MONOGRAFÍA SOBRE TENELIGLIPTINA

ÍNDICE INTRODUCCIÓN

3

IMPLICANCIA DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS DE

3

LA GLUCOSA Incretinas Inhibición de la enzima DPP-4 para potenciar la acción de GLP-1 y GIP CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DE

4

TENELIGLIPTINA EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE LA GLUCOSA

4

Efectos sobre los valores de glucosa Efectos a largo plazo sobre el control de la glucemia Efectos sobre la insulina y el glucagón Efectos sobre las fluctuaciones de la glucemia y los valores de incretinas EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE OTROS TEJIDOS Y SISTEMAS

7

Efectos de teneligliptina sobre el perfil lipídico Teneligliptina en el paciente con insuficiencia renal Teneligliptina y daño hepático Influencia sobre el peso corporal

2

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

7

ADMINISTRACIÓN DIARIA O DÍA POR MEDIO DE TENELIGLIPTINA

7

EFICACIA Y SEGURIDAD DE TENELIGLIPTINA ASOCIADA CON METFORMINA

8

TENELIGLIPTINA COMBINADA CON PIOGLITAZONA

10

TENELIGLIPTINA COMBINADA CON GLIMEPIRIDA

12

COMENTARIO FINAL

14

MONOGRAFÍA SOBRE TENELIGLIPTINA

INTRODUCCIÓN En esta monografía se brinda información sobre el inhibidor

durante el período de ayuno.

de la enzima DPP-4 teneligliptina. Se detallan las característi-

Los valores plasmáticos de la mayoría de estas hormonas au-

cas de la molécula, su mecanismo de acción y las característi-

mentan bruscamente a los pocos minutos de la ingesta de ali-

cas propias que lo diferencian de otros fármacos de la misma

mentos y luego descienden rápidamente al ser eliminados por

familia. Se destaca su acción sobre el metabolismo de la glu-

el riñón y por acción enzimática.1

cosa, sus componentes y su bajo perfil de eventos adversos.

Las hormonas incretinas como GIP (polipéptido insulinotró-

Finalmente, se describen las experiencias clínicas con teneli-

pico dependiente de la glucosa) y GLP-1 (péptido similar al

gliptina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, como

glucagón tipo 1) aumentan la producción de insulina en forma

monoterapia y asociada con otros hipoglucemiantes orales.

dependiente de la glucosa. También facilitan la captación de glucosa por el músculo esquelético y por el hígado, mientras que simultáneamente suprimen la secreción de glucagón por

IMPLICANCIA DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

las células alfa de los islotes de Langherans, reduciendo la producción de glucosa hepática.2 Estudios recientes en modelos animales demostraron la par-

Incretinas

ticipación de GIP y de GLP-1 en la expansión y prevención de

La digestión y la absorción de nutrientes se asocian con el

apoptosis de las células beta. La Figura 1 muestra las acciones

aumento de secreción de múltiples moléculas proteicas que

de GIP y de GLP-1.1

actúan sobre blancos distantes para promover la captación y depósito de energía en forma eficaz. Estas hormonas son sin-

Inhibición de la enzima DPP-4 para potenciar la acción de

tetizadas por células enteroendocrinas especializadas, que

GLP-1 y GIP

están localizadas en el epitelio del estómago, el intestino del-

En las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está redu-

gado y el intestino grueso, y son segregadas en valores bajos

cida la respuesta de incretinas a las pruebas de administración

ADIPOCITOS Aumento de la lipólisis y de la síntesis de ácidos grasos DPP-4 INTESTINO PÁNCREAS GIP GLP-1

ESTÓMAGO Enlentecimiento del vaciamiento gástrico

- Aumento de secreción de insulina. - Inhibición de secreción de glucagón. - Neogénesis de células beta. - Inhibición de apoptosis de células beta.

CEREBRO - Aumento de la saciedad. - Reducción de la ingesta de agua y alimentos. - Reducción de peso corporal.

Figura 1. Mecanismo de acción de GIP y de GLP-1 sobre los distintos órganos blanco y la acción inhibidora de la enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidasa-4). Elaborado sobre el contenido del artículo de Drucker.1

3

de alimentos. Los bajos niveles de incretinas se deberían a una

del día, e incluso 24 horas después de su administración. Los

reducción de la secreción de estas hormonas y al aumento de

valores de AUC0–2h para la concentración activa de GLP-1 des-

su degradación por parte de la DPP-4 (dipeptidil-peptidasa-4).

pués del desayuno, almuerzo y cena fueron 8,0; 8,4 y 7,8 pmol

Esta enzima es ampliamente expresada por diversos tejidos y

h/l, respectivamente, en el grupo de 10 mg de teneligliptina

tipos celulares y es catalíticamente activa, tanto en su forma

y de 8,3; 7,9 y 8,6 pmol h/l, en el grupo de 20 mg, respectiva-

asociada a la membrana celular como en su forma circulante.

mente.4

La DPP-4 cataliza la escisión de las moléculas GIP y GLP-1 a la

Por lo tanto, el aumento en AUC0-2h para la concentración acti-

forma bioinactiva GIP3-42 y GLP19-37, respectivamente. Las

va de GLP-1 después de la cena, fue ligeramente superior en

experiencias en modelos con animales mostraron que roedo-

el grupo de 20 mg de teneligliptina en relación con el grupo de

res genéticamente manipulados para poseer un fenotipo defi-

10 mg. Las diferencias en la AUC0–2h para la concentración acti-

ciente de DPP-4 exhiben valores altos de incretinas y esto se

va de GLP-1 entre ambos grupos de teneligliptina en relación

vuelca en aumento de tolerancia a la glucosa, mayor secreción

con el grupo placebo fueron estadísticamente significativas.4

de insulina y aumento de la resistencia a la obesidad inducida por la dieta.3 Los inhibidores de DPP-4 son vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina y recientemente se agregó teneligliptina,

EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE LOS DISTINTOS COMPONENTES DE LA GLUCOSA

sobre la cual trata esta monografía. Efectos sobre los valores de glucosa Eto et al.5 determinaron en un estudio aleatorio, a doble ciego,

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DE TENELIGLIPTINA

de grupos paralelos y controlado con placebo, el impacto que

Las concentraciones plasmáticas de teneligliptina después de

en dosis de 10 y 20 mg.

su administración en dosis de 10 o 20 mg/día durante 4 sema-

Se incorporaron al estudio pacientes con diabetes mellitus

nas mostraron un tiempo medio para la concentración máxima

tipo 2 (DM2) que estaban inadecuadamente controlados con

(Cmáx) de 1 hora para ambas dosis y una vida media plasmática

ejercicio y dieta. Los participantes (n = 99) se dividieron en los

(t1/2) de 20,8 y 24,2 horas, respectivamente.

siguientes grupos:

producía teneligliptina sobre la glucosa a lo largo de 24 horas

El máximo porcentaje de inhibición en la actividad de DPP-4

• grupo placebo (n = 32);

se logra dentro de las 2 horas de la administración y fue del

• grupo teneligliptina 10 mg/día (n = 34);

81,3% y del 89,7% en los grupos de 10 y 20 mg de teneliglip-

• grupo teneligliptina 20 mg/día (n = 33).

tina, respectivamente.

Los resultados señalaron que ambos grupos de teneligliptina

La concentración activa de GLP-1 en plasma en los grupos de

mostraron valores de glucemia significativamente inferiores al

10 mg y 20 mg fue más alta que en el grupo placebo a lo largo

placebo en las tres determinaciones realizadas dos horas pos-

4

LS* Reducción glucemia posprandial mg/dl

Teneligliptina 10 mg

Teneligliptina 20 mg

0 -10 Desayuno

-20

Almuerzo

-30

-28,6 -34,8

-40

-37,5

-38,1

Cena -36,1

-50 -50,7 -60 *LS (Least Square) = MC (mínimos cuadrados)

Figura 2. Reducción de la glucemia posprandial (mg/dl), 2 horas después de cada comida con teneligliptina en dosis de 10 y 20 mg/día en relación con placebo (*P < 0,001 para las 3 comparaciones). Elaborado sobre el contenido del artículo de Eto et al.5

4

prandiales (desayuno, almuerzo y cena) (P < 0,001) (Figura 2).

cemia y los valores de incretinas fueron investigados exhaustivamente por Tsuchimochi et al.8

Asimismo, los cambios de la media de la glucemia de 24 horas fueron significativamente inferiores para ambos grupos

Métodos

de teneligliptina en relación con placebo -34,7, -30,9 y -5,4

Participantes. El estudio incorporó a pacientes con DM2 entre

mg/dl en los grupos teneligliptina 10 y 20 mg y el placebo,

30 y 79 años de edad que no tenían control adecuado de la

respectivamente.

glucemia (HbA1c ≥ 7,0%) a pesar de un programa de dieta y ejercicios.

Efectos a largo plazo sobre el control de la glucemia

Protocolo de estudio. Si bien los pacientes eran ambulatorios,

Se trata de un estudio clínico de fase II, realizado en Japón

por necesidades del estudio fueron hospitalizados durante 10

sobre 324 pacientes con DM2, que no habían logrado control

días. El estudio comenzó una semana después de la hospitali-

óptimo de la glucemia con dieta y ejercicio durante más de

zación, luego de haber logrado estabilizar la glucemia con una

12 semanas.6 Los participantes fueron distribuidos en los si-

dieta de 25-30 kcal/kg de peso. Se efectuaron controles dia-

guientes grupos:

rios de las fluctuaciones de la glucemia.

• placebo;

Se administró antes del desayuno teneligliptina 20 mg/día a

• teneligliptina 10 mg;

partir del día 8 y se continuó durante 3 días consecutivos. Se

• teneligliptina 20 mg;

realizaron las siguientes determinaciones:

• teneligliptina 40 mg.

• media de glucemia de 24 horas;

Los fármacos fueron administrados diariamente durante 12

• amplitud media de las excursiones de glucemia y la pro-

semanas. Al término de ese período, los valores de hemo-

porción de tiempo en hiperglucemia (> 180 mg/dl) o hipo-

globina glicosilada (HbA1c) en el grupo placebo cambiaron en

glucemia (< 70 mg/dl);

+0,11%, mientras que los valores en el grupo teneligliptina

• un día antes de iniciado el tratamiento con teneliglipti-

10, 20 y 40 mg cambiaron en -0,77%, -0,80% y -0,91%, res-

na y durante 3 días de tratamiento del día 7 al día 10, se

pectivamente.

efectuaron pruebas de tolerancia a los alimentos (592 kcal,

Las respectivas medias de mínimos cuadrados para la gluce-

hidratos de carbono 75 g; proteínas 8,0 g; grasas 28,5 g);

mia en ayunas fueron -17,8; -16,9 y -20,0 mg/dl (P < 0,001

• insulina inmunorreactiva;

para todas las dosis). Estos resultados señalan que el trata-

• glucagón;

miento con teneligliptina durante 12 semanas produjo una

• GLP-1 y GIP:

reducción significativa en los valores de HbA1c y de glucemia

• ghrelina y desacil-ghrelina.

en ayunas a lo largo de las tres dosis estudiadas.

6

Las determinaciones de glucemia, insulina inmunorreactiva, glucagón, GLP-1 y GIP activas, ghrelina y desacil-ghrelina se

Efectos sobre la insulina y el glucagón

realizaron antes y 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después que

El mismo estudio de Eto et al.5 mostró que los valores del área

el paciente consumió la prueba de comida. La sensibilidad a la

bajo la curva AUC0-2h para la insulina posprandial aumentaron

insulina se determinó mediante el método HOMA-R (homeos-

significativamente en el grupo teneligliptina 10 mg (P < 0,05),

tasis model assessment of insulin resistance).

en comparación con el grupo placebo.

La prueba de secreción de insulina estimulada por las comi-

Con respecto al glucagón, el estudio mostró que el AUC0-2h para

das se evaluó mediante el índice insulinogénico, el índice de

el glucagón posprandial se redujo significativamente después

tendencia oral y el modelo HOMA-beta para la función de las

del desayuno, el almuerzo y la cena en el grupo de teneliglip-

células beta.

tina 20 mg en relación con los valores correspondientes del grupo placebo.

Resultados

De acuerdo con esta experiencia, teneligliptina suprimió efi-

Metabolismo de la glucosa. Los valores de glucemia en la

cazmente la secreción posprandial de glucagón después de

prueba de tolerancia a la comida determinados 3 días des-

las comidas y redujo la hiperglucemia posprandial.

pués del tratamiento con teneligliptina se redujeron significativamente en todos los momentos en que se realizaron las

Efectos sobre las fluctuaciones de la glucemia y los valores

determinaciones, en relación con los valores basales.

de incretinas

El AUC0–180 de glucemia se redujo significativamente después

Estudios de análisis estructurales de la molécula de teneli-

del tratamiento con teneligliptina.

gliptina mostraron una interacción entre su anillo fenilo y el

Los valores de insulina en suero de 0 a 30 minutos fueron

subsitio S2 de DPP-4, lo cual aumenta la potencia del fármaco

similares antes y después del tratamiento con teneligliptina,

y su selectividad.7

pero los que estaban entre 60 y 180 minutos fueron signifi-

Los efectos de teneligliptina sobre las fluctuaciones de la glu-

cativamente inferiores después de la administración de tene-

5

ligliptina. Ambas AUC0–180 y la relación AUCinsulina 60-180/AUCglucosa

después del tratamiento con teneligliptina, los índices insuli-

se redujeron significativamente con teneligliptina en el

nogénicos y la tendencia oral aumentaron en forma significati-

60-180

29,6% y el 13,3%, respectivamente (Tabla 1).

va en 1,7 y 2,5 veces, respectivamente (Tabla 1).

No hubo cambios en los HOMA-R y HOMA-beta; sin embargo, Tabla 1. Resultado de los parámetros evaluados al inicio y 3 días después del tratamiento con teneligliptina. Parámetro

Inicio

3 días después

Valor de P

Índice insulinogénico

0,17

0,29

= 0,002

Índice de tendencia oral

0,031

0,076

= 0,002

Relación AUCinsulina/AUCglucosa 160-180

0,15

0,13

= 0,0078

83,1

64,5

= 0,047

33,5

13,4

= 0,0078

Amplitud media de excursiones de glucemia Porcentaje de tiempo en hiperglucemia (> 180 mg/dl)

La administración de teneligliptina redujo significativamente

Hormonas gastrointestinales. Si bien los valores plasmáti-

la media diurna y la media de 24 horas de glucemia (Figura 3)

cos de glucagón no se diferenciaron significativamente entre

y la amplitud media de las excursiones de glucemia.

el inicio y después del tratamiento con teneligliptina, durante

La proporción de tiempo en hiperglucemia se redujo a una

la prueba de tolerancia a la comida, el AUC0-180 de glucagón 3

tercera parte y no hubo episodios de hipoglucemia con la te-

días después del tratamiento con teneligliptina, fue significa-

neligliptina.

tivamente inferior que el valor antes de la administración. Los valores activos de GLP-1 en plasma en todos los momentos de registro, así como el AUC0-180, de GLP-1 activo, aumentaron sig-

mg/dl 200

P=0,014

P=0,016 177,3

150

El porcentaje de inhibición de la actividad plasmática de DPP-4 tres días después de la administración de teneligliptina fue del

162,6 154,8

144,7

nificativamente después del tratamiento con teneligliptina.

68,8%. Los valores de ghrelina plasmática y de desacilghrelina entre 30 y 180 minutos después de la comida se redujeron significativamente en relación con el inicio.

100

Discusión y conclusiones El estudio mostró que tres días de tratamiento con teneligliptina aumentaron la fase precoz de secreción de insulina estimulada por la glucosa y redujeron la secreción inadecuada de

50

glucagón, con lo cual disminuyó el requerimiento de insulina posprandial y los valores de la glucemia a lo largo del día. Además, utilizando inmunoensayos de incretina combinados

0

con el método de extracción de fase sólida, se observó que teneligliptina aumentó los valores preprandiales y posprandiales Basal

Día 3

Figura 3. Variaciones en la glucemia (mg/dl) de 24 horas y en la glucemia diurna entre el inicio y el día 3 del tratamiento con teneligliptina. Elaborado sobre el contenido del artículo de Tsuchimochi et al.8

6

de incretina activa. En estudios previos de pacientes con DM2, tanto las respuestas de insulina como del péptido-C a los alimentos no se alteraron después de 1-12 semanas de tratamiento con sitagliptina y de 5-10 días de tratamiento con vildagliptina.9-11

Este estudio es la primera demostración de reducción de los

previamente con dieta y ejercicio. La dosis de teneligliptina

requerimientos de insulina posprandial con un efecto de des-

se aumentó a 40 mg en pacientes con HbA1c > 7,3% en cual-

censo de la glucemia en respuesta al tratamiento con un inhi-

quier momento después de la semana 24. La media de cambio

bidor de DPP-4.

de peso corporal en la semana 52 fue +0,18 kg (P = NS), indicando que el efecto de teneligliptina sobre el peso corporal fue neutro.4

EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE OTROS TEJIDOS Y SISTEMAS SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD Efectos de teneligliptina sobre el perfil lipídico

Según el estudio de Eto et al.5 la incidencia de eventos ad-

En la DM2, el perfil lipídico es un determinante importante

versos no fue significativamente diferente entre el grupo

de riesgo cardiovascular y su tratamiento es relevante en el

teneligliptina y el grupo placebo. Solo se observó en un pa-

manejo de estos pacientes. Algunos estudios mostraron un

ciente (2,9%) que recibió 10 mg/día de teneligliptina, valores

efecto beneficioso potencial de los inhibidores de DPP-4 so-

aumentados de alanina aminotransferasa y de gama glutamil-

bre el colesterol, que podría contribuir a una reducción del

transferasa. No se observaron eventos adversos en los pacien-

riesgo cardiovascular.12,13 La administración de varios inhibi-

tes que recibieron 20 mg/día de teneligliptina.

dores DPP-4 reduce los valores de triglicéridos posprandiales

No se observó ningún caso de hipoglucemia.

en humanos y en roedores. Se especula que la reducción de

Una empresa farmacéutica aportó información sobre un total

triglicéridos y de ácidos grasos libres podría ser consecuencia

de 1183 pacientes, de los cuales 118 pacientes (10,0%) pre-

de mayor actividad de GLP-1 y de insulina.

sentaron eventos adversos. La hipoglucemia se observó en el 3,0% de los casos, la mayoría de los cuales estaba recibiendo

Teneligliptina en el paciente con insuficiencia renal

teneligliptina como tratamiento adyuvante junto con otro hi-

La administración de teneligliptina en dosis de 20 mg en pa-

poglucemiante.4

cientes con daño renal no produjo cambios sustanciales en la

Respecto de las alteraciones del electrocardiograma, no se

Cmáx y en la vida media plasmática (t1/2). Comparados con

detectaron prolongaciones del intervalo QT con dosis de 40

personas sanas adultas, la AUC0-∞ de personas con insuficien-

mg/día de teneligliptina, que es la dosis máxima utilizada en

cia renal leve (Ccr entre 50-80 ml/min), con daño renal mode-

la práctica clínica. De todas maneras, se recomienda especial

rado (Ccr entre 50 y 30 ml/min) y con daño renal grave (Ccr