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Tessa Cigler, Paula D. Ryan

ONCOLOGÍA DE MAMA: PRESENTACIÓN CLÍNICA Y GENÉTICA EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de mama es la neoplasia más diagnosticada entre las mujeres, y la segunda sólo después del cáncer del pulmón como causa de muerte relacionada con neoplasias en mujeres.1 Se calcula que 212 920 mujeres en EUA fueron diagnosticadas con cáncer de mama en 2006 y 14 970 de éstas murieron por la enfermedad.1 El cáncer de mama es alrededor de 150 veces más frecuente en mujeres que en hombres, con 1 720 casos de cáncer mamario diagnosticados en hombres en 2006.1 Cerca de 13.22% de las mujeres nacidas en EUA se les hará diagnóstico de cáncer de mama durante su existencia, convirtiéndose en una oportunidad de por vida en ocho.2 Desde 1990 la mortalidad parece estar disminuyendo, se piensa que se debe al uso aumentado de mamografías de búsqueda, que permiten la detección del cáncer en etapas tempranas, así como los avances en la terapia adyuvante.

FACTORES DE RIESGO Se cree que 50% de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama tiene factores de riesgo identificables aparte de la edad y género. Ciertos factores hormonales y reproductores así como estilos de vida, dieta y el ambiente están relacionados con el riesgo. Además de antecedentes familiares o personales de esta neoplasia, los historiales de enfermedad benigna de la mama son otro factor predisponente.

Exposición a estrógenos endógenos/factores reproductivos Se cree que el cáncer de mama es hormonodependiente, con concentraciones incrementadas y duración de la exposición a estrógenos relacionados con riesgos aumentados. En las mujeres posmenopáusicas, por ejemplo, las concentraciones séricas elevadas de estrógenos se correlacionan con riesgo aumentado. Se sabe que ciertos factores hormonales y reproductivos confieren también aumento en el riesgo. Éstos incluyen menarca temprana, menopausia y nuliparidad tardías o mayor de 30 años de edad al nacimiento del primer hijo.3 La densidad mineral ósea alta y la densidad mamográfica aumentada, quizás por la exposición a estrógenos endógenos a largo término, se asocian también con aumento en el riesgo. Se cree que la alimentación al seno materno protege del riesgo de cáncer de mama.

Exposición a estrógenos exógenos El papel de los estrógenos exógenos en el riesgo para padecer cáncer de mama es complicado y ha sido ampliamente estudiado. Por lo general se acepta que el uso pasado de anticonceptivos orales (OC) no resulta en ningún aumento significativo en el riesgo del cáncer de la mama en mujeres sobre 40 años de edad. Esta es una sugerencia, sin embargo, el uso común de OC confiere un incremento ligero en el riesgo. Ya que las usuarias actuales de OC tienden a ser jóvenes, el incremento en el riesgo absoluto es muy pequeño.

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Oncología de mama

Los estudios sobre terapia de sustitución de estrógenos (ERT) en mujeres posmenopáusicas apoyan un modesto incremento en el riesgo de padecer cáncer de la mama. El riesgo parece aumentar con la duración del uso. El uso corto de ERT (menos de 4 a 5 años), sin embargo, no se relaciona con riesgo aumentado para padecer cáncer de la mama. Además, las mujeres que detuvieron su uso por más de 5 años parecen no estar en riesgo aumentado, en comparación con las que nunca la han usado. El riesgo parece ser más alto con la terapia de combinación de estrógenos más progestina en comparación con sólo estrógenos.

Estilo de vida La obesidad afecta el riesgo para padecer cáncer de mama en forma diferente en mujeres pre y posmenopáusicas. En las premenopáusicas, la obesidad está relacionada con ciclos menstruales más largos e incremento de los ciclos anovulatorios, resultando en menos exposición total a los estrógenos y riesgo más bajo de padecer cáncer de la mama. En las posmenopáusicas, en las cuales la fuente principal de los estrógenos es el metabolismo en tejidos periféricos, la obesidad se asocia con concentraciones séricas más altas de estrógenos disponibles, y en consecuencia hay riesgo aumentado. La relación entre el ejercicio y riesgo para el cáncer de la mama permanece no aclarada. Algunos datos sugieren que el nivel de actividad aumentada entre mujeres posmenopáusicas confiere reducción del riesgo de padecer esta neoplasia. Esto puede deberse a la reducción en el BMI o las concentraciones de estrógenos séricos reducidos relacionados con el ejercicio.

Dieta El alcohol es quizás el factor de riesgo dietético más importante. La ingesta moderada de alcohol aumenta las concentraciones endógenas de estrógenos, que se relacionan con riesgo aumentado de esta neoplasia. Los estudios que examinan consumo de grasa y riesgo han arrojado resultados mixtos, con algunos casos control y estudios cohorte sugiriendo un incremento moderado en el riesgo con aumento en el consumo de grasa dietética.

Ambiente El factor ambiental más fuerte para el cáncer es la radiación ionizante. Dosis moderadas a elevadas de radiación ionizante al tórax a una edad temprana como la que se aplica para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin es un factor de riesgo importante. El riesgo más alto parece ser en los individuos expuestos durante los años prepuberales y puberales.

Enfermedad benigna de la mama Las enfermedades benignas de la mama se clasifican como proliferativas y no proliferativas. Las no proliferativas se relacionan con incremento en el riesgo de cáncer mamario. Las proliferativas sin atipia como la hiperplasia, adenosis esclerosante, papilomatosis difusa, cicatrices radiales y fibroadenomas complejos resultan en un pequeño incremento en el riesgo relativo calculado entre 1.5 y 2.0. Las lesiones proliferativas con atipia, ya sea ductales o lobulares, confieren aumento en el riesgo de cáncer invasor de la mama en alrededor de cuatro veces.

VALORACIÓN DEL RIESGO Existen dos modelos útiles para valorar el riesgo de cáncer de mama, de los cuales no se sospechaba que conferían predisposición genética para padecer esta neoplasia (véase Genética del cáncer de mama), son los modelos de Gail y Claus.4 Con el de Gail se

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deducen cálculos de riesgo de cáncer de la mama específicos de la edad según la edad de la menarca, edad al primer nacimiento vivo, cantidad de biopsias mamarias previas, presencia de hiperplasia atípica en la última y cantidad de parientes de primer grado con cáncer de mama. Por la inclusión de sólo parientes de primer grado, el modelo de Gail tiende a menospreciar el riesgo en mujeres con antecedentes familiares fuertes para esta neoplasia. Puede accederse a una herramienta para valoración del riesgo basado en el modelo de Gail en http://www.cancer.gov/bcrisktool. Con el modelo de Claus se deducen cálculos según la edad para mujeres con cuando menos un pariente con cáncer de mama.

GENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA Mientras que 20 a 30% de las mujeres con cáncer de mama tiene cuando menos un pariente con antecedentes de esta neoplasia, sólo 5% de ellas tiene predisposición hereditaria identificable. La mayoría de los cánceres mamarios hereditarios conocidos se debe a mutaciones en los genes BRCA 1 o BRCA 2, que también predisponen a cáncer de ovario. Mutaciones raras en otros genes incluyendo PTEN, p53, MLH1, MLH2, y STK 11 se relacionan también con aumento en el riesgo de cáncer mamario (cuadro 58-1).

BRCA 1 Y BRCA 2 Estos dos genes fueron clonados en 1994 y 1995, respectivamente. Son autosómicos dominantes y se cree que actúan como supresores de tumores. Tienen que ver en la respuesta celular al daño del DNA y están involucrados con la reparación del DNA de filamento doble.5 El BRCA 1 se localiza en el cromosoma 17q21 mientras que el BRCA 2 en el 11. Varía la prevalencia de mutaciones en ambos genes entre grupos étnicos diferentes. Hay una frecuencia mucho más alta de alrededor de uno en 50 entre individuos de ancestros judíos ashkenazis. También hay aumento de la frecuencia de mutaciones en individuos de Islandia, Polonia, Suecia y Holanda. Las mutaciones heredadas en BRCA 1 o BRCA 2 predisponen a los portadores hombres al cáncer de mama, y mujeres a cánceres de mama y ovario. Se pueden ver también cánceres del páncreas, próstata y melanoma en portadores de estas mutaciones. En general, se calcula que el riesgo en la vida para desarrollar cáncer de mama varía

Cuadro 58-1 Genes susceptibles a cáncer de mama Gen

Síndrome

Enfermedades tumorales relacionadas

BRCA1

Cánceres de mama y ovario

TP53

Cánceres de mama y ovario hereditables Cánceres de mama y ovario hereditables Síndrome de Li-Fraumeni

PTEN

Síndrome de Cowden

STK11

Síndrome de Peutz-Jeghers

MLH1/MSH2

Síndrome de Muir-Torre

BRCA2

CHEK2

–

Cánceres de mama y ovario Sarcomas de tejidos blandos y hueso, cáncer de mama, tumores cerebrales, carcinoma de la corteza suprarrenal, leucemia Hamartomas, tumores benignos y malignos de la tiroides, mama y endometrio Cánceres de mama, gastrointestinales, ovárico, testicular, uterino, endometrial Tumores de la piel, benignos y malignos del aparato digestivo y vías urinarias, cáncer de mama Cáncer de mama

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Oncología de mama

entre 50 y 80% para las mujeres que portan cualquiera de estas mutaciones, y entre 5 y 10% para el hombre. Se calcula que el riesgo de por vida para cáncer del ovario entre portadoras de mutaciones del BRCA 1 es entre 30 y 45%, mientras que para el BRCA 2 es 10 a 20%. Los cánceres de mama relacionados con las mutaciones BRCA 1 son por lo general de grado alto, negativos para los receptores de estrógenos y progesterona y no sobreexpresan HER2/neu. Los asociados con mutaciones BRCA 2 parecen similares a los esporádicos.

PRUEBAS GENÉTICAS PARA BUSCAR MUTACIONES EN LOS GENES BRCA 1 Y BRCA 2 El hacer esta clase de pruebas es una decisión compleja que tiene implicaciones para el individuo y miembros de su familia. Por lo general se ofrecen estas pruebas si el riesgo de portar una mutación dañina es razonable por cuando menos 10%. El BRCAPRO es un algoritmo de predicción de uso frecuente en la clínica. Puede obtenerse a través de http:// www3.utsouthwestern.edu/cancergene Ya que no hay criterios estandarizados, los antecedentes familiares sugestivos de la presencia de las mutaciones BRCA 1 o 2 incluyen dos o más familiares afectados con cáncer de mama, por lo general de aparición temprana (en menores de 50 años de edad), de ovario, cáncer de mama en hombres y evidencias de transmisión en dos o más generaciones o a través de parientes hombres. Los antecedentes personales de cáncer de mama o de mama y ovario juntos son también característicos de los portadores de mutaciones BRCA 1 o 2. Además, los individuos de ancestros judíos ashkenazis con cáncer de mama y parientes de portadores conocidos de estas mutaciones están en riesgo aumentado de portar dichas mutaciones y deben ser considerados para pruebas.6 La United Status Preventive Services Task Force recomienda que a los individuos sin diagnóstico de cáncer de mama u ovario, que no son descendientes de judíos ashkenazis, se les ofrezcan estas pruebas si sus antecedentes familiares incluyen dos parientes en primer grado con cáncer de la mama, uno de los cuales recibió el diagnóstico a la edad de 50 años o menos; la combinación de tres o más parientes de primer o segundo grado con cáncer de mama independiente de la edad al momento del diagnóstico; la combinación de cáncer de mama y ovario entre parientes de primer y segundo grados; un pariente de primer grado con cáncer de mama bilateral; la combinación de dos o más parientes de primer o segundo grado con cáncer de ovario independiente de la edad al diagnóstico; un pariente de primer o segundo grado con cáncer de ovario y mama a cualquier edad; o antecedentes de cáncer de mama en un pariente masculino. Para los individuos sin afectar de herencia judía, cualquier pariente de primer grado o dos parientes de segundo grado en el mismo lado de la familia deben hacerse las pruebas de mutación del BRCA.7 Antes de hacerse las pruebas genéticas, los individuos deben recibir asesoramiento cuidadoso respecto a las consecuencias potenciales clínicas, psicológicas y legales. Las implicaciones positivas y negativas de la prueba deben revisarse de forma cuidadosa. Debe identificarse a los familiares en riesgo con base en el pedigrí y alentar a los individuos con resultados positivos a compartir esta información con sus familiares.

TRATAMIENTO DE LOS PORTADORES DE LAS MUTACIONES BRCA Existen algunas estrategias para reducción de los riesgos entre los portadores de la mutación BRCA. Se debe ofrecer a todas las mujeres con mutaciones BRCA 1 o 2 la mastectomía bilateral profiláctica, el método más efectivo para reducir el riesgo de cáncer de mama entre las portadoras. El riesgo de cáncer de mama residual después de la cirugía es 10%. La salpingooforectomía bilateral profiláctica (BSO) debe ofrecerse también a las mujeres con mutaciones BRCA 1 o 2. Además de reducir el riesgo de cáncer de ovario por 90%, este método reduce el riesgo en cerca de 50% en las portadoras premenopáusicas de la mutación que no han pasado por cirugía profiláctica.

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Las mujeres que no han tenido mastectomías profilácticas necesitan ser vigiladas para la búsqueda de cáncer de mama. En general, las normas para portadoras de la mutación sugieren mamografías anuales empezando desde los 25 a 30 años de edad, exámenes clínicos de la mama dos veces al año y autoexamen una vez al mes. La MRI mamaria demostró ser más sensible que la mamografía para detectar cáncer en mujeres con alto riesgo al costo de una tasa de falsos positivos más alta.8 Las normas de la American Cancer Society para búsqueda de cáncer mamario recomiendan MRI anual como un adyuvante a la mamografía en portadoras de las mutaciones BRCA.9 Para las que eligen no hacerse la BSO profiláctica, se recomienda la búsqueda de cáncer de ovario con ultrasonidos transvaginales realizados dos veces al año y determinaciones de CA-125. Se advierte, sin embargo que estas medidas no han probado su eficacia.

BÚSQUEDA DE CÁNCER MAMARIO EN LA POBLACIÓN GENERAL La mayoría de expertos estadounidenses recomienda búsqueda de cáncer mamario con la mamografía con o sin examen clínico cada año en mujeres de 50 años y cada uno a dos años para mujeres con edades de 40 a 49 años de edad. Aunque por lo general se recomienda el examen clínico de la mama (CBE), su papel independiente es difícil de determinar ya que la mayoría de estudios incluyó la mamografía y CBE. Hay pocos estudios aleatorios a la fecha que recomiendan el autoexamen mamario (BSE). Datos limitados sugieren que el BSE puede ayudar en el diagnóstico de cánceres en etapas tempranas cuando los tumores son más sensibles a la terapia local conservadora. La técnica correcta de la BSE parece ser un factor importante. Mientras se cree que las mujeres con parientes de primer grado con antecedentes de cáncer mamario, en particular en premenopáusicas deben pasar por búsqueda a una edad temprana, aún no existen los datos de mortalidad para apoyar esta recomendación. Se aconseja a los portadores de las mutaciones BRCA 1 y 2 que pasen por búsquedas más intensivas como se detalla antes.

DIAGNÓSTICO El cáncer mamario se diagnostica con más frecuencia por biopsia de una masa palpable o una anomalía por medio de mamografía. Se debe iniciar pronto el trabajo diagnóstico definitivo para cualquier anomalía mamaria y seguirse hasta su resolución. Es importante recordar que las lesiones unilaterales en hombres deben valorarse de forma similar a las mujeres, y que las masas en una mujer embarazada o lactante no deben atribuirse automáticamente a cambios hormonales y debe recibir pronta valoración diagnóstica. En presencia de un ganglio mamario persistente, la exploración física sola o una mamografía normal no pueden excluir una enfermedad tumoral. Se recomienda por lo general la inclusión de una mamografía como parte de la valoración de una masa palpable en la mama de cualquier mujer de 30 años de edad o más para valorar además otras lesiones clínicamente ocultas en la mama.

Masa palpable en la mama En las mujeres de 30 años de edad o mayores, la mayoría de expertos está de acuerdo que cualquier masa debe valorarse por exploración física, mamografía y ultrasonido. Se puede hacer biopsia con aguja guiada con imagen si la lesión es sospechosa y visible en dichos estudios. Si no se descubre con facilidad, entonces debe referirse a un cirujano para diagnóstico definitivo. La valoración quirúrgica, por lo general comprende aspiración con aguja fina (FNA), biopsia con aguja o biopsia escisional de la lesión sospechosa. Es importante recalcar que la mamografía negativa no excluye al cáncer mamario. Para cualquier mujer menor de 30 años de edad, la valoración inicial se hace por exploración física y ultrasonido, seguida por biopsia guiada por ultrasonido o referencia

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Oncología de mama

quirúrgica para el diagnóstico definitivo. Aunque algunos creen que las masas sólidas benignas pueden distinguirse de las tumorales con el uso de ultrasonido, muchos sienten que esto debe ser evaluado con biopsia por aguja o escisional. Las lesiones palpables pueden aspirarse bajo guía clínica y si se drena líquido y la masa desaparece ésta es buena evidencia de que se trata de un quiste simple. Si el ultrasonido demuestra un quiste simple, no es necesario hacer más intervenciones. Los quistes sintomáticos pueden aspirarse para proveer alivio aunque recurren a menudo. Los quistes no simples (complejos) que parecen contener líquido y tejido sólido se tratan con biopsia escisional, después de localización con aguja para evaluar su totalidad. De manera alternativa, se puede considerar la biopsia guiada por ultrasonido, pero si ésta se lleva a cabo se debe colocar una guía metálica por si se necesita valoración adicional. En casos donde el examen físico y la imagenología sean consistentes con enfermedad fibroquística, se puede considerar FNA. Si se realiza o no este último procedimiento, todas las pacientes deben seguirse cada dos meses para asegurar su estabilidad.

Mamografía anormal Las mujeres que se presentan con una mamografía anormal en ausencia de una masa mamaria palpable también requieren valoración rápida. El trabajo diagnóstico depende por lo general de las recomendaciones del radiólogo que interpretó dicho estudio. Se categoriza el grado de anomalía usando el sistema Breast Imaging and Reporting Data (BI-RADS).

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN El cáncer de mama se estadifica por lo común de acuerdo con el sistema TMN. Éste, publicado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), fue modificado en 2002 (cuadro 58-2).10 Las tasas de supervivencia a 5 años se correlacionan con la etapa del tumor, variando de 99% para mujeres con etapa 0 a 14% para las que tienen etapa IV. Cuadro 58-2 Sistema de estadificación TNM para el cáncer de mama Tumor primario (T) TX - No puede valorarse el tumor primario T0 - Sin evidencia de tumor primario Tis - Carcinoma in situ Tis (DCIS) - Carcinoma intraductal in situ Tis (LCIS) - Carcinoma lobular in situ Tis (Paget) - Enfermedad de Paget del pezón sin tumor; la que se asocia con tumor se clasifica de acuerdo al tamaño del tumor primario T1 - Tumor de 2 cm o menos en su dimensión mayor T1mic - Microinvasión de 0.1 cm o menos en su dimensión mayor T1a - Tumor mayor de 0.1 pero no más de 0.5 cm en su dimensión mayor T1b - Tumor mayor de 0.5 pero no mayor de 1 cm en su dimensión mayor T1c - Tumor mayor de 1 pero no más de 2 cm en su dimensión mayor T2 - Tumor de más de 2 pero no más de 5 cm en su dimensión mayor T3 - Tumor de más de 5 cm en su dimensión mayor T4 - Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a: a) pared del tórax o b) piel, sólo como se describe abajo: T4a - Extensión a la pared del tórax T4b - Edema (incluyendo “en cáscara de naranja”) o ulceración de la piel de la mama, o ganglios satélites en la piel confinados a la misma mama T4c - Ambos (T4a y T4b) T4d - Carcinoma inflamatorio

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Cuadro 58-2

Oncología de mama: presentación clínica y genética

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(continuación)

Sistema de estadificación TNM para el cáncer de mama Ganglios linfáticos regionales: clasificación clínica (N) NX - No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales (p. ej., removidos previamente) N0 - Sin metástasis ganglionares regionales N1 - Metástasis a ganglios linfáticos axilares ipsolaterales movibles N2 - Metástasis a ganglios linfáticos ipsolaterales fijos o congelados, o en ganglios linfáticos mamarios internos en ausencia de metástasis evidentes a ganglios linfáticos axilares N2a - Metástasis a ganglios linfáticos axilares ipsolaterales fijos uno a otro (congelados) o a otras estructuras N2b - Metástasis sólo en ganglios linfáticos mamarios internos ipsolaterales clínicamente aparentes en ausencia de metástasis ganglionares axilares evidentes N3 - Metástasis a ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) ipsolateral(es) con o sin ganglios linfáticos axilares clínicamente evidentes o en ganglio(s) linfático(s) mamario(s) interno(s) ipsolateral(es) clínicamente aparente(s) y en la presencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes o metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsolaterales con o sin afectación de ganglios mamarios internos o axilares N3a - Metástasis a ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) bilateral(es) N3b - Metástasis a ganglio(s) linfático(s) mamario(s) interno(s) ipsolateral(es) y ganglios linfáticos axilares clínicamente aparentes N3c - Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsolaterales con o sin afectación de ganglios linfáticos mamarios internos o axilares Ganglios linfáticos regionales: clasificación patológica (pN) La clasificación se basa en disección ganglionar axilar (ALND) con o sin disección del ganglio centinela (SLND). La clasificación basada en únicamente SLND sin ALND la cual debe asignarse (sn)[p. ej., pN0 (i+)(sn)]. pNX – No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales (p. ej., removidos previamente, o no removidos para estudio de patología) pN0 - Sin metástasis a ganglios linfáticos; sin exámenes adicionales para buscar células aisladas del tumor (ITC) (ITC, se define como la presencia de células tumorales únicas o pequeños racimos no mayores de 0.2 mm, usualmente detectadas por métodos inmunohistoquímicos o moleculares, pero que pueden verificarse con hematoxilina y eosina (H&E). Las ITC no muestran evidencia por lo general de actividad tumoral (p. ej., proliferación, reacción estrómica). pN0 (iĽ) - Sin metástasis ganglionares histológicas y negativas por inmunohistoquímica (IHC). pN0 (ià) - Sin metástasis ganglionares histológicas pero positivas por IHC, sin ningún racimo mayor de 0.2 mm de diámetro pN0 (mol-) - Sin metástasis ganglionares histológicas, hallazgos moleculares negativos (reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa) (RT-PCR) pN0 (molà) - Sin metástasis ganglionares histológicas, hallazgos moleculares positivos (por RT-PCR) pN1 - Metástasis en 1 a 3 ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsolateral(es) y/o ganglios mamarios internos con enfermedad microscópica detectada por SLND, pero no aparentes clínicamente pN1mi - Micrometástasis (mayores de 0.2 mm, ninguna mayor de 2.0 mm) pN1a - Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares pN1b - Metástasis a los ganglios linfáticos mamarios internos con enfermedad microscópica detectada por SLND pero no clínicamente aparentes pN1c - Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares ipsolaterales y en ganglios mamarios internos con enfermedad microscópica detectada por SLND pero no clínicamente aparentes. Si se asocia con más de tres ganglios linfáticos positivos, los ganglios mamarios internos se clasifican como N3b para reflejar el volumen tumoral (Continúa)

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Cuadro 58-2

Oncología de mama

(continuación)

Sistema de estadificación TNM para el cáncer de mama pN2 - Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares o en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes en ausencia de ganglios linfáticos axilares positivos pN2a - Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (cuando menos un depósito tumoral  2 mm) pN2b - Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes en ausencia de ganglios axilares positivos pN3 - Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares, o en los infraclaviculares, o en los mamarios internos clínicamente aparentes en presencia de uno o más ganglio axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente negativos; o en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsolaterales pN3a - Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares (cuando menos un depósito tumoral mayor de 2.0 mm), o metástasis a los ganglios infraclaviculares pN3b - Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente aparentes en presencia de uno o más ganglios axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópicas en ganglios linfáticos mamarios internos detectados por SLND pero no clínicamente aparentes pN3c - Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares axilares Metástasis a distancia (M) MX - No se puede valorar metástasis a distancia M0 - Sin metástasis a distancia M1 - Metástasis a distancia Agrupación por etapa TNM en cáncer de mama Etapa 0 - Tis N0 M0 Etapa I - T1 N0 M0 (incluyendo T1mic) Etapa IIA - T0 N1 M0; T1 N1 M0 (incluyendo T1mic); T2 N0 M0 Etapa IIB - T2 N1 M0; T3 N0 M0 Etapa IIIA - T0 N2 M0; T1 N2 M0 (incluyendo T1mic); T2 N2 M0; T3 N1 M0; T3 N2 M0 Etapa IIIB - T4 cualquier N M0 Etapa IIIC - cualquier T N3 M0 Etapa IV - cualquier T cualquier N M1 Usado con autorización del American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago Illinois. La fuente original de este material está en el Manual de Estadificación del Cáncer del AJCC, 6ª edición (2002) publicado por Springer-Verlag, Nueva York, www.springeronline.com

ESTADIFICACIÓN La valoración inicial de cualquier mujer con cáncer de mama de diagnóstico reciente, debe incluir exploración física completa con palpación meticulosa de cada seno, piel, ganglios linfáticos y abdomen, mamografías bilaterales y pruebas hemáticas de rutina incluyendo biometría hemática completa y pruebas de funcionamiento hepático. Los valores anormales de laboratorio o signos y síntomas de enfermedad metastásica ameritan valoración posterior con rayos X y CT del tórax, CT del abdomen y pelvis y rastreo óseo. Para las mujeres asintomáticas en etapas tempranas de cáncer de mama (I y II), los estudios como los rayos X y CT del tórax, CT del abdomen y pelvis y rastreo óseo tienen bajo porcentaje de diagnóstico y no se recomiendan. En contraste, a todas las mujeres en etapa III debe hacérseles valoración con rayos X y CT del tórax, CT del abdomen y pelvis

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Oncología de mama: presentación clínica y genética

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y rastreo óseo. La PET puede identificar sitios de cáncer de mama metastásico, pero no está bien establecido su papel en el trabajo diagnóstico del cáncer de mama.

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Beverly Moy

CÁNCER DE MAMA LOCALIZADO

Se considera por lo general cáncer de mama “localizado” si es técnicamente posible remover todo el tejido canceroso, si el tumor no afecta la piel ni estructuras profundas de la mama y si no hay metástasis más allá de los ganglios linfáticos axilares o mamarios internos. Diversos factores pronósticos y predictivos influyen en el tratamiento del cáncer de mama localizado porque intervienen en la selección del tratamiento adyuvante. Los factores más importantes son la presencia o ausencia de cáncer en los ganglios linfáticos axilares, tamaño del tumor, estado de los receptores hormonales, estado HER2/neu y edad o estado menopáusico de la mujer.

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS Afección de los ganglios linfáticos Los líquidos del tejido mamario drenan por lo regular a los ganglios linfáticos localizados en la axila, y la infiltración cancerosa de estos órganos es una indicación de la probabilidad de diseminación del cáncer de mama y que pudiera crecer en otros órganos. A las mujeres con cáncer de mama y ganglios linfáticos infiltrados (positivos) se les ofrece por lo general quimioterapia, terapia hormonal o ambas, después del tratamiento local, aun si el tumor fue removido por completo. El tipo de tratamiento sistémico recomendado depende de la expresión por el tumor de los receptores hormonales y/o proteína HER2/neu.

Tamaño y extensión del tumor Además del estado de los ganglios linfáticos, el pronóstico depende de su tamaño, ya que los tumores grandes recurren más a menudo. En algunos casos, puede administrarse quimioterapia antes de la cirugía para reducir de tamaño al tumor o para uno que infiltró la pared del tórax.

Histología Existen varios tipos de cáncer de mama. Sin embargo, desde el punto de vista del tratamiento, la diferencia más importante es entre el cáncer invasor y no invasor (in situ). El tratamiento quirúrgico de los cánceres in situ es similar al de los invasores, pero por lo general no se recomienda la disección ganglionar axilar.

Receptores hormonales Los patólogos realizan de manera sistemática el estudio de receptores estrogénicos (ER) y de progesterona (PR) en el material tumoral. Las mujeres con tumores con receptores positivos se benefician con tratamientos endocrinos posoperatorios como el tamoxifeno, o en posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano). Para las premenopáusicas, se puede considerar la ablación o supresión ovárica, pero se considera controversial. La terapia no es benéfica en mujeres con tumores con receptores negativos.

HER2/neu Se realizan de manera sistemática estudios sobre el HER2/neu en el material tumoral. Estudios recientes muestran que las mujeres con tumores invasores que sobreexpresan

CAPÍTULO 59

Cáncer de mama localizado

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HER2/neu se benefician del trastuzumab posoperatorio, un anticuerpo monoclonal dirigido contra éste.

Edad y/o estado menopáusico Las mujeres menores de 50 años de edad o premenopáusicas al momento del diagnóstico de cáncer de mama obtienen más beneficio de la quimioterapia adyuvante sistémica en comparación con las posmenopáusicas. Éstas tienen menos beneficios en la reducción del riesgo de recurrencia que las premenopáusicas, pero aún pueden obtener algo de mejora con la quimioterapia adyuvante.

CIRUGÍA PARA EL CÁNCER DE MAMA LOCALIZADO Por lo general, las opciones quirúrgicas para las mujeres con cáncer de mama localizado incluyen tratamiento conservador de la mama (BCT) y mastectomía.

TRATAMIENTO CONSERVADOR DE MAMA (BCT) El BCT ofrece a las mujeres la opción de preservar la mama sin comprometer la supervivencia. Se quita el tumor quirúrgicamente sin remover cantidades excesivas de tejido mamario normal. Al BCT le sigue la radioterapia (RT), ya sea a toda la mama o sólo al sitio original del tumor (radiación mamaria parcial) para erradicar la enfermedad residual. El BCT, más la radiación provee una cirugía equivalente a la mastectomía, pero permite la conservación de la mama. La revisión de varios estudios muestra supervivencia equivalente con el BCT en comparación con la mastectomía.1 Las contraindicaciones absolutas para el BCT son:
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Mastectomía La mastectomía se refiere a la remoción quirúrgica de la mama. Hay varios tipos diferentes de esta cirugía. MASTECTOMÍA RADICAL La mastectomía radical es el procedimiento quirúrgico más extenso y ya no está más indicada. La mama se remueve junto a los músculos pectoral mayor y menor y algo de piel suprayacente (cuando menos 4 cm a cada lado del sitio de biopsia) y se hace resección en bloque de todo el contenido axilar, incluyendo los ganglios linfáticos más allá de la vena subclavia. MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA En ésta se remueve toda la mama e incluye disección axilar, en la cual se incluyen los ganglios linfáticos axilares niveles I y II. A la mayoría de las mujeres con cáncer invasor del seno se le hace mastectomía radical modificada. MASTECTOMÍA SIMPLE O TOTAL En la mastectomía simple o total se remueve toda la mama y una pequeña cantidad de piel, pero no se quitan los ganglios linfáticos

522

SECCIÓN 14

Oncología de mama

axilares. La mastectomía total es apropiada para las mujeres con carcinoma ductal in situ (DCIS) y para mujeres que buscan mastectomía profiláctica, esto es, remoción de la mama para evitar cualquier posibilidad de aparición de cáncer mamario.

TRATAMIENTO DE LOS GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES Disección de los ganglios linfáticos axilares (ALND) La ALND se usa para tratar al cáncer de mama localizado para evitar recurrencia axilar y proveer información pronóstica. Las metástasis axilares son un indicador importante de la necesidad para terapia adyuvante sistémica y RT posmastectomía. La ALND está indicada para pacientes con linfadenopatías axilares palpables. Las complicaciones de la ALND incluyen:
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Biopsia del ganglio centinela (SLNB) La SLNB se usa en mujeres con cáncer de mama sin linfadenopatía axilar palpable. Es posible la SLNB ya que células tumorales de la mama que migran de un tumor primario drenan a uno o pocos ganglios linfáticos antes de afectar otros ganglios axilares. La inyección de tintura azul y/o coloide radiactivo en el área de la mama permite la identificación transoperatoria del ganglio centinela. El estado de la SLN predice con seguridad el estado de los ganglios restantes.2

RADIOTERAPIA (RT) PARA CÁNCER DE MAMA LOCALIZADO La RT se administra después de la BCT y puede también estar indicada luego de la mastectomía. La intención de la RT es erradicar la enfermedad residual subclínica y minimizar las tasas de recurrencia locales. Está indicada en todos los subgrupos de mujeres con cáncer de mama aun en la enfermedad de riesgo más bajo con las características más favorables (p. ej., tumores de bajo grado, ERà, tamaño pequeño), la radiación a toda la mama produce reducción significativa (alrededor de 75%) en la tasa de recurrencia local independientemente del uso de terapia adyuvante.3 Los efectos colaterales comunes incluyen fatiga y efectos tóxicos en la piel. Los efectos colaterales raros incluyen pulmonares, cardiacos, riesgo aumentado de enfermedad coronaria y para desarrollar una segunda enfermedad maligna primaria, como el sarcoma inducido por radiación. La RT después de la BCT se podría evitar en dos circunstancias:
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RT pueda evitarse, pero esto es muy controversial. La RT posmastectomía en mujeres con tumores grandes (Ǖ5 cm) o ganglios linfáticos axilares positivos reduce el riesgo de recurrencia locorregional, aumenta la supervivencia libre de enfermedad y reduce el riesgo de morir por cáncer de mama. A las mujeres con tumores Ǖ5 cm o Ǖ4 ganglios axilares positivos se les ofrece de forma sistemática RT posmastectomía. Son inciertos los beneficios de la RT para mujeres con 1 a 3 ganglios

CAPÍTULO 59

Cáncer de mama localizado

523

linfáticos positivos. El campo de tratamiento por lo general incluye la pared del tórax y las regiones supra e infraclavicular.

TERAPIA SISTÉMICA ADYUVANTE La terapia sistémica adyuvante es la administración de tratamiento hormonal, quimioterapia y/o trastuzumab (un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra HER2/neu) después de la terapia local definitiva para el cáncer de mama. La terapia adyuvante reduce de manera significativa el riesgo de recurrencia y muerte por cáncer de mama.

TERAPIA HORMONAL La terapia hormonal se dirige a evitar que los estrógenos estimulen el crecimiento de células malignas para proliferar. El cáncer de mama con receptores hormonales positivos (ER y/o PR) requiere estrógenos para crecer, mientras que los que son negativos para estos receptores no dependen de ellos para crecer. Por lo tanto, la terapia hormonal sólo es eficaz en cáncer de mama con receptores positivos. Las terapias hormonales incluyen:
r
Tamoxifeno: es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno.
r
Inhibidores de la aromatasa: sólo se usa en mujeres posmenopáusicas. En las premenopáusicas, la inhibición de la aromatasa resulta en retroalimentación reducida de estrógenos al hipotálamo y pituitaria, lo que conduce a secreción aumentada de gonadotropina, que estimula al ovario.
r
Fulvestranto: es un antiestrógeno puro inyectable por vía intramuscular.
r
Supresión o ablación de la función ovárica: vía remoción quirúrgica de los ovarios, radiación, o uso de análogos de hormona liberadora de la hormona luteinizante (p. ej., goserelina o leuprolida).

Beneficios de la terapia hormonal Los datos del grupo Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative (EBCTCG) mostraron que 5 años de tamoxifeno reducen el riesgo anual de recurrencia del cáncer de mama por alrededor de 40% y disminuyen el riesgo anual de muerte por cerca de 35%.5 El tamoxifeno adyuvante por 5 años es una de las opciones estándar para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localizado y ERà, y es la única opción estándar para mujeres premenopáusicas con ERà y cáncer de mama localizado.

Inhibidores de la aromatasa para mujeres posmenopáusicas Algunos estudios clínicos al azar en mujeres posmenopáusicas con cánceres de mama con receptores hormonales positivos mostraron que el uso adyuvante de los inhibidores de la aromatasa, antes o después del tamoxifeno, es superior al tamoxifeno solo o placebo en términos de supervivencia libre de enfermedad y tasas de cáncer de mama contralateral (6 a 8). Se debe considerar el uso de un inhibidor de la aromatasa ya sea antes o después del tamoxifeno en todas las posmenopáusicas con cáncer de mama y receptores hormonales positivos.9 Los efectos colaterales de la terapia hormonal incluyen por lo general molestias vasomotoras y flujo vaginal y/o atrofia. Aunque raro, el tamoxifeno se relaciona también con cáncer uterino, trastornos tromboembólicos y accidentes vasculares cerebrales. Los inhibidores de la aromatasa se asocian también con disminución de la densidad ósea, aumento en el riesgo de fracturas, dolores musculoesqueléticos y aumento ligero del colesterol.

524

SECCIÓN 14

Oncología de mama

Quimioterapia La quimioterapia adyuvante beneficia a las mujeres pre y posmenopáusicas, aunque el beneficio es mayor en las más jóvenes. La revisión del 2000 de EBCTCG5 concluyó que la administración adyuvante de dos o más agentes quimioterápicos:
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en 19% y la muerte en 12%. Esto resulta en mejoría absoluta en supervivencia de 3% a 15 años.
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estudios incluyen a mujeres de esta edad. En EUA y otras partes del mundo, se recomienda por lo general la quimioterapia adyuvante para mujeres con cáncer de mama y receptores hormonales negativos, en especial si tienen ganglios linfáticos positivos, tumores grandes u otros factores adversos. También se recomienda la quimioterapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos, independientemente del estado de los receptores hormonales. Es dudoso el beneficio por agregar quimioterapia a la terapia hormonal en mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y ganglios linfáticos negativos. Hay muchos esquemas para elegir entre la quimioterapia adyuvante. Hay un beneficio modesto, pero significativo para los que contienen antraciclinas en comparación con MPT
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A menudo se considera un esquema de quimioterapia conteniendo un taxano en mujeres pre y posmenopáusicas con cáncer de mama y ganglios positivos. Los esquemas de quimioterapia comúnmente usados como adyuvantes para el cáncer de mama aparecen en el cuadro 59-1 EFECTOS COLATERALES DE LA QUIMIOTERAPIA Los efectos colaterales agudos incluyen pérdida temporal del pelo, náuseas, vómito, fatiga, mucositis y diarrea. Las cardiomiopatías causadas por las antraciclinas son raras y son más frecuentes con dosis acumulativas altas del fármaco. Todos los agentes quimioterapéuticos son carcinógenos potenciales y rara vez pueden causar leucemias secundarias.

Trastuzumab Alrededor de 20% de los cánceres mamarios sobreexpresa la proteína HER2/neu. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal anti HER2/neu humanizado que mejora la tasa de respuesta y aupervivencia en mujeres con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER2/neu. La adición de trastuzumab a la quimioterapia adyuvante mejora de manera significativa la supervivencia libre de enfermedad y general en mujeres con cáncer de mama localizado y sobreexpresión de HER2/neu.10 Sin embargo, la combinación de quimioterapia y trastuzumab se relaciona con un incremento pequeño, pero significativo de cardiotoxicidad. Por lo general se recomienda trastuzumab con una antraciclina y un esquema basado en taxanos para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos. Es más controversial el beneficio de este fármaco en mujeres con cáncer de mama de riesgo alto y ganglios negativos, pero por lo general se recomienda. No debe darse al mismo tiempo trastuzumab con una antraciclina fuera de un estudio clínico debido a la cardiotoxicidad excesiva.

Citoxano (mg/m2)


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Cantidad de ciclos y duración (días)

6 ñ 28 6 ñ 28 6 ñ 21 4 ñ 21 4(AC), 4(T) ñ 21 4(AC), 4(T) ñ 14 6 ñ 21 6 ñ 28

6 ñ 21

Esquema

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Metotrexato (mg/m2) 5-FU (mg/m2)

Esquemas quimioterapéuticos adyuvantes comunes para el cáncer de mama en etapa temprana

Cuadro 59-1

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 P: 175 día 1 D: 75 día 1 –

–

Paclitaxel/ docetaxel (mg/m2)

CAPÍTULO 59 Cáncer de mama localizado

525

526

SECCIÓN 14

Oncología de mama

REFERENCIAS

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USJBM
DPNQBSJOH
UPUBM
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MVNpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002; 347: 1233.

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 3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery JO
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 5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormoOBM
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randomized trials. Lancet. 2005; 365: 1687.

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after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet. 2005; 365: 60.

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tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003; 349: 1793.

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60

Steven J. Isakoff, Paula D. Ryan

CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

INTRODUCCIÓN Desde 1990, la tasa anual de muerte por cáncer de mama ha estado disminuyendo alrededor de 2.1% anual.1 Desde el punto de vista histórico, la supervivencia media de los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) era de 18 a 30 meses. Muchos expertos concuerdan que la supervivencia media ha mejorado en años recientes más allá de los 30 meses, aunque faltan datos definitivos. Los agentes activos nuevos incluyen los taxanos, inhibidores de la aromatasa de tercera generación y agentes biológicos como el trastuzumab y bevacizumab. A pesar de estos avances, el cáncer de mama sigue siendo la segunda causa de muerte en las mujeres de EUA, con 49 910 muertes por esta enfermedad en 2007.1

Pronóstico Diversos factores contribuyen para predecir la evolución individual de la enfermedad:
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término hasta 20 años. Tales pacientes tienden a ser jóvenes, tener enfermedad limitada y respuesta completa a la terapia inicial.

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incluyen supervivencia en general prolongada, mejora en la calidad de vida (QOL), suQFSWJWFODJB
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USBUBmiento para el cáncer de mama en etapas tempranas. Menos de 10% de las pacientes se presenta con MBC al momento del diagnóstico inicial. Los sitios más comunes de recuSSFODJB
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La valoración de los pacientes que se presentan con MBC recurrente incluye:3
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528

SECCIÓN 14

Oncología de mama

Proporción sobreviviente

1.0 0.8 0.6 p