• FACT SHEET No. 4

Modelos animales de Dolor secundario a Artrosis Victoria Chapman , BSc, PhD

Los modelos animales permiten a los investigadores analizar los mecanismos subyacentes al dolor secundario a Artrosis (OA) y ayudan a desarrollar nuevos tratamientos. De todas formas, un gran número de modelos de OA han sido desarrollados para reflejar la patología estructural, y sólo recientemente se ha explorado su validez como modelos humanos de OA. Las diferencias entre los modelos de dolor OA pueden reflejar las diferencias de las experiencias de dolor entre los pacientes individuales con OA. Los animales desarrollan OA espontáneamente- por ejemplo, los cobayas Dunin Hartley, los ratones STR/ort, los perros y caballos. De todas formas, la progresión del desarrollo puede ser impredecible, o los controles apropiados son impracticables. Los modelos quirúrgicos ( por ejemplo: sección meniscal y /o del ligamento cruzado, o desestabilización de la articulación) y modelos químicos ( ej: inyecciones intrarticulares de sodio monoiodoacético) de OA se han desarrollado para investigar los mecanismos subyacentes de la patogenia de la OA y el dolor. En fases tardías, estos modelos exhiben características de OA establecidas en humanos (osteofitos, daño del cartílago, remodelación ósea subcondral, comportamiento álgido) mientras que la patogénesis inicial podría diferir entre estos modelos y los humanos. El OA es una enfermedad crónica, por tanto los modelos de dolor inflamatorio agudo ( ej: inyección de carregina intraplantar o intrarticular) tienen relevancia translacional limitada con el OA en humanos. Los modelos articulares inflamatorios crónicos, ya sean monoarticulares ( ej : secundarios a la inyección intrarticular en animales sensibilizados de el adyuvane completo de Freund (CFA) o albúmina sérica bovina metilada; o artritis poliarticular (ej: CFA sistémico o modelos de artritis inducida por colágeno) _____________________________________________________________________________________________

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han sido usados para el estudio de los mecanismos subyacentes al dolor articular y pueden tener relevancia en algunos aspectos del dolor por OA. Los modelos murinos y de ratas de OA de rodilla presentan una asimetría de soporte del peso, pareciendose a los pacientes que evitan soportar peso en las rodillas artrósicas. Además estos modelos presentan umbrales disminuidos de retirada de la pata ante estimulación mecánica puntual, que se parecen a los umbrales reducidos de dolor mecánico que se han observado distal a la articulación artrítica en las personas con OA de rodilla. Otros puntos de medida de comportamiento, incluyen la reducción en la fuerza de agarre de la pata, cambios en el comportamiento innato ( como excavar) y vocalización al administrar presión directa o torsión sobre la articulación artrítica son interpretados como dolor en estos modelos de ratas. Los comportamientos ante dolor articular en perros y otros animales grandes ha sido ampliamente estudiados mediante análisis de la marcha, aunque se está empezando a usar cada vez más el test cuantitativo sensorial en animales. A pesar de que los cambios en las respuestas animales son interpretadas como indicadores de presencia de dolor OA, hay que tener en cuenta que algunos comportamientos, como por ejemplo el excavar, puede estar influenciado por otros factores, como inestabilidad articular y alteraciones de la propiocepción. Los modelos animales de dolor OA se han usado para explorar cambios funcionales, celulares y bioquímicos en las vías dolorosas desde las articulaciones al cerebro. Estos modelos de dolor OA presentan tanto sensibilización periférica como espinal, como se ha demostrado con electrofisiología. La inflamación de la articulación , generada por aumento de mediadores pro-inflamatorios, como las citoquinas y factores de crecimiento, contribuyen a la sensibilización de las aferencias sensoriales y aumentan la salida nociceptiva desde la articulación. Los cambios en la expresión de genes en los cuerpos celulares de la fibras sensoriales, alteraciones en la liberación de neuromoduladores y las interacciones neuroinmunes con la microglia y los astrositos en la médula espinal se han asociado con comportamientos de dolor OA. Los modelos de dolor OA se usan actualmente para explorar la contribución de la facilitación descendente y la inhibición en la regulación de la excitabilidad espinal asociada a OA. La validez translacional de los modelos animales de OA y el desarrollo de nuevos analgésicos para su posterior uso en humanos todavía debe ser establecida. La demostración de que los analgésicos presentan eficacia en ensayos aleatorios controlados en pacientes con OA y reducen el comportamiento doloroso en los modelos de dolor OA soportan la idea de utilidad de estos modelos. Además estrategias analgésicas nuevas en desarrollo clínico, como el bloqueo de factor de crecimiento neuronal, reducen el comportamiento de dolor en los modelos animales. No obstante, la validez translacional persiste con limitaciones, y muchos fármacos han demostrado eficacia en modelos animales pero han fallado a la hora de mejorar el dolor en humanos. Una futura mejora en los modelos animales y su evaluación, al _____________________________________________________________________________________________

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igual como un mejor entendimiento de que subgrupo fenotípico clínico de OA es representado por un modelo animal particular, mejorará la utilidad translacional en el futuro. Referencias Malfait AM, Little CB, McDougall JJ (2013) A commentary on modelling osteoarthritis pain in small animals. Osteoarthritis Cartilage 21(9):1316-26. doi: 10.1016/j.joca.2013.06.003. Sagar DR, Suokas AK, Kelly S, Walsh DA and Chapman V. (2014) Mechanisms of Nociception in Models of Osteoarthritic Pain. In Musculoskeletal Pain: Basic Mechanisms and Implications Edited by Thomas Graven-Nielsen and Lars Arendt-Nielsen. 2014 IASP Press, Washington D.C. Suokas AK, Sagar DR, Mapp PI, Chapman V, Walsh DA. (2014) Design, study quality and evidence of analgesic efficacy in studies of drugs in models of OA pain: a systematic review and a meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage. 22(9):1207-23. doi: 10.1016/j.joca.2014.06.015.

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