (9,7) 1 (1,6) 1 (1,6)

Los datos se expresan como número (porcentaje). *p < 0,01 en la comparación entre ambos grupos. a Un caso de miocardiopatía hipertensiva y otro de miocardiopatía subaórtica hipertrófica; buna pericarditis aguda; cse objetivaron 2 estenosis aórticas, 2 insuficiencias mitrales, una endocarditis infecciosa aórtica, una valvulopatía múltiple (insuficiencia mitral, insuficiencia aórtica e insuficiencia tricuspídea), una comunicación interventricular y una válvula aórtica bicúspide. Ningún paciente se diagnosticó de vegetaciones endocárdicas ni de endocarditis marántica; dno se objetivaron casos de trombosis de arterias pulmonares mayores ni microtrombosis arteriales. Una paciente lúpica se diagnosticó de neumonía intersticial y otra de síndrome de colapso pulmonar («pulmones arrugados»); eno se detectaron casos de trombosis arterial, venosa o capilar renales; f todas las pacientes con síndrome antifosfolipídico secundario tenían lupus eritematoso sistémico. Los tipos histológicos fueron: en 1 mesangial, en 3 proliferativa focal, en 4 proliferativa difusa, en 2 membranosa con proliferación focal, en 1 membranosa pura y en uno pauciinmunitaria; gsólo este paciente presentaba infección por el virus de la hepatitis C; heste paciente presentó afectación respiratoria, renal, cardíaca, neurológica y hematológica.

se localizaron especialmente en el territorio del sistema nervioso central y, en menor medida, en las extremidades superiores e inferiores y en las arterias coronarias, destacando la mayor frecuencia de episodios arteriales en el sistema nervioso central en los pacientes con SAFP (el 42,0 frente al 17,7% en el SAFS; p < 0,01), debido especialmente al mayor número de ataques isquémicos transitorios (el 26,0 frente al 8,1%, respectivamente; p = 0,01). También hubo afectación de arterias de pequeño calibre e incluso vasos capilares (vasculopatía cutánea trombótica). Las trombosis venosas se presentaron sobre todo en las extremidades inferiores, con afectación de venas profundas y superficiales con episodios de tromboembolia pulmonar en algo más del 10% de los pacientes. Las diferencias entre los 2 grupos fueron escasas.

468

Med Clin (Barc) 2004;123(12):466-70

bían tenido 3 o más pérdidas fetales tempranas (antes de la semana 10) o tardías. En general, no se detectaron diferencias entre las pacientes y las complicaciones obstétricas de la madre fueron escasas.

Entre las restantes manifestaciones clínicas (tabla 4) puede destacarse que, junto con el aparato locomotor y la piel, el órgano más afectado fue el sistema nervioso central (43,8%). La cefalea se observó en el 34,0% de los pacientes y las crisis epilépticas en el 12,5%. En el SAFS hubo mayor frecuencia de poliartritis (el 66,1 frente al 2,0% en el SAFP; p < 0,01), así como de lesión renal glomerular (un 19,3 frente al 2,0% en el SAFP; p < 0,01). La livedo reticularis (56,3%) fue la manifestación cutánea más característica en ambos. Un paciente presentó un episodio de síndrome catastrófico. En la tabla 5 se enumeran las complicaciones obstétricas maternofetales de las 82 mujeres del estudio. El 68,3% de las enfermas había tenido alguna gestación y en el 83,9% de ellas se consiguió algún niño vivo. Catorce pacientes (25,0%) ha-

Discusión Esta serie de casos incluye a los pacientes afectados de SAF que son atendidos en 2 centros de referencia de la provincia de Málaga. Existe un predominio de mujeres y la enfermedad suele comenzar al inicio de la cuarta década de la vida. El tiempo medio de evolución del proceso era cercano a los 10 años. Casi la mitad de los pacientes presentaron fenómenos trombóticos arteriales y una cifra algo inferior, trombosis venosa. Los AAC de naturaleza IgG fueron positivos en el 80% de los pacientes, los AAC de naturaleza IgM en un 40%, el anticoagulante lúpico en un 54% y las pruebas serológicas de lúes (VDRL o RPR) en un 30%. Las manifestaciones clínicas de los pacientes estuvieron en relación con los episodios vasculares trombóticos y/o embólicos, arteriales y venosos, localizados especialmente en el sistema nervioso central, el corazón, las extremidades y los pulmones. En menor cuantía se presentaron otras manifestaciones clínicas, también debidas a isquemia vascular. Las enfermedades obstétricas del producto de la gestación se desarrollaron en los 3 trimestres, especialmente en forma de abortos precoces o tardíos. En conjunto, los pacientes presentaron durante su curso clínico un abigarrado espectro de manifestaciones que son el campo de actuación de diferentes especialidades médicas y quirúrgicas. En la revisión de la bibliografía hemos encontrado 7 grupos españoles (3 de Barcelona, 1 de Málaga, 1 de Pontevedra, 1 de Salamanca y 1 de Badajoz) que han publicado series de casos de SAF16-28. Comparados con los de estos estudios, nuestros pacientes presentan algunas semejanzas, pero también claras diferencias. Dado el pequeño tamaño muestral de algunos de ellos, una buena explicación de la falta de acuerdo sería el error aleatorio. Las diferencias también pueden justificarse por la existencia de sesgos de selección y de clasificación de los pacientes por la obtención retrospectiva de sus datos, ya sea de la historia clínica o de una entrevista29. El sesgo de referencia hospitalaria ha podido producirse en todos los estudios en cuantía y dirección similares, aunque el mayor prestigio o conocimiento de alguno de los centros podría haber determinado discrepancias entre ellos. No obstante, puede observarse que todas las series se originan en servicios asistenciales de medicina interna, por lo que los distintos grados de colaboración con las diferentes especialidades en cada centro sí pueden, en la prác46

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/11/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

09 466- 470 NOT 29422

7/10/04

09:12

Página 469

CAMPS GARCÍA MT, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN PACIENTES CON SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO. PRESENTACIÓN DE 112 CASOS

TABLA 5 Complicaciones gestacionales en las mujeres con síndrome antifosfolipídico Manifestaciones

Serie total (n = 82)

Síndrome antifosfolipídico Primario (n = 30)

Gestacionesa Ninguna 1 2-4 >4 Nacidos vivosb,c Ninguno 1 2-4 >4 Pérdidas fetalesb,c Ninguna 1 2 3 4 5 7 Parto prematurod,e Retraso crecimiento intrauterinod Trombosis fetalesd Sufrimiento fetald Lupus neonatald Toxemia primer trimestreb Eclampsia-preeclampsiab Abruptio placentaeb

Secundario (n = 52)

26 (31,7) 11 (13,4) 30 (36,5) 15 (18,3)

9 (30,0) 6 (20,0) 11 (36,7) 4 (13,3)

17 (32,7) 5 (9,6) 19 (36,5) 11 (21,1)

9 (16,1) 11 (19,6) 33 (58,9) 3 (5,4)

3 (14,3) 6 (28,6) 12 (47,1)

6 (17,1) 5 (14,3) 21 (59,9) 3 (8,6)

25 (44,6) 12 (21,4) 9 (16,1) 6 (10,7) 2 (3,6) 1 (1,8) 1 (1,8) 10 (9,0) 3 (2,7) 9 (8,1) 1 (0,9) 1 (0,9) 2 (3,6) 2 (3,6) 3 (5,4)

11 (52,4) 5 (23,8) 1 (4,8) 3 (14,3) 1 (4,8)

14 (40,0) 7 (20,0) 8 (22,9) 3 (8,6) 1 (2,9) 1 (2,9) 1 (2,9) 4 (5,3) 2 (2,7) 7 (9,3)

1 (4,8) 6 (16,6) 1 (2,8) 2 (5,5) 1 (2,8) 1 (4,8) 2 (9,5)

1 (1,3) 2 (5,7) 1 (2,9) 1 (2,9

a Las frecuencias relativas se refieren a las 82 mujeres del estudio de las que 56 quedaron embarazadas en alguna ocasión, con un total de 186 gestaciones; blas frecuencias relativas se refieren a las 56 mujeres (21 con síndrome antifosfolipídico primario [SAFP] y 35 con síndrome antifosfolipídico secundario [SAFS] que presentaron alguna gestación; cde las 186 gestaciones, hubo 111 niños vivos (59,7%), con una tasa de pérdidas fetales del 40,3%. Además, 14 mujeres (25,0%) habían tenido pérdidas fetales precoces (antes de la semana 10) o tardías; dlas frecuencias se refieren a las 111 gestaciones que llegaron a término (36 con SAFP y 75 con SAFS); e2 pacientes con SAFP y 2 con SAFS tuvieron un parto prematuro; 2 pacientes con SAFP y una con SAFS tuvieron 2 partos prematuros.

tica, significar la existencia de un sesgo de referencia «local». Por ejemplo, nuestro contacto con el Servicio de Neurología es mayor que con los Servicios de Obstetricia o Cirugía Vascular, por lo que es lógico que nuestra serie tenga mayor representación de los episodios cerebrovasculares. Por su parte, las publicaciones del grupo del Hospital Clínic de Barcelona18,19,24,25 parecen el producto de la colaboración entre los Servicios de Medicina Interna y de Ginecología y Obstetricia, lo que justifica que sea esta serie donde se registra una mayor proporción de mujeres y frecuencia de pérdidas fetales, así como una menor frecuencia de trombosis. Por último, la publicación de Barquinero et al16 indica que seleccionó a los pacientes porque presentaron tiempos de tromboplastina parcialmente activados prolongados, lo que justifica la alta frecuencia de anticoagulante lúpico positivo (esta circunstancia también se da en la serie de Martínez Vázquez et al21, pero sólo durante los primeros años del estudio). Se entiende con facilidad que las series que han utilizado criterios anteriores al establecimiento del consenso de Sapporo16,20,22,24,25 pueden incluir a pacientes con trombocitopenia, pero sin fenómenos trombóticos ni pérdidas fetales, así como a pacientes con valores bajos de AAC, que no se incluirían actualmente. Por otra parte, los puntos de corte para establecer la positividad y las categorías de los AAC no suelen coincidir 47

en los diferentes estudios y las pruebas coagulométricas para determinar la presencia de anticoagulante lúpico, aunque consensuadas, son muy variadas y no están validadas en sentido estricto15. Un posible sesgo de clasificación, propio de estas series, sería la práctica no estandarizada y diferente de las pruebas complementarias en el manejo clínico de los pacientes. Por último, la recogida de la información de las historias clínicas tiene serios problemas derivados del carácter retrospectivo de la información, de la referida falta de uniformidad y, en especial, de la falta habitual de datos29. La realización de estudios de base poblacional en las enfermedades raras es difícil. Estudios multicéntricos y prospectivos de cohortes de pacientes, con protocolos estandarizados comunes para la recogida de la información13, a ser posible al inicio de la enfermedad, serían la forma más razonable de aclarar las características del SAF, porque evitan gran parte de los sesgos de selección y de clasificación debidos a la diferente forma en que la información de los pacientes se obtiene, registra o interpreta, y permitirían valorar realmente el curso clínico y los factores pronósticos del SAF30. No obstante, los registros de pacientes que aprovechan la capacidad logística de Internet suponen una solución muy económica y con muchas posibilidades para enfrentar este y otros problemas31-34. El registro español

de pacientes con LES y SAFP a través de Internet es una iniciativa que pretende conseguir este objetivo en España28. En conclusión, con la información obtenida en esta y otras series de casos no es posible hacerse una idea acertada de las características de los pacientes con SAF en España. Esto es aún más problemático cuando nos referimos a las manifestaciones poco frecuentes o a las no incluidas en los criterios de clasificación que se utilizan para la inclusión de pacientes en los estudios. Por esto se hace necesario llevar a cabo estudios multicéntricos que ayuden a explicar las incógnitas que permanecen sin aclarar en este momento. Agradecimiento Los autores quieren agradecer a los servicios de laboratorio y hematología de ambos centros su colaboración para la realización del estudio, y especialmente a los Dres. Ana Gutiérrez Rueda, Anabel Heiniger Mazo, Santiago de la Torre, Alfonso Serrano Garballo y Lorenzo Sánchez Godoy, así como a todos los médicos que han remitido a los pacientes incluidos en esta serie a los 2 centros de referencia. Por otra parte, también queremos dejar constancia de nuestro agradecimiento al Dr. Ricard Cervera por su amabilidad al corregir el manuscrito de este trabajo y, especialmente, porque ha sido quien ha diseñado la base de datos que ha permitido llevarlo a cabo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br Med J 1983;87:1088-9. 2. Hughes GRV. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1993;342:341-4. 3. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:1309-11. 4. Lockshin MD, Sammaritano LR, Schwartzman S. Validation of the Sapporo criteria for antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2000;43:440-3. 5. Alarcón-Segovia D, Sánchez-Guerrero J. Primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1989; 16:482-8. 6. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ross J, Derksen RH. Machin SJ, Barquinero J, et al. The primary antiphospholipid syndrome: Major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989;68:366-74. 7. Cuadrado MJ, Hughes GR. Hughes (antiphospholipid) syndrome. Clinical features. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:507-24. 8. Drenkard C, Villa AR, Alarcón-Segovia D, PérezVázquez ME. Influence of the antiphospholipid syndrome in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994; 21:1067-72. 9. Silver RM, Draper ML, Scott JR, Lyon JL, Reading J, Branch DW. Clinical consequences of antiphospholipid antibodies: an historic cohort study. Obstet Gynecol 1994;83:372-7. 10. Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, Ciavarella N, Mazzucconi G, Schinco PC, et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry. Am J Med 1996;100:530-6. Med Clin (Barc) 2004;123(12):466-70

469

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/11/2017. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

09 466- 470 NOT 29422

7/10/04

09:12

Página 470

CAMPS GARCÍA MT, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS EN PACIENTES CON SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO. PRESENTACIÓN DE 112 CASOS

11. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective. Scand J Rheumatol 1996;25:191-3. 12. Cervera R, Khamashta M, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 5-year period: a multicenter prospective study of 1,000 patients. Medicine 1999;78:167-75. 13. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al, on behalf of the «Euro-Phospholipid Project Group». Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;46:1019-27. 14. Harris EN, Gharavi AE, Hughes GR. Anti-phospholipid antibodies. Clin Rheum Dis 1985;11: 591-609. 15. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Tromb Haemost 1995;74:1185-90. 16. Barquinero J, Ordi J, Vilardell M, Jordana R, Tolosa C, Selva A, et al. Síndrome antifosfolípido primario: estudio de 27 casos. Med Clin (Barc) 1990;94:41-5. 17. Camps García MT, Gutiérrez Rueda A, Guil Garcia M, Perelló-González I, García Portales R, Belmonte López A, et al. Manifestaciones clínicas y analíticas del síndrome de anticuerpos antifosfolípido primario. An Med Intern 1993;10: 576-82.

470

Med Clin (Barc) 2004;123(12):466-70

18. Font J, López-Soto A, Cervera R, Balasch J, Pallarés L, Navarro M, et al. The «primary» antiphospholipid syndrome: antiphospholipid antibody pattern and clinical features of a series of 23 patients. Autoimmunity 1991;9:69-75. 19. Vivancos J, López-Soto A, Font J, Balasch J, Cervera R, Reverter JC, et al. Síndrome antifosfolípido primario: estudio clínico y biológico 36 casos. Med Clin (Barc) 1994;102:561-5. 20. Vianna J, Khamashta M, Ordi-Ros J, Font J, Cervera R, López-Soto A, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter Study of 114 patients. Am J Med 1994;96:3-9. 21. Martínez-Vázquez C, Albo C, Rivera A, Bordón J, Rodríguez A, Sopena B, et al. Síndrome antifosfolípido primario: curso clínico de 24 casos. Rev Clin Esp 1994;194:164-9. 22. Camps García MT, Guil García M, Grana MI, De Ramón Garrido E. Manifestaciones clínicas y analíticas del síndrome antifosfolípido primario. Med Clin (Barc) 1995;104:37-8. 23. Sánchez Rodríguez A, Martín Oterino JA, Fidalgo Fernández MA, Araoz Sanchez P, Alonso García P, Fernández Navarro P, et al. La incidencia del síndrome antifosfolípido en las manifestaciones clínicas y biológicas del lupus eritematoso sistémico. Rev Clin Esp 1997;197:669-74. 24. Muñoz-Rodríguez J, Font J, Cervera R, Reverter JC, Tàssies D, Espinosa G. Clinical study and follow-up of 100 patients with the antiphospholipid syndrome. Semin Arthritis Rheum 1999;29: 182-90. 25. Muñoz-Rodríguez FJ, Reverter Calatayud JC, Font Franco J, Espinosa Garriga G, Tàssies Pe-

26.

27.

28. 29.

30. 31. 32. 33. 34.

nella D, Ingelmo Morín M. Cardiopatía valvular en pacientes con síndrome antifosfolipídico. Rev Clin Esp 2002;202:529-33. Calvo Romero JM, Bureo Dacal JC, Ramos Salado JL, Bureo Dacal P, Pérez Miranda M. Síndrome antifosfolipídico primario: características y evolución de una serie de 17 casos. An Med Intern 2002;19:226-9. Fernández-Sabé N, Vidaller Palacín A, Moga Sampere I, Shaw Perujo E, Jato de Evan M, Rubio Borrego P, et al. Accidente cerebrovascular agudo en el síndrome antifosfolipídico primario. Rev Clin Esp 2002;202:485-8. Registrolesaf. Disponible en: www.registrolesaf. com Delgado Rodríguez M. Discordancias entre los estudios de ámbitos hospitalario y comunitario cuando evalúan la misma pregunta de investigación. Gac Sanit 2002;16:344-53. Cervera R. Lessons from the «Euro-Lupus Cohort». Ann Med Interne 2002;153:530-6. Edworthy SM. World wide web: opportunities, challenges, and threats. Lupus 1999;8:596-605. Westgren M, Kublickas M. To use Internet in collaborative studies and registers. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:329-30. Franz R. New registry will benefit patients with antiphospholipid syndrome. Dermatol Nurs 2001;13:393-4. Young SP, Henderson E, Cheseldine DL, Wilson AS, Skan J, Heaton S, et al. Development and assessment of a World Wide Web site for systemic lupus erythematosus patient information. Lupus 2002;11:478-84.

48