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Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;xxx(xx):xxx---xxx

Acta Colombiana de

Cuidado Intensivo www.elsevier.es/acci

REVISIÓN

Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos Guillermo Ortiz Ruíz a , Fredy Ariza Cadena b , Alexander Trujillo c , Alejandro Bejarano b , Juan Manuel Gutiérrez d , Kenny Gálves e , Luis Felipe Duque f y Manuel Garay Fernández g,∗ a

Cuidado Intensivo, Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombia Fundación Valle de Lili, Cali, Colombia c Clínica San Martín, Manizales, Colombia d Urgencias, Clínica Reina Sofía, Bogotá, Colombia e Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia f Hospital San Juan de Dios, Medellín, Colombia g Hospital Santa Clara, Bogotá, Colombia b

Recibido el 24 de febrero de 2016; aceptado el 6 de abril de 2016

PALABRAS CLAVE Sangrado; Anticoagulantes; Pruebas de coagulación; Warfarina; Anticoagulación; Trauma; Cirugía

∗

Resumen Las alteraciones de la hemostasia asociadas a sangrado no controlado ocupan una variada gama de presentaciones, siendo una causa importante de complicaciones y mortalidad en trauma, en cirugía mayor y en el uso de medicamentos anticoagulantes. En el escenario de sangrado activo, la diferenciación entre sangrado mecánico y las alteraciones de los componentes de la hemostasia requiere, además de un amplio sentido clínico, pruebas que permitan detectar rápidamente y de la manera más precisa estos cambios. Además, un adecuado tratamiento puede ayudar a mejorar los desenlaces clínicos. El documento de consenso busca evaluar la evidencia científica existente y, por medio preguntas clínicas con la estrategia PICO, dar respuesta y recomendaciones basadas en la estrategia GRADE. © 2016 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Garay Fernández).

http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001 0122-7262/© 2016 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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G. Ortiz Ruíz et al.

KEYWORDS Bleeding; Anticoagulants; Coagulation tests; Warfarin; Anticoagulation; Trauma; Surgery

Bleeding and coagulation management in clinical practice. Evaluation of the evidence and recommendations using GRADE strategy. First expert meeting Abstract Alterations in haemostasis associated with uncontrolled bleeding occur in a wide range of situations, and are a major cause of complications and mortality in trauma, major surgery, and the use of anticoagulant medications. In the case of active bleeding, the differentiation between bleeding and mechanical alterations of the components of haemostasis also requires extensive clinical suspicion, as well as tests to rapidly and accurately detect these changes. Furthermore, appropriate therapy may help improve clinical outcomes. The consensus document aims to assess the scientific evidence and clinical questions using the PICO strategy and gives responses and recommendations based on the GRADE approach. © 2016 Asociación Colombiana de Medicina Crítica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción Las alteraciones de la hemostasia asociadas a sangrado no controlado ocupan un variado grupo de presentaciones, siendo una causa importante de complicaciones y mortalidad en trauma, en cirugía mayor y en el uso de medicamentos anticoagulantes. Aproximadamente el 1,5% de la población mundial es tratada con antagonistas de la vitamina K (AVK), siendo el sangrado la principal complicación asociada al tratamiento tanto en el contexto de trauma o cirugía como el sangrado espontáneo. Cada a˜ no un paciente anticoagulado tiene un riesgo de hasta un 5% de presentar algún sangrado, y del 1% de que el sangrado sea un sangrado mayor, siendo letal una cuarta parte de estos. La aproximación clínica adecuada busca ofrecer a este grupo de pacientes el mejor tratamiento disponible. El objetivo de este documento es ofrecer un análisis basado, mediante el uso de la estrategia GRADE, en la evidencia que soporta el manejo de pacientes con sangrado en diferentes escenarios clínicos: sangrado en trauma, cirugía y anticoagulación oral.

Metodología La metodología implementada para la revisión de la evidencia busca evaluar si las intervenciones derivan en mejoría clínica de pacientes que sufren de sangrado, razón por la cual se realizó la evaluación razonable de los beneficios y los riesgos, logrando definir que dicha intervención resulta suficientemente favorable para merecer su aplicación. Se asignaron los temas a los autores mediante la elaboración de preguntas con la estrategia PICO1 , por medio de la cual se incluye lo relacionado al Paciente, la Intervención, la Comparación y «Outcomes» (resultados). Cada uno de los autores recibió información científica derivada de búsquedas en la literatura, con términos de búsqueda, en bases de datos como Medline, Embase, Cochrane. La información incluida fue la publicada en la literatura hasta febrero de 2015. Los términos Mesh utilizados fueron: «Blood Component Transfusion/adverse effects» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/contraindications» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/economics» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/epidemiology»

[Mesh] OR «Blood Component Transfusion/methods» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/mortality» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/therapeutic use» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/therapy» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/trends» [Mesh] OR «Blood Component Transfusion/utilization». «Hemorrhage/blood supply» [Mesh] OR «Hemorrhage/drug effects» [Mesh] OR «Hemorrhage/drug therapy» [Mesh] OR «Hemorrhage/ therapy». Los conceptos de calidad (nivel) de la evidencia y fuerza (grado) de la recomendación constituyen un parámetro útil al momento de tomar decisiones clínicas de forma estandarizada, determinado su validez. Acerca de la metodología utilizada para la evaluación de la evidencia se eligió la estrategia GRADE2 , dado que esta ofrece ventajas: 1) separación entre la calidad de la evidencia y el grado de recomendación; 2) criterios explícitos y comprensivos para bajar o subir la puntuación de la calidad de la evidencia; 3) proceso transparente de traslado de la evidencia a las recomendaciones; 4) reconocimiento explícito de valores y preferencias, y 5) clasificación clara y pragmática de las recomendaciones en fuertes (Recomendación) o débiles (Sugerencia) soportadas por una evidencia de calidad alta (A), moderada (B) o baja/muy baja (C), que facilita su interpretación por clínicos, pacientes y proveedores de servicios de salud, así como su utilización en el desarrollo de guías de práctica clínica (tabla 1).

Fisiología de la coagulación El nuevo concepto de la cascada de coagulación presenta la formación de fibrina como resultado conjunto de 2 procesos: coagulación (representado por la trombina) y actividad de la plaqueta, que mutuamente se complementan4 . Esta teoría se basa en un modelo celular que identifica a las membranas de las células receptoras del factor tisular (FT) y las plaquetas como los lugares donde tiene lugar la activación de los factores de coagulación5 . Esta nueva forma de orientar la cascada de coagulación enfatiza la interacción entre los factores solubles y las superficies celulares y considera las células como elementos esenciales capaces de dirigir el proceso hemostático6 . También resalta la importancia del

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica Tabla 1

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Graduación de la evidencia incluida según escala GRADE2

Grado de recomendación

Calidad riesgo/beneficio

Calidad de la evidencia

Implicaciones

1A Fuertemente recomendado/Evidencia de alta calidad

Los beneficios sobrepasan o tienen un peso mayor que los riesgos, costos y viceversa

Fuertemente recomendado; es aplicable a la mayoría de los pacientes en la mayoría de las situaciones

1B Fuertemente recomendado/Evidencia de moderada calidad

Los beneficios sobrepasan o tienen un peso mayor que los riesgos y costos

1C Fuertemente recomendado/Evidencia de baja calidad

Los beneficios parecerían sobrepasar o pesar más que el riesgo y costos

2A Se sugiere/Evidencia de alta calidad

Los beneficios están cerca de ser equilibrados con los riesgo y costos

2B Se sugiere/Evidencia de moderada calidad

Los beneficios están cerca de ser equilibrados con los riesgos y sus costos, incertidumbre de los estimados de riesgo, beneficio y costos

2C Se sugiere/Evidencia de baja calidad

Incertidumbre en los estimados de beneficios, riesgos y costos. Los costos pueden estar cerca de ser equilibrados con los riesgos y costos

Estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos. Es poco probable que investigaciones futuras cambien la valoración de riesgo/beneficio Evidencia proveniente de estudios controlados, aleatorizados con limitaciones importantes (resultados inconsistentes, fallas metodológicas) o fuerte evidencia de algún otro tipo Evidencia de estudios observacionales, experiencia clínica no sistemática, o de estudios controlados aleatorizados con serias fallas. Efecto estimado incierto Evidencia consistente en estudios bien realizados, aleatorizados o evidencia abrumadora de algún otro tipo. Es poco probable que investigaciones futuras cambien la confianza en la valoración del riesgo/beneficio Evidencia de estudios controlados, aleatorizados con limitaciones importantes o fuerte evidencia de algún otro tipo. Es probable que investigaciones futuras tengan impacto en la confianza del estimado riesgo beneficio Evidencia de estudios observacionales, experiencia clínica no sistemática o de estudios aleatorizados con limitaciones metodológicas. Cualquier efecto estimado es incierto

Fuertemente recomendado, probabilidad de aplicarlo a la mayoría de los pacientes

Recomendación relativamente fuerte, puede cambiar cuando exista evidencia de mejor calidad disponible

Recomendación débil, se sugiere su implementación. Puede diferir con mejores acciones dependiendo de las circunstancias, de los pacientes o de los valores sociales

Se sugiere su implementación. Enfoques alternativos pueden ser mejores para ciertos pacientes bajo determinadas circunstancias

Recomendación muy débil; se recomiendan, sin embargo, alternativas que pueden ser igualmente razonables

Adaptado de Munive et al.3 .

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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G. Ortiz Ruíz et al. Tabla 2

Farmacocinética de los fármacos anticoagulantes orales

Medicamento

Warfarina Heparina Heparinas de bajo peso molecular Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán

Prueba de coagulación TP (s)

TTP (s)

TT (s)

Fibrinógeno (mg/dl)

DD (ng/ml)

↑↑↑ ↑/No No ↑ ↑↑ ↑↑

↑ ↑↑↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑

No ↑↑↑ No ↑↑↑ No No

No No No No No No

No No No No No No

complejo FT/FVIIa en la fase de activación del sistema y considera que la coagulación sucede en 3 fases que ocurren en distintas superficies celulares y de manera simultánea: iniciación, amplificación y propagación7 . Otro proceso fundamental de la coagulación es la fibrinólisis, cuya función es eliminar los coágulos de fibrina durante el proceso de cicatrización, así como remover los coágulos intravasculares para impedir la trombosis8 . Con respecto a las pruebas clásicas de coagulación, es necesario mencionar que hoy en día siguen siendo de utilidad tanto para estudiar el paciente con sangrado así como para monitorizar algunos anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina). La prolongación de estas pruebas permite direccionar el estudio de un paciente con trastorno hemorrágico. En caso de encontrar un alargamiento del PTT es necesario descartar una deficiencia de los factores de la vía intrínseca (cininógeno de alto peso molecular [HMWK], precalicreína [PK], XII, XI, IX, VIII) y de la vía común (X, V, II y I); si el PT se encuentra prolongado se debe descartar un déficit de factores de la vía extrínseca (VII) y de la vía común (X, V, II y I), y en caso de encontrar el tiempo de trombina (TT) alterado hay que sospechar una alteración del fibrinógeno (cuantitativa o cualitativa)9 . Con respecto al uso de fármacos anticoagulantes, los AVK han sido por muchos a˜ nos el pilar del tratamiento anticoagulante oral, siendo ampliamente utilizados en la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica arterial y venosa. Aunque son fármacos de elevada eficacia para el tratamiento y la prevención de eventos tromboembólicos, tienen una serie de propiedades farmacológicas desfavorables, tales como una estrecha ventana terapéutica, numerosas interferencias tanto farmacológicas como dietéticas, gran variabilidad inter e intrasujeto y la necesidad de realizar controles de laboratorio periódicos10 . En los últimos a˜ nos los anticoagulantes orales de acción directa o blanco específico (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) han sido aprobados para el manejo y la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Estos fármacos inhiben de manera específica un solo factor de la coagulación y proporcionan opciones adicionales para prevenir el tromboembolismo venoso en pacientes después de la cirugía ortopédica o de ictus en pacientes con fibrilación auricular11 . Los anticoagulantes de acción directa tienen las siguientes ventajas12 : • Efecto anticoagulante directo: bloqueo del centro activo del factor-Xa o de la trombina (IIa).

• • • •

Efecto rápido y predecible (dosis-dependiente). Buena biodisponibilidad por vía oral. Amplio margen terapéutico. No requieren controles de laboratorio para el ajuste de la dosis. • Escasas interacciones medicamentosas. • Ausencia de interferencia de la dieta. Existen algunas circunstancias que diferencian el manejo de los anticoagulantes de acción directa y los AVK (warfarina y acenocumarol): la falta de correlación entre las pruebas de coagulación habitualmente disponibles en la clínica (INR, TP, TTP) y el riesgo hemorrágico, y la falta de antídotos específicos para revertir el efecto de los nuevos fármacos13 . En la tabla 2 se observan los efectos de los anticoagulantes sobre las pruebas de coagulación, y en la tabla 3 se listan los anticoagulantes orales con sus características más importantes.

Aproximación clínica y fisiológica a la coagulopatía ¿Cuál es la utilidad de las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia en las decisiones terapéuticas en pacientes con sangrado en cirugía? Las alteraciones de la hemostasia asociadas a sangrado no controlado ocupan una variada gama de presentaciones, siendo una causa importante de complicaciones y mortalidad en trauma y cirugía mayor. En el escenario de sangrado activo, la diferenciación entre sangrado mecánico y las alteraciones de los componentes de la hemostasia requiere, además del criterio clínico, pruebas que permitan detectar rápidamente y de la manera más precisa estos cambios. Actualmente, para la valoración y el tratamiento de estas condiciones en pacientes críticos de trauma y sangrado mayor, las pruebas de uso rutinario en clínica, como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina activada (TTPa) continúan siendo ampliamente utilizadas. Se ha encontrado que valores de international normalizated ratio (INR) por encima de 1,5 en pacientes de trauma se asocian de manera significativa con morbimortalidad intrahospitalaria y malos desenlaces14 . Sin embargo, al hablar de hipocoagulabilidad durante el sangrado mayor en el paciente crítico nos encontramos con que existen fenómenos tempranos que ocurren incluso antes de que se evidencie una alteración de los factores que

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica Tabla 3

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Resumen del efecto de los anticoagulantes en los ensayos de coagulación de rutina

Blanco específico (factor de la coagulación)

Warfarina FII, VII, IX, X

Dabigatrán Trombina (FIIa)

Rivaroxabán Factor Xa

Apixabán Factor Xa

Tiempo [conc. máx.] Vida media

3-4 días 40 h

2h 14-17 h

3h 8-15 h

Monitorización

Ajuste dosis: PT-INR Una/día CYP450 Renal (inactivo) Vitamina K, CCP, PFC

No necesaria

2,5-4 h 5-9 h sanos, 9-13 h ancianos No necesaria Una/día CYP3A4 66% renal No antídoto CCP, FVIIa recombinante

Dos/día CYP3A4 25% renal No antídoto, CCP, FVIIa recombinante

Administración Metabolismo citocromo Eliminación Antídoto o tratamiento en hemorragia

Una o dos/día No 80% renal No antídoto

No necesaria

CCP: concentrado de complejo de protrombina; FVIIa: factor VII recombinante activado; PFC: plasma fresco congelado.

intervienen en la generación de trombina, sustrato fundamental para la formación de un coágulo funcional. Hasta un 45% de los pacientes admitidos con trauma penetrante y un 60% con trauma cerrado mayor expresan alteraciones severas en los niveles de fibrinógeno derivadas principalmente de la activación del sistema de proteína C activada que resulta en un déficit en la modulación de los mecanismos de fibrinólisis e inactivación de factores específicos (V y VIII)15 . Lo anterior conduce a consumo temprano y masivo de los niveles de fibrinógeno y, en una proporción menor, a disfunción y consumo plaquetario. Ante este cuestionamiento, se ha presumido que las pruebas viscoelásticas podrían tener un mejor poder discriminativo que las pruebas convencionales en estas condiciones potencialmente mortales. Varios estudios de moderada calidad metodológica han comparado el poder de las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia (PVVH) con el de las pruebas convencionales en pacientes de trauma. Kaufmann et al.16 y posteriormente Doran et al.17 encontraron que tanto el tromboelastograma (TEG) como tromboelastometría rotacional (ROTEM) fueron superiores a las pruebas convencionales en su capacidad para detectar hipocoagulabilidad (85% vs. 20% y 64% vs. 10%, respectivamente) en pacientes de trauma. Estos hallazgos fueron corroborados por un estudio posterior que mostró una sensibilidad de ROTEM entre 87-91% para detectar coagulopatía en trauma y una especificidad de 85-99%, en especial del componente denominado máxima formación del coágulo (MCF, correspondiente a la amplitud máxima [MA] de TEG) y una correspondencia de TEG y ROTEM con los niveles de fibrinógeno sérico y la presencia de hiperfibrinólisis (AUC: 0;88; IC 95%: 0,7-0,9)18-21 . Sin embargo, al comparar otros componentes de la curva TEG, el tiempo R mostró una peor correlación que el INR > 1,5 con coagulopatía asociada a trauma (sensibilidad 35%, especificidad 90%)16 . Un estudio reciente que intentó solucionar algunos problemas metodológicos encontró que ROTEM mostró menos falsos positivos que PT con una correlación significativa entre coagulopatía y los componentes A5 , FIBTEM y MCF de la prueba (sensibilidad 77%; especificidad 87%)22 . Al buscar estudios que analizaran el poder de las subpruebas de TEG y ROTEM y su superioridad sobre la prueba

estándar, un estudio de cohortes prospectivo realizado en 2013 mostró una buena correlación de rapid-TEG para detectar hipocoagulabilidad pero no para la detección de fibrinólisis23 . Por otra parte, subpruebas como el fibrinógeno funcional (TEG) y FIB-TEM han mostrado superioridad al compararse con TEG convencional e IN-TEM en su capacidad para detectar hipo e hipercoagulabilidad24 . En resumen, tanto TEG como ROTEM han mostrado superioridad en su poder para detectar hipo e hipercoagulabilidad en pacientes de sangrado mayor asociado a trauma y cirugía mayor cuando estas se comparan con las pruebas convencionales (PT y TTPa), pero aún se requieren estudios de mejor calidad que controlen las limitaciones de dise˜ no de estos trabajos. Sin lugar a dudas, tanto PT como TTPa distan de ser adecuadas para detectar tempranamente la presencia de alteraciones hemostáticas durante la atención de pacientes quirúrgicos.

Recomendación Las PVVH (PVVH:TEG® ; ROTEM® ) pueden ser superiores a las pruebas convencionales (PT; TTPa) en la detección temprana y la terapia dirigida de trastornos relacionados con hipo e hipercoagulabilidad, disfunción plaquetaria y fenómenos asociados a consumo de fibrinógeno en pacientes críticos de cirugía y trauma (2 B).

¿Puede el clínico, a través de las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia, guiar la terapia hemostática o el abordaje terapéutico de los pacientes con sangrado? Aunque la heterogeneidad de los estudios sobre esta recomendación es amplia, las PVVH han sido estudiadas con respecto a su capacidad para dirigir la terapia hemostática restitutiva. Clásicamente se han estudiado dentro de la aplicación de protocolos de manejo, en donde se ha mostrado una reducción en el uso de plasma fresco (RR = 0,74; IC 95%: 0,45-0,92), con una reducción significativa sobre la estancia hospitalaria25 . Se ha encontrado que MCF (reduced clot firmness), junto con valores de hemoglobina previos de < 10 g/dl, funcionaron como predictores independientes de

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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G. Ortiz Ruíz et al.

transfusión masiva (AUC ROC 0,831; IC 95%: 0,719-0,942)26 . Recientemente se ha encontrado que el verdadero impacto de estos dispositivos durante cirugía mayor y trauma se da en sujetos con grados severos de sangrado, y que al menos en cirugía cardiaca, en términos globales su impacto sobre la disminución de unidades transfundidas pareciera no ser tan importante como se pensaba cuando se analizaron de manera individual27,28 . La verdadera superioridad de la PVVH sobre las pruebas convencionales radica en su capacidad para hacer parte un algoritmo estructurado para guiar la terapia transfusional hacia una mayor utilización de fibrinógeno y estrategias no transfusionales valiosas como los concentrados de complejos protrombínicos en pacientes de trauma y de cirugía con una potencial reducción en la cantidad de transfusiones alogénicas (52,5% vs. 42,2%; p < 0,001)29,30 .

y glóbulos rojos empaquetados. Esta última se asoció independientemente con una mayor supervivencia, ayudando a impulsar este protocolo en el entorno civil37 . La mayoría de las guías recomiendan la transfusión de PFC como tratamiento de primera línea, mientras que el Grupo de Trabajo de Austria sobre el manejo de la coagulación y la Sociedad Austríaca de Anestesia, Reanimación y Cuidados Intensivos favorecen en primera línea el uso inicial de concentrados de factores de coagulación en la hemorragia grave38 . Ahora, en la hemorragia masiva por politraumatismo, la transfusión inmediata y agresiva de PFC en comparación con la reanimación con cristaloides y transfusión tardía de PFC ha demostrado que mejora la supervivencia, pero también aumenta la incidencia de infecciones, así como las complicaciones cardiopulmonares39 .

Recomendación Las PVVH pueden optimizar los abordajes transfusionales y guiar la terapia hemostática en pacientes quirúrgicos con sangrado mayor por trauma y cirugía mayor cuando forman parte de algoritmos institucionales de manejo (1 C).

Enfoque de la coagulopatía y tratamiento del sangrado asociado al trauma El trauma es uno de los principales problemas de salud que enfrenta la sociedad moderna, lo que resulta en la muerte anual de más de 5 millones de personas en todo el mundo, y se espera que esta cifra aumente a más de 8 millones en 202031 . Es la principal causa de muerte prevenible, alcanzando una mortalidad entre el 30 y el 40%, y de estas muertes, del 33 al 56% se producen en la fase prehospitalaria32 . La coagulopatía inducida por trauma (CIT) tiene etiología multifactorial que se relaciona con la pérdida de sangre, incluido el consumo de factores de coagulación, plaquetas y hemodilución. Además, la hiperfibrinólisis, la disminución de la temperatura y la acidosis metabólica afectan al sistema de coagulación. La CIT está presente en el 20 al 30% de los pacientes con lesiones graves a su llegada al servicio de urgencias33 . En la actualidad no existe consenso sobre la definición de hemorragia masiva o transfusión masiva. En general, una pérdida del 100% o más del volumen de sangre dentro de las 24 h, del 50% o más a menos de 3 h, o de 150 ml/min o 1-5 ml por minuto por kilogramo durante 20 min, se considera hemorragia masiva34 . La causa principal de la lesión cerebral en pacientes con anticoagulantes orales que inducen hemorragia intracraneal (HIC) es la disrupción mecánica directa del tejido cerebral; el da˜ no ocurre por la intervención de metaloproteinasas de la matriz, glutamato, citoquinas, hierro y la toxicidad química de productos tales como la trombina, que son liberados del coágulo35 . Como la HIC puede desarrollarse y progresar rápidamente, la reversión oportuna y rápida de los AVK con la corrección del INR es fundamental para el tratamiento en pacientes con trauma36 . En el trauma militar, una de las estrategias en el tratamiento del shock hemorrágico es la reanimación hídrica y la reanimación hemostática con plasma fresco congelado (PFC)

¿Cuál es la utilidad del ácido tranexámico en el manejo del sangrado de pacientes con trauma? El ácido tranexámico (ATX) es un análogo de la lisina que inhibe directamente la activación del plasminógeno y la actividad de la plasmina. Esta acción evita la ruptura del coágulo en lugar de promover la formación de nuevos coágulos. Es un antifibrinolítico potente que con seguridad se ha utilizado desde la década de 1960 y aproximadamente ha mostrado una reducción hasta del 30% de las necesidades de transfusión40 . En un gran estudio prospectivo aleatorizado (CRASH-2), con una dosis de carga de 1 g durante 10 min y posteriormente continuando 1 g en infusión continua durante 8 h, demostró reducción significativa de la tasa de mortalidad (14,5% vs 16%; RR 0,91; IC 95%: 0,850,97; p = 0,0035) y del riesgo de muerte por sangrado (4,9% vs 5,7%; RR 0,85; IC 95%: 0,76-0,96; p = 0,0077) comparando con el placebo, sin aumentar el riesgo de complicaciones vasculares ni tromboembólicas. El nuevo análisis de los datos demostró que si el tratamiento se administra de manera precoz (< 1 h) se reduce significativamente el riesgo de sangrado (ATX 5,3% vs placebo 7,7%; RR 0,68; IC 95%: 0,57-0,82; p < 0,0001), y entre 1 y 3 h también reduce el riesgo de muerte por sangrado (4,8% vs. 6,1%; RR 0,79; IC 95%: 0,640,97; p = 0,03). Sin embargo, el tratamiento tardío (> 3 h) de ATX se asoció significativamente con una mayor tasa de mortalidad a causa de sangrado en comparación con el grupo placebo41,42 . En el traumatismo severo, la hiperfibrinólisis es un marcador de mortalidad importante que se da en el 2% de estos pacientes. En el contexto del trauma militar, el ATX se utilizó asociado con atención estándar y se evidenció que las tasas generales de mortalidad fueron del 6,5% menor en el grupo ATX en comparación con los del grupo placebo (p = 0,03)43 .

Recomendación Se recomienda el uso de ácido tranexámico para el manejo temprano (menos de 3 h) del sangrado en trauma a una dosis de carga de 1 g en infusión durante 10 min, seguida de una infusión continua intravenosa de 1 g durante 8 h (1 A).

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica

¿Cuál es la utilidad de la trasfusión de plasma fresco congelado, y del uso de concentrados de complejo de protrombina o factor VIIa, en el manejo del sangrado de pacientes con politraumatismo? Dentro del grupo de los concentrados, el uso del factor VII activado (FVIIa) ha sido limitado por sus costes extremos y la falta de un régimen de dosificación óptimo. Ha sido evaluado en trauma craneoencefálico y hemorragia activa. Joseph et al.44 informan que la mortalidad global fue menor en el grupo de pacientes que recibió concentrados de complejo de protrombina (CCP) en comparación con los que le administraron FVIIa (47% vs 67%, p = 0,03). A pesar de que los estudios no demuestran una mejoría en la supervivencia y representan mayores costos en estos pacientes, Levi et al. demuestran aumento de los eventos tromboembólicos arteriales (5,5% vs 3,2%, p = 0,003) con respecto al placebo; además, parece estar asociado a un mayor riesgo de rebote en el aumento del INR45,46 . Los CCP son compuestos derivados del plasma que contienen los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X), son altamente purificados y con actividad hemostática. Tienen una concentración 25 veces mayor que el plasma y fueron desarrollados como fuente del factor IX para el tratamiento de la hemofilia B, y su principal indicación actualmente es la reversión de los efectos de los anticoagulantes orales tipo AVK en situaciones de urgencia47 . El 13% de la población en Estados Unidos es mayor de 65 a˜ nos, y estos pacientes son más propensos a tener comorbilidades significativas. Además, el 15% de los pacientes geriátricos traumatizados están tomando warfarina, aumentando el riesgo de 7 a 10 veces de desarrollar HIC y una tasa estimada de mortalidad del 60%48 . Este aumento de la mortalidad se correlaciona con la velocidad del tratamiento, que puede aumentar hasta un 80% si no se revierten rápidamente los efectos nocivos de la warfarina o si la cirugía se retrasa más de 4 h. Además, el sangrado puede persistir durante el primer día en más de 50% de las HIC de los que están tomando anticoagulantes orales en comparación con el 38% en la HIC no relacionada con el uso de anticoagulantes orales; por eso el volumen del hematoma ha demostrado ser un factor pronóstico importante49 . Tradicionalmente, en los servicios de urgencias se está utilizando el PFC, y los riesgos en pacientes de edad avanzada pueden aumentar, dados los altos volúmenes que se necesitan para revertir los efectos de la warfarina. La sobrecarga asociada a la transfusión exacerba el deterioro de la función cardiaca, llevando a edema pulmonar agudo50 . En pacientes a los que se transfunden más de 6 U de plasma las complicaciones se incrementan en un 37,5% en las primeras 12 h. En comparación con los pacientes que no recibieron plasma, el riesgo de SDRA, neumonía y sepsis fue 4 veces mayor para los pacientes que recibieron entre 4 a 6 U de plasma y 12 veces mayor si los pacientes recibieron más 6 U de plasma, lo que puede llegar a suponer que la transfusión de plasma supera cualquier beneficio potencial para la supervivencia de los pacientes51 . Quick et al.52 realizaron un estudio retrospectivo informando la experiencia de usar CCP en pacientes geriátricos que estaban tomando warfarina y presentaron un traumatismo. Realizaron 2 grupos; en el primero eran pacientes que recibieron CCP (15-30 U/kg)

7 con o sin PFC, y el segundo solo recibieron PFC. Hubo una mayor disminución en INR en el grupo de CCP (51% vs 43%; p = 0,05), disminuyó también el uso de componentes sanguíneos, y disminuyeron, aunque no tan significativamente, la duración de la hospitalización (7,7 vs 9,5 días; p = 0,37) y la estancia en UCI (4,4 vs 7,1 días; p = 0,25). Además de su capacidad para corregir la coagulopatía, los CCP ofrecen el beneficio de la corrección con un mínimo de infusión de volumen (CCP: 50 cc vs PFC 1.000 cc), lo que ofrece un mayor beneficio en los pacientes que presentan insuficiencia cardiaca congestiva o complicaciones pulmonares. Innerhofer et al.53 realizaron en 2013 un estudio prospectivo con 144 pacientes con traumatismo y los dividieron en 2 grupos para tratar la CIT. El 45% recibieron concentrado de fibrinógeno y/o CCP, el 55% restante recibieron PFC. El estudio reporta una disminución significativa en desarrollar falla multiorgánica (18,2% vs. 37,2%, p = 0,01), sepsis (16,9% vs. 35,9%, p = 0,014) y mejora los niveles de oxigenación (p = 0,02), sin mostrar cambios en los días en la UCI y la mortalidad. Hay estudios que confirman que el uso de PFC aumenta el volumen en el espacio intravascular y proporciona factores de la coagulación. Sin embargo, en los nos el CCP ha demostrado que tiene efectos beneúltimos a˜ ficiosos y se podría incorporar como un complemento al PFC como parte del protocolo de reanimación estándar para la reducción de la transfusión de sangre total54 . El uso de pruebas de tromboelastometría proporciona una rápida evaluación del proceso hemostático y disminuye la exposición de productos sanguíneos. En contraste, en pacientes que desarrollan coagulopatía el TEG ayuda a reducir la transfusión de PFC y glóbulos rojos empacados (GRE) mediante la utilización de complejo de fibrinógeno y CCP. Además, la mortalidad también se reduce en pacientes a los que se administra fibrinógeno/CCP en comparación con PFC (FFP: 7,5% frente al 10%; p = 0,69)55 . Con respecto a los anticoagulantes de acción directa, como dabigatrán (Pradaxa), rivaroxabán (Xarelto) y apixabán (Eliquis), en los últimos a˜ nos se ha incrementado el uso de estos nuevos anticoagulantes, ya que han demostrado ser tan eficaces como los anticoagulantes tradicionales. Aunque el sangrado sigue siendo una complicación importante, la experiencia en el manejo de las complicaciones asociadas con los anticoagulantes de acción directa es muy limitada y no existen antídotos disponibles56 . En caso de sangrado que amenace la vida, el uso de agentes prohemostáticos puede potencializar la reversión de los anticoagulantes directos. No hay estudios clínicos que evalúen el efecto de estos fármacos en pacientes con sangrado activo. La evidencia se considera de baja calidad, y el uso de estos agentes debe seguir una cuidadosa consideración según los riesgos y beneficios. Por este motivo, en pacientes traumatizados que estén recibiendo rivaroxabán o apixabán sugerimos el uso de CCP en dosis altas, de 25 a 50 U/kg, y en pacientes que están recibiendo dabigatrán una dosis alta de 50 U/kg puede ser ineficaz para revertir la coagulopatía57 . Se considera de alto valor en la práctica clínica adoptar un protocolo de manejo en el tratamiento de este grupo de pacientes; se propone flujograma (fig. 1). En el momento está en curso la búsqueda de antídotos para revertir los efectos de los nuevos anticoagulantes orales (NAO), por lo que sugerimos que en los pacientes traumatizados tengan valoración conjunta por un hematólogo58 .

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G. Ortiz Ruíz et al.

Choque Hemorrágico Secundario al Trauma

Manejo hemodinámico

Resucitación con fluidos (Cristaloides tibios)

Reanimación guiada por metas :

Manejo hemostático

Iniciar protocolo de transfusión inmediata de componentes sanguíneos. PFC:GRE proporción de al menos 1:2.

Sangrado que amenace la vida < 3 horas: Ácido tranexámico dosis de carga de 1 g en infusión durante 10 minutos, seguida de una infusión continua intravenosa de 1 g durante 8 h.

1. Frecuencia cardiaca < 100 lpm 2. PAS inicial > 80 a 90 mmHg o PAM > 80 mmHg 3. Pacientes con trauma craneoencefálico o lesión medular aguda tras el control del sangrado > 100 mmHg 4. Gasto urinario > 0,5 a 1 cc/k/h

INR > 2 : PFC 15 ml/kg y considerar CCP 30 unid/kg

5. Temperatura > 35 6. Correccion de la acidosis 7. Fibrinogeno > 1,5 g/l 8. Lactato < 2 mmol/l 9. Considerar administrar noradrenalina 0,1 mcg/kg/min

Paciente anciano con múltiples comorbilidades cardio/pulmonares: Considerar transfundir PFC (10 ml/kg):CCP(30 unid/kg)

Paciente que previamente a la lesión está tomando Warfarina y con sangrado que amenace la vida: CCP 30 unid/kg

Paciente que previamente a la lesión estaba tomando anticoagulantes de acción directa

Dabigatran : CCP 50 unid/kg (Posiblemente beneficioso) PFC y Crioprecipitados (Probablemente ineficaz)

Rivaroxabam y Apixabam : CCP 2550 unid/kg (Probablemente beneficioso) PFC y Crioprecipitados (Probablemente ineficaz)

Figura 1 Flujograma. Propuesta de manejo de la coagulopatía y sangrado en trauma. CCP: concentrado de complejo de protrombina; GRE: glóbulos rojos empacados; PFC: plasma fresco congelado.

Recomendación En pacientes con choque hemorrágico se sugiere la administración de plasma fresco congelado (2 C): Sugerimos una proporción de plasma fresco congelado:glóbulos rojos de al menos 1:2 (2 C).

Recomendación Para el manejo del sangrado potencialmente fatal (paciente inestable) en trauma de pacientes con uso de warfarina se recomienda el uso de concentrado de complejo protombínico 4 factores y vitamina K (1 B).

Recomendación En paciente con trauma y sospecha de deficiencia de factores dependientes de vitamina K se sugiere la reversión del sangrado de complejo protombínico 4 factores sobre el uso

de plasma fresco congelado, teniendo en cuenta el beneficio en pacientes ancianos dado por sobrecarga de volumen, falla cardiaca y/o falla renal (2 C).

Recomendación En pacientes que presentan sangrado secundario al trauma tratados con anticoagulantes de acción directa tipo rivaroxabán y apixabán se sugiere reversión con dosis alta (25 a 50 U/kg) complejo protombínico 4 factores (2 B), y en los que están recibiendo dabigatrán no se sugiere la administración de complejo protombínico 4 factores (2 C).

Manejo de la anticoagulación en el paciente quirúrgico La prescripción de anticoagulantes orales ha ido creciendo conforme lo hace la expectativa de vida. Se calcula que más

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica Tabla 4

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Estratificación del riesgo de trombosis

Alto riesgo > 10%

Moderado riesgo 5-10%

Bajo riesgo < 5%

Válvula mecánica

Fibrilación auricular crónica

Tromboembolia venosa profunda

Cualquier prótesis mitral. Prótesis aórtica antigua. Infarto cerebral o AIT reciente < 6 meses Prótesis aórtica de tipo bidisco y uno de los siguientes: FA, infarto cerebral o AIT previo, HTA, diabetes, ICC, edad > 75 a˜ nos

CHADS2: 5-6. ACV o AIT < 3 meses. Valvulopatía reumática

TVP < 3 meses. Trombofilia grave (déficit proteína C o S) o AT-III, Ac antifosfolípidos o anomalías múltiples TVP entre 3-12 meses. Trombofilia no grave (factor V de Leiden heterocigótico o mutación del FII). TVP recurrente Cáncer activo. TVP > 12 meses sin otros factores de riesgo

Prótesis aórtica de tipo bidisco sin FA y sin factores de riesgo para infarto cerebral

CHADS2: 3-4

CHADS2: 0-2. Sin ECV ni infarto previo

ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; AT-III: antitrombina III; HTA: hipertensión arterial; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; TVP: trombosis venosa profunda.

del 1% de la población de Estados Unidos está recibiendo terapia anticoagulante; de estos, más del 10% requieren algún tipo de intervención quirúrgica cada a˜ no59 ; en ellos, la decisión de continuar, suspender o revertir el tratamiento anticoagulante debe tomarse de acuerdo con el riesgo que el paciente tiene de trombosis y de hemorragia según el tipo de cirugía. A diferencia de los AVK, los nuevos anticoagulantes orales (NAO) carecen de pruebas específicas de laboratorio para evaluar su acción y de antídoto específico para la reversión inmediata de su efecto en situaciones de trauma o cirugía urgente. Existe poca adherencia a las guías de tratamiento perioperatorio con gran disparidad en las conductas empleadas60 , lo que genera riesgo para el paciente y sobrecostos al sistema de salud.

¿Cuál es la estrategia de estratificación del riesgo de paciente con cirugía electiva anticoagulados con antagonistas de la vitamina K? Los pacientes anticoagulados con AVK programados para cirugía deben tener una juiciosa evaluación del riesgo de trombosis al que se exponen si se interrumpe la anticoagulación y del riesgo de hemorragia que tiene el procedimiento que se va a realizar. En 2012, el American College of Chest Physicians (ACCP) publicó la novena edición de las guías de práctica clínica de terapia antitrombótica61 . En ellas se clasifica el riesgo de trombosis en alto, moderado o bajo para las patologías más frecuentes que generan anticoagulación crónica con warfarina (tabla 4). De igual manera, se clasifican algunos procedimientos de acuerdo al riesgo de hemorragia cuando son realizados bajo efectos de anticoagulación (tabla 5). Otros factores como el cáncer, los antecedentes de hemorragias, el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios, el score de HASBLED y la depuración de creatinina (CrCl) deben ser tenidos en cuenta para planear la mejor estrategia de manejo perioperatorio de la anticoagulación, procurando disminuir el riesgo de sangrado sin aumentar el riesgo de trombosis.

En pacientes con alto riesgo de trombosis programados para cirugía de bajo riesgo de hemorragia no se recomienda la suspensión preoperatoria de la warfarina. Estos pacientes pueden ser llevados a cirugía sin interrupción de su tratamiento siempre y cuando el INR esté en rango terapéutico. Los pacientes de bajo riesgo de trombosis programados para cirugías de alto riesgo de hemorragia deben suspender la anticoagulación 5 días antes del procedimiento quirúrgico. Un estudio encontró que cuando se sigue esta recomendación el 93% de los pacientes tendrán un INR inferior a 1,5 el día de la cirugía. El 7% restante deberán ser tratados el día previo con 1 a 2 mg de vitamina K1 por vía oral, lográndose en ellos un INR en rango de seguridad al momento de la cirugía62 . Los pacientes de alto riesgo de trombosis programados para cirugía de alto riesgo de hemorragia deben ser llevados a terapia puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada (HNF) a dosis de anticoagulación. La decisión de qué tipo de heparina usar debe ser tomada de acuerdo con la CrCl (si es < 30 ml/h, usar HNF59 ), el ámbito donde se manejará la terapia puente (hospitalario o domiciliario) y el nivel educativo del paciente y su familia, prefiriéndose, si estos factores lo permiten, las heparinas de bajo peso molecular por resultar más costoefectivas63 . En general, se recomienda suspender la warfarina 5 días antes del procedimiento quirúrgico e iniciar la terapia puente cuando el INR esté por debajo de 2, casi siempre 3 días antes de la cirugía. En caso de usar HNF, se sugiere mantener el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) 1,5 a 2 veces por encima del control. La última dosis de HBPM debe ser administrada 24 h antes de la cirugía; en caso de haber usado HNF, la infusión debe cerrarse 4 h antes del procedimiento. Si en el postoperatorio se estima un bajo riesgo de hemorragia, la warfarina puede iniciarse la ma˜ nana del día siguiente del procedimiento quirúrgico a la dosis habitual. El INR estará en rango terapéutico al cuarto o quinto día posquirúrgico. Durante este tiempo debe continuarse con la terapia puente hasta lograr el INR deseado. En casos donde se considere alto el riesgo de hemorragia postoperatoria, la terapia puente debe iniciarse 48 a 72 h después de la cirugía siempre y

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10 Tabla 5 Clasificación de los procedimientos quirúrgicos según el riesgo de hemorragia en el paciente anticoagulado con warfarina Bajo riesgo de hemorragia (es seguro realizarlos sin suspender la anticoagulación) Odontología Tratamiento de caries, extracciones dentales simples y endodoncias Dermatología Escisiones simples y cirugía de Mohs Oftalmología Trabeculectomía y cirugía de cataratas Gastroenterología Endoscopia de vías digestivas altas con o sin biopsia, colonoscopia con o sin biopsia, colangiografía retrógrada endoscópica, incluso con colocación de stent pero sin esfinterotomía Ortopedia Artrocentesis Hematología Aspirado de médula ósea Procedimientos de alto riesgo de hemorragia en el paciente anticoagulado Urología Resección transuretral de próstata, nefrectomía y biopsias de ri˜ nón Cardiología Implante de marcapasos o cardiodesfibrilador Gastroenterología Resección de pólipos de colon > 1-2 cm Cirugía en órganos ricamente vascularizados (bazo, hígado, ri˜ nón) Resección intestinal por el riesgo de hemorragia en la línea de anastomosis Cirugía mayor como la oncológica, las artroplastias y las cirugías plásticas reconstructivas Cirugía en sitios donde peque˜ nas hemorragias pueden tener graves consecuencias (cirugía intracraneal, cirugía espinal, cirugía cardíaca)

cuando se garantice una correcta hemostasia. En este intervalo de tiempo puede usarse HBPM a dosis de profilaxis si se considera elevado el riesgo de tromboembolismo pulmonar. En los pacientes con riesgo moderado de trombosis programados para cirugía de alto riesgo de hemorragia, la decisión de suspender la anticoagulación y de hacer o no terapia puente debe tomarse con base en el análisis individual del riesgo de trombosis y del tipo de cirugía que se va a realizar. Varios estudios sobre terapia puente han encontrado que el riesgo de hemorragia mayor excede al riesgo de sufrir eventos trombóticos64 , especialmente en cirugía cardíaca, endarterectomía carotídea, neurocirugía y reemplazos articulares65 . También encontraron mayor demora en alcanzar un INR en rango terapéutico en el postoperatorio66 . Los resultados del estudio Effectiveness of Bridging Anticoagulation for Surgery (BRIDGE) que está en desarrollo ayudarán a esclarecer si la terapia puente es una estrategia útil para este grupo de pacientes. El paciente anticoagulado con warfarina que requiere un procedimiento quirúrgico urgente debe ser revertido con

G. Ortiz Ruíz et al. vitamina K1por vía oral o por vía intravenosa, sola o adicionando complejo de concentrado protrombínico de 4 factores (4F-PCC) de acuerdo con el grado de urgencia de la cirugía. Si la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h, una dosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral será suficiente67,68 . En casos donde la cirugía puede esperar más de 6 h pero menos de 24, se recomienda administrar una dosis de vitamina K1 de 10 mg por vía intravenosa cada 12 h hasta lograr un INR inferior a 1,5, teniendo la precaución de no administrarla a una velocidad mayor de 1 mg/min. En casos muy urgentes (tiempo de espera < 6 h) se debe revertir el efecto de la warfarina con 10 mg i.v. de vitamina K1 más 4F-PCC, dosificado de acuerdo con el INR actual y el peso del paciente. Para INR entre 2 y 3,9, administrar 25 UI/kg de 4F-PCC; con INR entre 4 y 5,9, administrar 35 UI/kg, y para INR > 6, 50 UI/kg69 . Ensayos clínicos han evaluado el 4F-CCP para la reversión urgente de la anticoagulación por AVK70 . Cuando se comparó con PFC, el 4F-CCP tuvo una disminución del INR más rápida y duradera71 , con menos eventos adversos, menos sobrecarga hídrica72 , aspecto relevante en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o falla renal y menor transfusión de glóbulos rojos. Un estudio prospectivo realizado en pacientes anticoagulados con AVK encontró que el 4F-PCC disminuyó el INR a menos de 1,3 luego de 30 min de su administración en todos los pacientes, siendo calificada la hemostasia por el cirujano como excelente en la mayoría de los casos73 . En este estudio hubo una tasa de eventos trombóticos del 3,3%, similar a las reportadas en otros trabajos74 . Una revisión sistemática que incluyó 18 estudios y 654 pacientes comparó la eficacia en la reversión de la anticoagulación por AVK entre complejos de concentrados de complejo de protrombina de 3 factores (3F-PCC) y de 4 factores (4F-PCC), encontrando superioridad en 4F-PCC75 (fig. 2).

Recomendación Si la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h, se sugiere una dosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral. En casos urgentes (tiempo de espera < 6 h) se sugiere revertir el efecto de la warfarina con 10 mg i.v. de vitamina K1 más 4F-CCP de 4 factores (primera opción) o PFC, dosificado de acuerdo con el INR actual y el peso del paciente (2 B).

¿Cuál es la aproximación clínica y el manejo en el paciente que requiere cirugía y se encuentra anticoagulado con anticoagulantes de blanco específico o nuevos anticoagulantes orales? Estos medicamentos llevan inscrito en su nombre el mecanismo de acción que tienen. Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina, y rivaroxabán, apixabán y edoxabán inhiben directamente al factor Xa. Los NAO han ido desplazando progresivamente a los AVK por tener un efecto más predecible que no requiere monitorización con pruebas de laboratorio, inicio de acción más rápido y menor interacción con otros fármacos. La tabla 6 resume las indicaciones aprobadas de los NAO76 . Cuando un paciente anticoagulado con NAO es programado para una intervención quirúrgica se le deben descartar algunas interacciones medicamentosas

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Paciente Anticoagulado Con Warfarina

Cirugía urgente

Cirugía electiva Evaluar el riesgo de hemorragia del procedimiento quirúrgico en el paciente anticoagulado.

Bajo riesgo de hemorragia.

Diferible > 24 horas: Vitamina K1 1-2 mg vía oral. Repetir INR el día de la cirugía

Alto riesgo de hemorragia.

- Llevar a cirugía sin interrumpir warfarina. - Asegurar INR en rango terapéutico.

Diferible entre 6 y 24 horas: Vitamina K1 10 mg IV cada 12 horas. Si INR < 1,5 llevar a cirugía. Si INR > 1,5 y no se puede esperar, administrar 4F-CCp o PFC de acuerdo con el INR.

Emergencia (cirugía en < 6 de horas):

Evaluar el riesgo de trombosis si se interrumpe la anticoagulación

Vitamina K1 10 mg Intravenosos + 4F-CCP de acuerdo al peso e INR.

Alto

Terapia puente Terapia puente según balance riesgo-beneficio. Evitar en: - Cirugía cardiaca - Endarterectomía carotídea. - Reemplazos articulares. - Neurocirugía.

Bajo

Suspender warfarina 5 días antes de la cirugía.

Moderado Figura 2 Manejo perioperatorio del paciente anticoagulado con warfarina. 4F-CCP: complejo de concentrado protrombínico de 4 factores; PFC: plasma fresco congelado.

que generan una mayor concentración plasmática y mayor riesgo de hemorragia. Las más importantes son: ketoconazol (aumento mayor al 150% tanto para rivaroxabán como para dabigatrán), quinina, amiodarona y verapamilo para el dabigatrán, y claritromicina y ritonavir para el rivaroxabán77 .

Pruebas de coagulación para los nuevos anticoagulantes orales Dabigatrán afecta la conversión del fibrinógeno a fibrina mediada por la trombina, por lo que altera la mayoría de las pruebas de coagulación excepto el TT. El efecto máximo se logra justo cuando se alcanza el pico plasmático (3 a 4 h luego de ser ingerido) y debe tenerse en cuenta al momento de recoger la muestra e interpretar los resultados. El TT es muy sensible al dabigatrán, por lo que puede estar prolongado con concentraciones plasmáticas muy bajas sin importancia clínica. El hemoclot (tiempo de trombina diluido) es el mejor método para evaluar el efecto

anticoagulante del dabigatrán78 . Una alternativa menos precisa es el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) con actina como reactivo, que guarda una buena correlación a concentraciones plasmáticas terapéuticas (50 a 200 ng/ml) pero se vuelve impreciso a concentraciones plasmáticas mayores79 . Los inhibidores directos del factor Xa producen una prolongación del TP. Este se correlaciona con la intensidad de la anticoagulación a concentraciones plasmáticas consideradas dentro del rango terapéutico (entre 50 y 200 ng/ml para rivaroxabán), pero pierde sensibilidad a concentraciones plasmáticas mayores. Se ha desarrollado recientemente una prueba anti factor Xa diferente a la utilizada para HBPM que se relaciona bien con la intensidad de anticoagulación de este grupo de NAO80 ; valores inferiores a 0,1 U/ml garantizan ausencia del medicamento81 . El TTPa también se prolonga con estos medicamentos pero no tiene una relación lineal con la concentración plasmática. El TP y el INR no son útiles para evaluar el efecto de los inhibidores directos del factor Xa.

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Tabla 6

Indicaciones aprobadas de los nuevos anticoagulantes orales en Estados Unidos y Europa

NAO

INDICACIÓN Profilaxis de TVP-TEP luego de reemplazo de cadera y rodilla

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Tratamiento y profilaxis secundaria de TVP y TEP

Profilaxis de ECV y embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular

Síndrome coronario agudo

FDA

EMA

FDA

EMA

FDA

EMA

FDA

EMA

Sí Sí Sí No

Sí Sí Sí No

Sí Sí No No

Sí Sí No No

Sí Sí Sí No

Sí Sí Sí No

No No No No

No Sí No No

ECV: enfermedad cerebrovascular; EMA: European Medicines Agency; FA: fibrilación auricular; FDA: Food and Drug Administration; TEP: tromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

Cirugía electiva en el paciente anticoagulado con nuevos anticoagulantes Con los NAO es muy importante tener en cuenta algunas variables farmacocinéticas, especialmente el comportamiento de la vida media de eliminación en función de la CrCl (t½) de acuerdo con la función renal. Dabigatrán tiene una excreción renal del 80%, rivaroxabán del 33% y apixabán del 25%. Así, la t½ en el paciente con una adecuada CrCl es de 14 h para dabigatrán, de 8 h para rivaroxabán y de 15 h para apixabán, pero se prolongan a 27, 9 y 17 h, respectivamente, cuando la depuración de creatinina es menor de 30 ml/min82 . En general, se sugiere suspender durante 2 a 3 t½ estos medicamentos antes de la realización de procedimientos quirúrgicos de bajo riesgo de sangrado para lograr una concentración plasmática del anticoagulante cercana al

Tabla 7

25% y unas 4 a 5 t½ cuando se planea una cirugía de alto riesgo de hemorragia para una concentración plasmática próxima al 6%83 . En la tabla 7 se presentan las recomendaciones sobre el tiempo de interrupción de los NAO antes de los procedimientos quirúrgicos de acuerdo con la CrCl y el riesgo de hemorragia de la cirugía. Debido a que los NAO tienen una t½ más corta y un inicio de acción más rápido que la warfarina, el tiempo de exposición al riesgo de trombosis es mucho más corto cuando se suspende la anticoagulación, por lo que, en general, no es necesario realizar terapia puente84 al terminar el procedimiento quirúrgico de bajo riesgo de hemorragia, y el paciente puede reiniciar los NAO a las 24 h posoperatorias. Si por alguna razón el paciente tiene restricciones para la vía oral en el postoperatorio, puede iniciarse HBPM a dosis de anticoagulación o tromboprofilaxis de acuerdo

Suspensión perioperatoria de los nuevos anticoagulantes orales

Medicamento

t ½: horas

Cirugía de bajo riesgo (esperar 2 vidas medias)

Cirugía de alto riesgo (esperar 5 vidas medias)

Dabigatrán (150 mg cada 12 h) CrCl > 50 ml/min

14 -17

Última dosis: 2 días antes de cirugía. Saltar 2 dosis Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 4 dosis

Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 4 dosis Última dosis: 5 días antes de cirugía. Saltar 8 dosis

Última dosis: 2 días antes de cirugía. Saltar 1 dosis Última dosis: 2 días antes de cirugía. Saltar 1 dosis Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 2 dosis

Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 2 dosis Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 2 dosis Última dosis: 4 días antes de cirugía. Saltar 3 dosis

Última dosis: 2 días antes de cirugía. Saltar 2 dosis Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 4 dosis

Última dosis: 3 días antes de cirugía. Saltar 4 dosis Última dosis: 4 días antes de cirugía. Saltar 6 dosis

CrCl 30-50 ml/min CrCl < 30 ml/min Rivaroxabán (20 mg una vez al día) CrCl > 50 ml/min

16-18

8-9

CrCl 30-50 ml/min

9

CrCl < 30 ml/mina

9-10

Apixabán (5 mg cada 12 h) CrCl > 50 ml/min CrCl 30-50 ml/min

7-8 17-18

CrCl: depuración de creatinina; t ½: vida media de eliminación en función de la CrCl. a Pacientes que reciben rivaroxabán 15 mg una vez al día.

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con las necesidades del paciente. No debe permitirse la ingesta de NAO durante el efecto de HBPM por el riesgo de sobreanticoagulación. Si existe riesgo de hemorragia postoperatoria, los NAO deben iniciarse 48 a 72 h después de la cirugía, siempre y cuando esté garantizada la hemostasia del paciente. En este intervalo de tiempo puede usarse HBPM para tromboprofilaxis85 (tabla 7).

distribución hace que se requieran unas 2 h para disminuir el 60% de la concentración plasmática, y hasta 4 h para llegar al 64%. Esta terapia puede ser útil en situaciones de sobredosificación o cuando se requiera realizar una cirugía urgente en un paciente con CrCl < 50 ml/min y las condiciones de salud del paciente lo permitan. El lavado gástrico con carbón activado más sorbitol podría ser útil si el medicamento se ha ingerido en las últimas 2 h. Estas alternativas no son efectivas para los inhibidores directos del factor Xa. En el caso del rivaroxabán, hay que medir el TP y el TTPa; si son normales, la concentración plasmática será inferior a 30 ng/ml y el paciente puede ser llevado a cirugía. Valores de TP entre 1,2 y 1,5 veces el control corresponden a concentraciones plasmáticas entre 30 y 200 ng/ml y debe esperarse 12 h para el procedimiento. Valores superiores a 1,5 veces el control se correlacionan con concentraciones plasmáticas mayores de 200 ng/ml y debe esperarse por lo menos 24 h para alcanzar una concentración plasmática inferior a 30 ng/ml. Existe discrepancia en los resultados que intentan demostrar superioridad en el control de la hemorragia por NAO entre los diferentes fármacos protrombínicos (4F y 3F-PCC, factor VIIr activado, PCC activado). Estos estudios son de difícil comparación, ya que algunos son trabajos en animales, otros en humanos en vivo y ex vivo, con modelos celulares o plasmáticos de hemostasia. Algunos evalúan el resultado de acuerdo a la corrección de las pruebas de laboratorio, pero esto no garantiza una adecuada hemostasia para cirugía. Otros utilizan modelos de hemorragia en animales, pero los niveles de FT son diferentes entre las diferentes especies y órganos y son distintos a los del humano. Los pocos estudios en humanos utilizan voluntarios sanos, sin hemorragia y sin factores de riesgo para trombosis, por lo que no es posible extrapolar los resultados al tipo de paciente que consume NAO y en el contexto de la cirugía. No se recomiendan los derivados protrombínicos para la prevención de la hemorragia en el paciente anticoagulado con NAO, pero pueden usarse como último recurso en el paciente con sangrado mayor82,86 (tabla 8). En este momento se adelantan estudios experimentales con antídotos específicos para los NAO: andexanet alfa para los inhibidores directos del factor Xa y aDabi-Fab para el dabigatrán.

Cirugía urgente en el paciente con nuevos anticoagulantes Si el procedimiento quirúrgico puede esperar más de 24 h, pueden aplicarse las mismas recomendaciones de interrupción de NAO para cirugía electiva. Para la cirugía urgente en el paciente anticoagulado con NAO, deben tenerse en cuenta: la CrCl actual (sobre todo para dabigatrán), la hora de la última ingesta del medicamento (para interpretar las pruebas de coagulación), el tiempo máximo de espera para el procedimiento quirúrgico, el riesgo de hemorragia que tiene la cirugía y las pruebas de coagulación. En general, debe esperarse a que pasen 1 a 2 t½ antes de la cirugía para que la concentración plasmática del anticoagulante baje a un nivel de seguridad (< 30 ng/ml) si esto no pone en riesgo al paciente. Sin embargo, esto puede significar mucho tiempo en pacientes con deterioro de la función renal que reciben dabigatrán. En el a˜ no 2013 el grupo de trabajo de hemostasia perioperatoria (GIHP) de Francia publicó su propuesta de manejo de los pacientes anticoagulados con NAO que requieren cirugía urgente. Ellos correlacionan los valores de TP y TPT con las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán y dabigatrán, y de acuerdo con estos valores dan recomendaciones sobre el tiempo que se debe esperar para llevar el paciente al quirófano (fig. 2). Ver algoritmo 2. Estas recomendaciones tienen la fortaleza de que usan las pruebas de coagulación de uso rutinario disponibles en la mayoría de clínicas y hospitales; sin embargo, no existen estudios clínicos que las respalden. En este contexto es ideal disponer de mediciones de la concentración plasmática de los NAO y del hemoclot para el dabigatrán y del anti-factor Xa específico para rivaroxabán. Hasta que estas pruebas no estén disponibles en nuestro medio, el TP y el TPT pueden ser de ayuda, teniendo en mente las limitaciones que presentan. Puede decirse que si el TT y el TTPa son normales, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán son muy bajas o ausentes y es seguro realizar la cirugía. De igual manera, si el TP es normal, el riesgo de hemorragia será bajo con los inhibidores directos del factor Xa. Para el dabigatrán, un TTPa entre 1,2 y 1,5 veces el control se relaciona con concentraciones plasmáticas entre 30 y 200 ng/ml, por lo que debería esperarse 12 a 24 h según la función renal para realizar la cirugía con concentraciones inferiores a 30 ng/ml. En este intervalo de tiempo podrían medirse las concentraciones plasmáticas y repetir las pruebas de coagulación estándar para observar su comportamiento. Un TTPa > 1,5 se relaciona con concentraciones plasmáticas > 200 ng/ml y requerirá más de 24 h para obtener el nivel plasmático deseado. En esta situación la hemodiálisis es una opción. El dabigatrán tiene un bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, por lo que puede ser hemodializado. Sin embargo, su alto volumen de

Recomendación En pacientes anticoagulados con NAO se sugiere conocer la CrCl para decidir cuándo interrumpir estos medicamentos. En situaciones de urgencia, puede guiarse la conducta de acuerdo con las pruebas convencionales de coagulación. En caso de hemorragia con estos medicamentos, pueden ser útiles los concentrados protrombínicos (2 C).

Manejo del sangrado y modulación de la coagulación en pacientes en tratamiento con warfarina Por más de 7 décadas, los anticoagulantes orales (AVK) han sido parte de la práctica médica cotidiana para la prevención y manejo de diferentes patologías tromboembólicas en los lechos tanto arteriales como venosos87,88 . Solo hasta hace pocos a˜ nos, los anticoagulantes orales directos

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14 Tabla 8

G. Ortiz Ruíz et al. Manejo de pacientes anticoagulados con nuevos anticoagulantes orales (NAO)

ATTP < 1,2 TP < 1,2 > 30 ng/ml

aTTp 1,2-1,5 PT > 1,2 30-200 ng/ml

Cirugía

Esperar 12 horas y pedir niveles plasmáticos o TP y aTTP. Si no se puede esperar: LIevar a cirugía. En caso de hemorragia: 4F - PCC 25-50 UI/kg o FEIBA 30-50 UI/kg

Esperar 12-24 horas y pedir niveles plasmáticos o nuevo TP y ATTP.

aTTp > 1,5 TP > 1,2 > 200 ng/ml

Retrasar la cirugía el máximo posible. DABIGATRAN: Considera hemodiálisis especialmente si ClrCl < 50 ml/min. Si no se puede esperar: operar. En caso de hemorragia: 4F - PCC 25-50 UI/kg o FEIBA 30-50 UI/kg

Adaptado de 34.

(inhibidores de la trombina y del factor X) ingresaron al abanico de opciones terapéuticas89 ; sin embargo, aún hay mucho por conocer de estos y de la warfarina (el AVK disponible en nuestro medio), si bien es un medicamento de cuidado por su estrecho margen terapéutico, tiene un comportamiento más conocido, es económico y tiene una fácil monitorización, y en términos generales baja incidencia de eventos adversos (predominantemente hemorrágicos), cuya presentación puede ser predicha con base en factores de riesgo ya identificados90 . Por ahora, pues, la warfarina sigue siendo el protagonista en la anticoagulación oral en nuestra práctica cotidiana. Con respecto a los eventos adversos asociados a la anticoagulación con warfarina, si bien muchas veces se presentan por factores asociados al paciente y/o el medicamento per se, otros son debidos al consumo de ciertos alimentos, algunos medicamentos, error de la dosificación, pobre entendimiento por parte del paciente (dificultades en la comunicación entre el paciente y el médico) y variabilidad en la estandarización de laboratorio. Aproximadamente el 1,5% de la población es tratada con AVK, siendo el sangrado la principal complicación asociada al tratamiento tanto en el contexto de trauma o cirugía como el sangrado espontáneo. Cada a˜ no un paciente anticoagulado tiene un riesgo de hasta el 5% de presentar algún sangrado, y del 1% de que el sangrado sea un sangrado mayor, siendo letal una cuarta parte de estos91 . Por lo anterior es importante contar en las diferentes instituciones hospitalarias con protocolos que guíen el manejo de los pacientes que, consumiendo warfarina, consultan a los servicios de urgencias por sangrado activo y/o alteraciones en el INR. Se debe recordar que el riesgo de sangrado se correlaciona con el nivel de INR y no con la dosis de warfarina; por lo tanto, a mayor INR, mayor riesgo de sangrado92 . La warfarina es uno de los 3 mayores (junto con la digoxina y la insulina) responsables de consultas a los servicios de urgencias por eventos asociados a medicamentos en pacientes mayores. En un estudio realizado en 2004, tomando

información de una base de datos de vigilancia de eventos adversos asociados a medicamentes en Estados Unidos93 , se evidenció que el 17,3% de las consultas a urgencias por eventos adversos asociados a medicamentos fueron atribuidas al uso de warfarina, de los cuales el 73% implicaban la presencia de sangrado y el 44,2% requirieron hospitalización. Por otra parte, no todos los sangrados motivo de consulta son explicados por la sobreanticoagulación per se, sino que la anticoagulación puede desenmascarar lesiones ya existentes que habían pasado inadvertidas94 . Esto es así principalmente en los sangrados de origen gastrointestinal y urogenital, cuando lesiones primarias son encontradas entre un 12% y un 84%, y hasta más en algunas series, circunstancia que obliga al estudio endoscópico de estos sangrados, pero en general al análisis local estructural en cualquier caso de sangrado2,95,96 . De lo anterior se puede decir que ante todo paciente que consulte a los servicios de urgencias con elevaciones asintomáticas de INR o con sangrado activo (independiente de la magnitud de este), que venga consumiendo warfarina, el consenso recomienda que a través de una historia clínica integral y un examen físico dirigido se explore, identifique y maneje la etiología específica del sangrado (lesión local) y se analice la coingesta de medicamentos y/o alimentos que interactúen con la warfarina. Para el adecuado enfoque del paciente anticoagulado que consulta a urgencias se deben establecer varios escenarios clínicos, con base en el nivel de INR, la presencia o no de sangrado y la magnitud de este sangrado. Con respecto a esto último, una precisión que se debe hacer es el término de sangrado mayor, ya que con base en esta se guían las decisiones terapéuticas en la reversión de la anticoagulación con warfarina. Según en subcomité en control de anticoagulación del comité científico de estandarización de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), se define como sangrado mayor todo aquel que resulta en muerte, evento amenazante de la vida, secuelas crónicas o consumo de recursos avanzados en cuidados

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica

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de la salud97 , y se determina por los siguientes criterios: sangrado fatal, y/o hemorragia sintomática en un área u órgano crítico (intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular, pericárdico o intramuscular) con síndrome compartimental, y/o sangrado que causa una caída de la hemoglobina de 2 g/ml o más, o necesidad de transfusión de 2 o más unidades de glóbulos rojos. Teniendo ya esto en claro, entonces podemos establecer 3 escenarios: paciente con elevación asintomática del INR, paciente con sangrado no mayor y paciente con sangrado mayor.

mayor de 12,70% llegaron a la misma meta; del restante 30%, algunos requirieron una dosis adicional.

¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación asintomática del INR? Si bien las elevaciones asintomáticas del INR son encontradas más frecuentemente por el personal de los laboratorios clínicos y en los servicios de consulta externa (clínicas de anticoagulación, consulta de medicina interna, cardiología), es posible ----y en algunos lugares usual---- que estos pacientes sean enviados al servicio de urgencias para ser manejados. Otra situación es cuando en los mismos servicios de urgencias un paciente anticoagulado consulta por un motivo diferente a los inherentes a su anticoagulación y se evidencia paraclínicamente una alteración asintomática del INR. Ya está claro que el riesgo de sangrado aumenta a medida que el INR es más alto; sin embargo, la mayoría de sangrados ocurren con un INR menor de 498 . En el estudio de Palareti et al.99 la tasa de sangrado se duplicaba cuando el INR pasaba de entre 2 y 2,9 a entre 3 y 4,4 y se cuadruplicaba cuando el INR estaba entre 4,5 y 6. A pesar de esto, el riesgo global de sangrado sigue siendo bajo, y a 30 días es menor de 1%100 . Para retornar a un INR en rango terapéutico hay profesionales que optan por un abordaje pasivo (suspender warfarina), mientras otros escogen una estrategia activa (suministro de vitamina K1). En muchos lugares en el mundo no se dispone de fitomenadiona (vitamina K1) para uso oral, por lo que se ha adoptado la práctica del suministro por vía oral de fitomenadiona (vitamina K1) en presentación para uso intravenoso, sin complicaciones y sin aumento de la tasa de resistencia a warfarina. En el estudio de Crowther et al.101 , en el que se incluyeron 92 pacientes con elevaciones asintomáticas del INR, se mostró que en el 56% de los pacientes que recibieron vitamina K (1 mg) versus el 20% de quienes no la recibieron se logró un INR menor de 3,2 en las primeras 24 h (p = 0,001; OR 0,21; IC 95%: 0,07-0,57). Además, en el 9% de los pacientes que recibieron placebo se incrementó el INR en el día posterior de recibirlo, en comparación con ninguno de los que recibió el tratamiento (p = 0,056). Adicionalmente, el riesgo de hemorragia fue mucho menor en quienes recibieron fitomenadiona (p = 0,0499; OR 0,187; IC 95%: 0,019-0,999). Posteriormente, Baker et al.102 en su clínica de anticoagulación reclutaron durante un periodo de 2 a˜ nos un total de 223 pacientes con elevaciones asintomáticas del INR por encima de 8, y se les suministró vitamina K1 (por vía oral, presentación venosa) según el INR: así, INR entre 8 y 12, 2,5 mg, y mayor, de 12,5 mg. En cuanto a los pacientes con INR, entre el 8 y el 12,87% llegaron a un INR menor a 5 en las primeras 24 h (media de 3,8), y los pacientes con INR

Recomendación En los pacientes asintomáticos con INR menor de 6 se recomienda omitir la dosis de warfarina, y hacer vigilancia clínica y paraclínica si hay alto riesgo de sangrado (1 C). En los pacientes con INR entre 6 y 10 se recomienda omitir la dosis de warfarina y, adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, suministrar por vía oral 2,5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 C). En pacientes con INR mayor de 10 el consenso recomienda que se omita la dosis de warfarina y, adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, se suministren por vía oral 5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B).

¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación del INR y sangrado no mayor? Al enfrentarnos a los pacientes anticoagulados que presentan un sangrado no mayor, una de las prioridades deberá ser el retorno a un nivel seguro de coagulación (tanto por riesgo hemorrágico como por riesgo tromboembólico) y así evitar la progresión del sangrado y el subsecuente deterioro del paciente. Para lograr este objetivo, se ha comparado la administración venosa contra la administración oral de la fitomenadiona. En un ensayo clínico de Lubetsky et al.103 se expuso a los pacientes con sobreanticoagulación (tanto asintomáticos como con sangrado no mayor) a 2 esquemas de corrección, uno oral versus otro endovenoso con vitamina K1. En el esquema oral, para los pacientes con INR entre 6 y 10 se les suministraban 2,5 mg, y para aquellos con INR mayor de 10, se les suministraban 5 mg. En el esquema endovenoso, para los pacientes con INR entre 6 y 10 se les aplicaba 0,5 mg, y para aquellos con INR mayor de 10, se les aplicaba 1 mg. El análisis de los resultados mostró que en los pacientes con INR entre 6 y 10 la respuesta fue más rápida en el grupo del protocolo endovenoso, mientras que en los pacientes con INR mayor de 10 la eficacia fue comparable entre los 2 protocolos. En un estudio retrospectivo en el que se analizaron 135 aplicaciones de vitamina K (predominantemente vitamina K1), Meehan et al.104 evidenciaron que al aplicar vitamina K por vía tanto oral como venosa se lograba a las 24 h una corrección de la sobreanticoagulación en la mayoría de los pacientes (67% vs 77%, respectivamente; p = 0,87), incluso con dosis tan bajas como 1 mg por ambas vías. Sin embargo, se encontró que en los pacientes en quienes se hizo el tratamiento endovenoso (en promedio 2 mg) la corrección de la sobreanticoagulación se logró en la mayoría de los casos para las 8 h. Esto es trascendental en los pacientes en quienes se requiere una corrección urgente, como es el caso de los pacientes con sangrados no mayores. Otro hallazgo importante es que no se logró evidenciar que dosis mayores de 1 mg impactaran sustancialmente en el cambio del INR. Como se ha visto, las dosis de fitomenadiona usadas son relativamente bajas a las acostumbradas por algunos

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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16 grupos; sin embargo, estas bajas dosis de entre 0,5 y 2 mg de vitamina K1 por vía endovenosa han demostrado lograr revertir la sobreanticoagulación oportunamente, sin inducir resistencia posterior a la warfarina y disminuyendo la probabilidad de reacciones anafilácticas2,17,105 .

Recomendación En pacientes con sangrado no mayor y con INR menor de 6 se recomienda suspender la warfarina, hacer control locorregional del sangrado y una vigilancia clínica y seguimiento estrictos (1 C). En pacientes con INR entre 6 y 10, se recomienda omitir la dosis de warfarina y, adicional al control locorregional del sangrado y a la vigilancia clínica y el seguimiento paraclínico, se suministre por vía venosa de 0,5 a 1 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B). En los pacientes con INR mayor de 10, el consenso recomienda se omita la dosis de warfarina y, adicional al control locorregional del sangrado y a la vigilancia clínica y el seguimiento paraclínico, se suministre por vía venosa de 1 a 2 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B).

¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación del INR y sangrado mayor? Considerando que el paciente que tiene un sangrado mayor requiere una reversión emergente de la anticoagulación (o sobreanticoagulación), no es posible esperar que se sinteticen nuevos factores de coagulación con la administración de vitamina K (aunque esto también es necesario), por lo que estos se deben suministrar directamente. La manera más comúnmente usada hasta los últimos a˜ nos ha sido la transfusión de plasma (PFC)106 ; sin embargo, su aplicación incrementa el riesgo de sobrecarga de volumen, de lesión pulmonar asociada a la transfusión y de infecciones virales, entre otros; además, consume tiempo en la logística de banco de sangre y no hay una concentración establecida de los factores que contiene2,107,108 . Conscientes de lo anterior, en las últimas 2 décadas surgieron los concentrados de complejo protrombínico (CCP), con los que se superan las limitantes ya enumeradas del uso del plasma. En 1992, Fredriksson et al.109 hicieron un análisis retrospectivo del uso de CCP de 3 factores comparándolo con el uso de plasma en 17 pacientes con sangrado intracerebral, y encontraron que en aquellos tratados con CCP la anticoagulación se revirtió más rápidamente y se disminuyó la progresión del sangrado intracerebral con una tendencia no estadísticamente significativa a mejor desenlace neurológico. Posteriormente en el a˜ no 2000, Cartmill et al.110 publican un estudio cuasiexperimental de 12 pacientes con emergencias neuroquirúrgicas hemorrágicas en donde, además de la aplicación de vitamina K venosa, suministró a 6 pacientes plasma y a otros 6 CCP, obteniendo una reversión dentro de los primeros 15 min en los pacientes que recibieron CCP, lo que permitió una rápida intervención quirúrgica. Múltiples estudios se realizaron posterior a este111---115 (ninguno de ellos comparando contra plasma). Sin embargo, considerando que los factores dependientes de vitamina K

G. Ortiz Ruíz et al. son el II, VII, IX y X, y los CCP de 3 factores carecen del factor VII (o tienen concentraciones muy bajas), se desarrollaron CCP de 4 factores (incluso con heparina, antitrombina y proteínas C y S, para evitar complicaciones trombóticas)116 . En una revisión sistemática117 se analizaron esquemas con CCP de 3 factores vs CCP de 4 factores, en total 18 estudios, dentro de los que se resalta que en los estudios que usaron CCP de 4 factores, los INR iniciales eran más altos en comparación con los INR iniciales en los estudios de CCP de 3 factores, y a pesar de esto se logró una mayor tasa de retorno a un INR seguro34 . En nuestro medio contamos con concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. En 2013 se publicó el estudio de una cohorte retrospectiva de 314 pacientes que requirieron una reversión emergente de anticoagulación. Hickey et al.118 reflejan en el estudio la experiencia antes y después de la introducción del concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. Predominantemente se incluyeron pacientes con hemorragia gastrointestinal e intracraneal, pero también en el contexto de cirugía emergente ----trauma, entre otros----, y se usó una dosis baja fija de 1.000 UI. En esta cohorte se demostró con significación estadística que el CCP logró una reversión más rápida de la anticoagulación en situaciones de emergencia (mediana de 5,7 vs 11,8 h, p < 0,0001), y además con menor incidencia de eventos adversos (9,7% vs 19,5%, p = 0,014) y menor requerimiento de hemoderivados (glóbulos rojos). Es de anotar que la proporción de pacientes con sangrado intracraneal y gastrointestinal era levemente mayor en el grupo de plasma, pero a pesar de eso este estudio mostró evidencia de buena calidad que indica que el CCP es superior al plasma en el paciente con sangrado mayor (y reversión emergente) en cuanto a rapidez, menores eventos adversos y menor requerimiento transfusional119 . Entre octubre de 2008 y noviembre de 2010, Sarode et al.120 realizaron un ensayo clínico multicéntrico de no inferioridad entre un concentrado de complejo protrombínico de 4 factores versus plasma en pacientes no quirúrgicos, con sangrado mayor. Se incluyeron 202 pacientes, y por las características de la intervención y el control, la aplicación de estas no era con cegamiento, pero sí el análisis de la eficacia hemostática que se hizo con un comité independiente. Se encontró que el tiempo de infusión de CCP fue de 17 min en mediana versus 148 min para plasma; además, el volumen fue en mediana de 99,4 ml con CCP versus 813,5 ml con aplicación de plasma. Y no solo se requirió menor volumen y tiempo con el CCP, sino que tanto clínica como paraclínicamente el desempe˜ no también fue mejor. Considerando que en el estudio el escenario implicaba pacientes con sangrado mayor, en quienes se requiere la reversión rápida de la coagulación, se evidenció que esta corrección del INR (menor de 1,3 en la primera media hora luego de la aplicación del tratamiento) se logró en el 62,2% de los pacientes tratados con CCP, pero tan solo en el 9,6% de quienes recibieron plasma. Además, la eficacia hemostática fue buena o excelente para el 72% de los pacientes que recibieron CCP, mientras que para quienes recibieron plasma solo se alcanzó una buena o excelente hemostasia en el 65% de los casos, esto sin diferencia en los eventos tromboembólicos posteriores y con un 6,9% más de eventos de sobrecarga hídrica en los pacientes que recibieron plasma que en los sometidos a CCP.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica

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Reversión de la anticoagulación por warfarina en el servicio de urgencias Paciente consulta a urgencias

Consulta de clasificación (triage)

¿Hay sangrado mayor?∗ Sí

No

Atención inicial urgente (triage II)

Atención inicial emergente (triage I)

Soporte vital dirigido

Historia clínica integral Examen físico dirigido Laboratorios hemograma TP - INR Clasificación Imágenes Ecografía Tomografía

Asegurar vía aérea Buena ventilación Control de hemorragia Déficit neurológico Exploración Valoracion secundaria

Vitamina K venosa, diluida lenta, 5-10 mg

¿Hay sangrado no mayor?

Aplicar complejo concentrado protrombínico

Sí No INR < 6

Omitir dosis Vigilancia clínica y paraclínica

INR 6-10

Omitir dosis Vitamina K1 oral, 2,5 mg Vigilancia estrecha

INR > 10

Omitir dosis Vitamina K1 oral, 5 mg Vigilancia estrecha

INR < 6

INR 6-10

INR > 10

Omitir dosis Vigilancia clínica y paraclínica

Omitir dosis Vitamina K1 venosa, 0,5 mg

Omitir dosis Vitamina K1 venosa, 1 mg

Figura 3 Propuesta de protocolo de reversión de la anticoagulación con warfarina en el paciente que consulta al servicio de urgencias. Para facilidad a la hora de la toma de decisiones en los servicios de urgencias, se condensan las diferentes recomendaciones en el siguiente protocolo (flujograma).

En cuanto a la dosis a aplicar, el cálculo se hace en unidades internacionales (UI) de factor IX, y se ha mencionado la dosis de entre 25 y 50 UI de factor IX/kg, pero esta dosis es tomada del manejo de pacientes con hemofilia34 , y en nuestro escenario no hay déficit absoluto de factores, ni de un solo factor121 . Hay estudios que hablan de dosis tan bajas como 7 UI de factor IX/kg que son efectivas en elevaciones moderadas del INR, ya que la reversión es subóptima cuando el INR es mayor de 530,122 . Dosis bajas fijas de 1.040 UI de factor IX también han sido estudiadas, siendo costo-efectivas

para elevaciones del INR por debajo de 7,5, y no así para niveles mayores de sobreanticoagulación123 . Otra estrategia es la estrategia variable basada en INR; así, INR menor de 5: 15 UI de factor IX/kg, y mayor de 5: 30 UI de factor IX/kg, que también ha mostrado ser efectiva incluso en otros escenarios diferentes a la anticoagulación por AVK124 . Otra estrategia plantea 3 pasos: 1) determinar el INR objetivo con base en el riesgo tromboembólico y el tipo de sangrado; 2) determinar el porcentaje de actividad de factores con base en el INR medido, y 3) calcular la dosis con base en la fórmula:

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18 Tabla 9

G. Ortiz Ruíz et al. Resumen de recomendaciones. Evaluación con estrategia GRADE

Pregunta

Recomendación GRADE

Fisiopatología

NA

¿Cuál es la recomendación acerca del uso de protocolos de manejo en pacientes con sangrado? 1. Aproximación clínica y fisiológica a la coagulopatía 1.1. ¿Cuál es la utilidad de las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia en las decisiones terapéuticas en pacientes con sangrado en cirugía?

El consenso recomienda la implementación de clínicas de anticoagulación (1 C) El consenso recomienda el uso de protocolos de manejo (1 C)

1.2. ¿Puede el clínico, a través de las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia, guiar la terapia hemostática o el abordaje terapéutico de los pacientes con sangrado? 2. ¿Cuál es el enfoque terapéutico la coagulopatía y sangrado asociado a trauma? 2.1. ¿Cuál es la utilidad del ácido tranexámico en el manejo del sangrado de pacientes con trauma? 2.2. ¿Cuál es la utilidad de la trasfusión de plasma fresco congelado, y del uso de concentrados de complejo de protrombina o factor VIIa, en el manejo del sangrado de pacientes con politraumatismo?

3.1. ¿Cuál es la estrategia de estratificación del riesgo de paciente con cirugía electiva anticoagulados con antagonistas de la vitamina K? 3.2. ¿Cuál es la aproximación clínica y el manejo en el paciente que requiere cirugía y se encuentra anticoagulado con anticoagulantes de blanco específico o nuevos anticoagulantes orales? 4.1. ¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación asintomática del INR?

1. Se sugiere el uso de pruebas viscoelásticas para guiar el manejo se sangrado en pacientes en cirugía (2B) Las pruebas viscoelásticas para valoración de la hemostasia (PVVH:TEG® ; ROTEM® ) pueden ser superiores a las pruebas convencionales (PT; TTPa). Se sugiere su uso en la detección temprana y la terapia dirigida de trastornos relacionados con hipo-hipercoagulabilidad, disfunción plaquetaria y fenómenos asociados a consumo de fibrinógeno en pacientes críticos de cirugía y trauma (2 B) Las PVVH pueden optimizar los abordajes transfusionales y se recomienda guiar la terapia hemostática en pacientes quirúrgicos con sangrado mayor por trauma y cirugía mayor cuando forman parte de algoritmos institucionales de manejo (1 C)

1. Se recomienda el uso de ácido tranexámico para el manejo temprano (menor a 3 h) del sangrado en trauma a una dosis de carga de 1 g en infusión durante 10 min, seguida de una infusión continua intravenosa de 1 g durante 8 h (1 A)

1. Se sugiere en pacientes con choque hemorrágico la administración de plasma fresco congelado (2 C) y sugerimos una proporción de plasma fresco congelado:glóbulos rojos de al menos 1: 2 (2 C) 2. Para el manejo del sangrado potencialmente fatal (paciente inestable) en trauma de pacientes con uso de warfarina se recomienda el uso de concentrado de complejo protombínico 4 factores y vitamina K (1 B) 3. Se sugiere en paciente con trauma y sospecha de deficiencia de factores dependientes de vitamina K, la reversión del sangrado de complejo protombínico 4 factores sobre el uso de plasma fresco congelado, teniendo en cuenta el beneficio en pacientes ancianos dado por sobrecarga de volumen, falla cardiaca y/o falla renal (2 C) Si la intervención quirúrgica puede esperar más de 24 h, se recomienda una dosis de vitamina K1 de 1 a 2 mg por vía oral (1 B). En casos urgentes (tiempo de espera < 6 h) se sugiere revertir el efecto de la warfarina con 10 mg i.v. de vitamina K1 más 4F-CCP de 4 factores (primera opción) o PFC, dosificado de acuerdo con el INR actual y el peso del paciente (2 B) Se sugiere en pacientes anticoagulados con NAO conocer la CrCl. En situaciones de urgencia, puede guiarse la conducta de acuerdo con las pruebas convencionales de coagulación. En caso de hemorragia con estos medicamentos, pueden ser útiles los concentrados protrombínicos (2 C)

Se recomienda en los pacientes asintomáticos con INR: menor de 6, se omita la dosis de warfarina y se haga vigilancia clínica y paraclínica si hay alto riesgo de sangrado (1 C) Se recomienda en los pacientes con INR entre 6 y 10, omitir la dosis de warfarina y adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, suministrar por vía oral 2,5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 C) En pacientes con INR mayor de 10, se recomienda que se omita la dosis de warfarina y adicional a la vigilancia clínica y el control paraclínico, se suministre por vía oral de 5 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B)

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica Tabla 9

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(Continuación)

Pregunta

Recomendación GRADE

4.2. ¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación del INR y sangrado no mayor?

Se recomienda en pacientes con sangrado no mayor con INR menor de 6, se suspenda warfarina, se haga control locorregional del sangrado y una vigilancia clínica y seguimiento estrictos (1 C)

4.3. ¿Cuál es la estrategia terapéutica en el manejo de pacientes con elevación del INR y sangrado mayor?

En pacientes con INR entre 6 y 10, se recomienda omitir la dosis de warfarina y adicional al control locorregional del sangrado y a la vigilancia clínica, se suministre por vía venosa de 0,5 a 1 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B) En los pacientes con INR mayor de 10, se recomienda omitir la dosis de warfarina, control locorregional del sangrado, vigilancia clínica, suministrar por vía venosa de 1 a 2 mg de fitomenadiona (vitamina K1) (1 B) Se recomienda soporte vital dirigido (incluyendo toma de paraclínicos e imágenes pertinentes de manera temprana) realizando reanimación guiada por metas (según sea el órgano o sistema comprometido (1 C) Se recomienda uso de vitamina K de 5 a 10 mg i.v. y concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (primera opción) sobre el uso de plasma fresco congelado (1 B). Se sugiere que en el servicio de urgencias cuente con concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (rápidamente accesible) y de una dosis o protocolo de cálculo de dosis previamente establecido (2 C)

(% actividad objetivo − % actividad medido) × peso en kg Esta estrategia permite no solo determinar cuántas UI de factor IX aplicar, sino también conocer cuántos mililitros se requerirían en plasma, evidenciando las grandes diferencias de volumen necesario para el mismo objetivo125 . Esta estrategia ha demostrado ser adecuadamente costo-efectiva en comparación con otras estrategias126 . Se propone protocolo de manejo en el sangrado de pacientes con el uso de warfarina (fig. 3). Se realizó una revisión sistemática127 que analizaba la efectividad clínica y paraclínica de diferentes esquemas de dosificación de CCP en escenarios emergentes, mostrando que de todas las estrategias, las 2 menos exitosas son las dosis bajas fijas y en los casos en que se usó el criterio empírico del médico tratante.

Recomendación Se recomienda soporte vital dirigido (incluyendo toma de paraclínicos e imágenes pertinentes de manera temprana) realizando reanimación guiada por metas (según sea el órgano o sistema comprometido) (1 C). Se recomienda uso de vitamina K de 5 a 10 mg i.v. y concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (primera opción) sobre el uso de plasma fresco congelado (1 B). Se sugiere que el servicio de urgencias cuente con concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (rápidamente accesible) y de una dosis o protocolo de cálculo de dosis previamente establecido (2 C).

Conclusiones Un enfoque multidisciplinario para el manejo de pacientes con sangrado en diferentes escenarios clínicos continúa siendo la piedra angular de un tratamiento adecuado. Cada

institución tiene que desarrollar, implementar y adherirse a un protocolo de tratamiento basada en la evidencia, adaptado a las circunstancias locales. A medida que se disponga de nueva evidencia científica, las guías de práctica clínica y protocolos locales tendrán que adaptase y seguir un proceso de actualización (tabla 9).

Conflicto de intereses Los autores declaran apoyo logístico para la reunión por parte de la compa˜ nía Biospifar S.A. Durante la deliberación, el acuerdo en la recomendaciones y la elaboración del manuscrito no se conto con la paticipacion de ninguna compa˜ nía farmacéutica.

Bibliografía 1. Schardt C, Adams MB, Owens T, Keitz S, Fontelo P. Utilization of the PICO framework to improve searching PubMed for clinical questions. BMC Med Inform Decis Mak. 2007;7:16. 2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE. GRADE: An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336:924---6. 3. Munive AA, Ortiz Ruiz G, Due˜ nas Castell C. Consenso Colombiano de Neumonía Nosocomial 2013. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2013;13 Supl 3:46---135. 4. Gálvez K, Cortes C. Tromboelastografía, nuevos conceptos en la fisiología de la hemostasia y su correlación con la coagulopatía asociada al trauma. Rev Colomb Anestesiol. 2012;40:224---30. 5. Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev. 2003;17:51---5. 6. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Curr Hematol Rep. 2005;4:391---6. 7. Furie B, Furie BC. Molecular basis of blood coagulation. En: Hoffman R, editor. Hematology. Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, USA: Churchill Livingstone/Elsevier; 2009. p. 1819---36.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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ARTICLE IN PRESS

20 8. Cesarman-Maus G, Hajjar KA. Molecular mechanisms of fibrinolysis. Br J Haematol. 2005;129:307---21. 9. Schafer AI. Approach to bleeding. En: Loscalzo J, Schafer AI, editores. Thrombosis and Hemorrhage. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lipincott Williams & Wilkins; 2003. p. 318---77. 10. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest. 2001;119 1 Suppl:8S---21S. 11. Weitz JI. Factor Xa and thrombin as targets for new oral anticoagulants. Thromb Res. 2011;127 Suppl 2:S5---12. 12. Goel R, Srivathsan K. Newer oral anticoagulant agents: A new era in medicine. Curr Cardiol Rev. 2012;8:158---65. 13. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol. 2012;87 Suppl 1:S119---26. 14. Peltan ID, VandeVusse LK, Maier RV, Watkins TR. An international normalized ratio-based definition of acute traumatic coagulopathy is associated with mortality, venous thromboembolism, and multiple organ failure after injury. Crit Care Med. 2015;43:1429---38. 15. Ganter MT, Pittet JF. New insights into acute coagulopathy in trauma patients. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2010;24:15---25. 16. Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews JD, Dols SJ, Trask AL. Usefulness of thrombelastography in assessment of trauma patient coagulation. J Trauma. 1997;42:716---22. 17. Doran CM, Woolley T, Midwinter MJ. Feasibility of using rotational thromboelastometry to assess coagulation status of combat casualties in a deployed setting. J Trauma. 2010;69:S40---8. 18. Rourke C, Curry N, Khan S, Taylor R, Raza I, Davenport R, et al. Fibrinogen levels during trauma hemorrhage, response to replacement therapy, and association with patient outcomes. J ThrombHaemost. 2012;10:1342---51. 19. White NJ, Newton JC, Martin EJ, Mohammed BM, Contaifer D Jr, Bostic JL, et al. Clot formation is associated with fibrinogen and platelet forces in a cohort of severely-injured emergency department trauma patients. Shock. 2015;44 Suppl 1:39---44. 20. Levrat A, Gros A, Rugeri L, Inaba K, Floccard B, Negrier C, et al. Evaluation of rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth. 2008;100:792---7. 21. Moore HB, Moore EE, Chin TL, Gonzalez E, Chapman MP, Walker CB, et al. Activated clotting time of thrombelastography (T-ACT) predicts early post injury blood component transfusion beyond plasma. Surgery. 2014;156:564---9. 22. Davenport R, Manson J, De’Ath H, Platton S, Coates A, Allard S, et al. Functional definition and characterization of acute traumatic coagulopathy. Crit Care Med. 2011;39:1---7. 23. Lee TH, McCully BH, Underwood SJ, Cotton BA, Cohen MJ, Schreiber MA. Correlation of conventional thrombelastography and rapid thrombelastography in trauma. Am J Surg. 2013;205:521---7. 24. Johansson PI, Sørensen AM, Larsen CF, Windeløv NA, Stensballe J, Perner A, et al. Low hemorrhage-related mortality in trauma patients in a Level I trauma center employing transfusion packages and early thromboelastography-directed hemostatic resuscitation with plasma and platelets. Transfusion. 2013;53:3088---99. 25. Johansson PI, Stensballe J. Effect of Haemostatic Control Resuscitationon mortality in massively bleeding patients: A before and after study. Vox Sang. 2009;96:111---8. 26. Leemann H. The role of rotation thromboelastometry in early prediction of massive transfusion. J Trauma. 2010;69:1403---9. 27. Yin J, Zhao Z, Li Y, Wang J, Yao D, Zhang S, et al. Goal-directed transfusion protocol via thrombelastography in patients with abdominal trauma: A retrospective study. World J Emerg Surg. 2014;9:28.

G. Ortiz Ruíz et al. 28. Mishra PK, Thekkudan J, Sahajanandan R, Gravenor M, Lakshmanan S, Fayaz KM, et al. The role of point-of-care assessment of platelet function in predicting post operative bleeding and transfusion requirements after coronary artery bypass grafting. Ann Card Anaesth. 2015;18:45---51. 29. Schöchl H, Nienaber U, Maegele M, Hochleitner G, Primavesi F, Steitz B, et al. Transfusion in trauma: Thromboelastometryguided coagulation factor concentrate-based therapy versus standard fresh frozen plasma-based therapy. Crit Care. 2011;15:R83. 30. Görlinger K, Dirkmann D, Solomon C, Hanke AA. Fast interpretation of thromboelastometry in non-cardiac surgery: Reliability in patients with hypo-, normo-, and hypercoagulability. Br J Anaesth. 2013;110:222---30. 31. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, et al. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: An updated European guideline. Crit Care. 2013;17:R76. 32. Kauvar DS, Lefering R, Wade CE. Impact of hemorrhage on trauma outcome: An overview of epidemiology, clinical presentations, and therapeutic considerations. J Trauma. 2006;60 6 Suppl:S3---11. 33. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T. Acute traumatic coagulopathy. J Trauma. 2003;54:1127---30. 34. Sorensen B, Fries D. Emerging treatment strategies for traumainduced coagulopathy. Br J Surg. 2012;99 Suppl 1:40---50. 35. Cervera A, Amaro S, Chamorro A. Oral anticoagulantintracerebral hemorrhage. J Neurol. associated 2012;259:212---24. 36. Matsushima K, Benjamin E, Demetriades D. Prothrombin complex concentrate in trauma patients. Am J Surg. 2015;209:413---7. 37. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, et al. Management of bleeding following major trauma: An updated European guideline. Crit Care. 2010;14:R52. 38. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, et al. Coagulation management in trauma-related massive bleeding. ---- Recommendations of the Task Force for Coagulation (AGPG) of the Austrian Society of Anesthesiology. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2010;45:552---61. 39. Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR, Minei JP, Harbrecht BG, Moore EE, et al. Fresh frozen plasma is independently associated with a higher risk of multiple organ failure and acute respiratory distress syndrome. J Trauma. 2009;67:221---7, discussion 228-230. 40. Roberts I, Perel P, Prieto-Merino D, Shakur H, Coats T, Hunt BJ, et al. Effect of tranexamic acid on mortality in patients with traumatic bleeding: prespecified analysis of data from randomised controlled trial. BMJ. 2012;345:e5839. 41. Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): A randomised, placebocontrolled trial. Lancet. 2010;376:23---32. 42. Roberts I, Shakur H, Afolabi A, Brohi K, Coats T, Dewan Y, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: An exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;377:1096---101. 43. Schochl H, Schlimp CJ, Maegele M. Tranexamic acid, fibrinogen concentrate, and prothrombin complex concentrate: Data to support prehospital use? Shock. 2014;41 Suppl 1:44---6. 44. Joseph B, Hadjizacharia P, Aziz H, Kulvatunyou N, Tang A, Pandit V, et al. Prothrombin complex concentrate: An effective therapy in reversing the coagulopathy of traumatic brain injury. J Trauma Acute Care Surg. 2013;74:248---53.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

+Model ACCI-72; No. of Pages 23

ARTICLE IN PRESS

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21

45. Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J Med. 2010;363:1791---800. 46. Woo CH, Patel N, Conell C, Rao VA, Faigeles BS, Patel MC, et al. Rapid warfarin reversal in the setting of intracranial hemorrhage: A comparison of plasma, recombinant activated factor VII, and prothrombin complex concentrate. World Neurosurg. 2014;81:110---5. 47. Moreno Carrillo A, Pulido Arenas J, Bejarano Zuleta JA. Concentrados de complejo protrombínico en el servicio de urgencias. Rev Med Interna Mex. 2014;30:56---65. 48. Safaoui MN, Aazami R, Hotz H, Wilson MT, Margulies DR. A promising new alternative for the rapid reversal of warfarin coagulopathy in traumatic intracranial hemorrhage. Am J Surg. 2009;197:785---90. 49. Vigue B, Ract C, Tremey B, Engrand N, Leblanc PE, Decaux A, et al. Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapyrelated surgical intracranial hemorrhage. Intensive Care Med. 2007;33:721---5. 50. Bradburn E, Rogers FB, Krasne M, Rogers A, Horst MA, Beelen MJ, et al. High-risk geriatric protocol: Improving mortality in the elderly. J Trauma Acute Care Surg. 2012;73:435---40. 51. Inaba K, Branco BC, Rhee P, Blackbourne LH, Holcomb JB, Teixeira PG, et al. Impact of plasma transfusion in trauma patients who do not require massive transfusion. J Am Coll Surg. 2010;210:957---65. 52. Quick JA, Bartels AN, Coughenour JP, Barnes SL. Experience with prothrombin complex for the emergent reversal of anticoagulation in rural geriatric trauma patients. Surgery. 2012;152:722---6, discussion 726-728. 53. Innerhofer P, Westermann I, Tauber H, Breitkopf R, Fries D, Kastenberger T, et al. The exclusive use of coagulation factor concentrates enables reversal of coagulopathy and decreases transfusion rates in patients with major blunt trauma. Injury. 2013;44:209---16. 54. Joseph B, Aziz H, Pandit V, Hays D, Kulvatunyou N, Yousuf Z, et al. Prothrombin complex concentrate versus fresh-frozen plasma for reversal of coagulopathy of trauma: Is there a difference? World J Surg. 2014;38:1875---81. 55. Schochl H, Nienaber U, Maegele M, Hochleitner G, Primavesi F, Steitz B, et al. Transfusion in trauma: Thromboelastometryguided coagulation factor concentrate-based therapy versus standard fresh frozen plasma-based therapy. Crit Care. 2011;15:R83. 56. Steiner T, Bohm M, Dichgans M, Diener HC, Ell C, Endres M, et al. Recommendations for the emergency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol. 2013;102:399---412. 57. Lazo-Langner A, Lang ES, Douketis J. Clinical review: Clinical management of new oral anticoagulants: A structured review with emphasis on the reversal of bleeding complications. Crit Care. 2013;17:230. 58. Moorman ML, Nash JE, Stabi KL. Emergency surgery and trauma in patients treated with the new oral anticoagulants: dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77:486---94. 59. Baron TH, Kamath PS, McBane RD. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing invasive procedures. N Engl J Med. 2013;368:2113---24. 60. Steib A, Mertes PM, Marret E, Albaladejo P, Fusciardi J. Compliance with guidelines for the perioperative management of vitamin K antagonists. Thromb Res. 2014;133:1056---60. 61. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eckman MH, et al., American College of Chest Physicians. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141 2 Suppl, e326S-50S. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M, Anderson DR, Turpie AG, Bates SM, et al. Single-arm study of bridging therapy with low-molecular-weight heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of warfarin. Circulation. 2004;110:1658---63. Spyropoulos AC, Frost FJ, Hurley JS, Roberts M. Costs and clinical outcomes associated with low-molecular-weight heparin vs unfractionated heparin for perioperative bridging in patients receiving long-term oral anticoagulant therapy. Chest. 2004;125:1642---50. Siegal D, Yudin J, Kaatz S, Douketis JD, Lim W, Spyropoulos AC. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: Systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation. 2012;126:1630---9. Gibon E, Barut N, Anract P, Courpied JP, Hamadouche M. Ninety-day morbidity in patients undergoing primary TKA with discontinuation of warfarin and bridging with LMWH. J Arthroplasty. 2014;29:1185---8. Steinberg BA, Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) Investigators and Patients. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptions in patients with atrial fibrillation: Findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation. 2015;131:488---94. Suryanarayan D, Schulman S. Potential antidotes for reversal of old and new oral anticoagulants. Thromb Res. 2014;133 Suppl 2:S158---66. Buecking B, Eschbach D, Bliemel C, Oberkircher L, Struewer J, Ruchholtz S, et al. Effectiveness of vitamin K in anticoagulation reversal for hip fracture surgery----a prospective observational study. Thromb Res. 2014;133:42---7. Colomina MJ, Díez Lobo A, Garutti I, Gómez-Luque A, Llau JV, Pita E. Perioperative use of prothrombin complex concentrates. Minerva Anestesiol. 2012;78:358---68. Riess HB, Meier-Hellmann A, Motsch J, Elias M, Kursten FW, Dempfle CE. Prothrombin complex concentrate (Octaplex) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2007;121:9---16. Hickey M, Gatien M, Taljaard M, Aujnarain A, Giulivi A, Perry JJ. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation. 2013;128:360---4. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, Mangione A, Schneider A, Durn BL, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasmacontrolled, phase IIIb study. Circulation. 2013;128:1234---43. ltorjay A, Szabó E, Boda Z, Kramer L, Ngo LY, Engl W, et al. An international, multicenter, prospective study of a prothrombin complex concentrate, Prothromplex Total® , in anticoagulant reversal. Thromb Res. 2015;135:485---91. Majeed A, Eelde A, Agren A, Schulman S, Holmström M. Thromboembolic safety and efficacy of prothrombin complex concentrates in the emergency reversal of warfarin coagulopathy. Thromb Res. 2012;129:146---51. Voils SA, Baird B. Systematic review: 3-factor versus 4-factor prothrombin complex concentrate for warfarin reversal: Does it matter? Thromb Res. 2012;130:833---40. Breuer G, Weiss DR, Ringwald J. ‘New’ direct oral anticoagulants in the perioperative setting. Curr Opin Anaesthesiol. 2014;27:409---19. Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: New and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119:3016---23.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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ARTICLE IN PRESS

22 78. Levy JH, Faraoni D, Spring JL, Douketis JD, Samama CM. Managing new oral anticoagulants in the perioperative and intensive care unit setting. Anesthesiology. 2013;118:1466---74. 79. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost. 2012;107:985---97. 80. Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat targetspecific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood. 2014;123:1152---8. 81. Pernod G. Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa inhibitors. Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP). Ann Fr Anesth Reanim. 2013;32:691---700. 82. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Douketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87 Suppl 1:S141---5. 83. Spyropoulos AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood. 2012;120:2954---62. 84. Krishnamoorthy A, Sherwood MW, Lopes RD. The periprocedural management of novel oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Rationale and a summary of the available evidence from phase 3 clinical trials. Am Heart J. 2015;1690:315---22. 85. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. Eur Heart J. 2013;34:2094---106. 86. Dickneite G. Prothrombin complex concentrates as reversal agents for new oral anticoagulants: Lessons from preclinical studies with beriplex. Clin Lab Med. 2014;34:623---35. 87. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Oalareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. Chest. 2008;133:160S---98S. 88. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy. Chest. 2012;141 2 Suppl:e44S---88S. 89. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM. New antithrombotic drugs. Chest. 2012;141 2 Suppl:e120S---51S. 90. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Circulation. 2003;107:1692---711. 91. Baglin T. Drugs and haemostasis. En: Bennet PN, Brown MJ, Sharma P, editores. Clinical Pharmacology. 11th ed China: Churchill Livingstone Elsevier; 2012. p. 482---95. 92. Van der Meer FJM, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993;153:1557---62. 93. Budnitz DS, Shehab N, Kegler SR, Richards CL. Medication use leading to emergency department visits for adverse drug events in older adults. Ann Intern Med. 2007;147:755---65. 94. Nutesco EA, Haines ST. Venous thromboembolism. En: Chisholm-Burns MA, Schwinghammer TL, Wells BG, Malone PM, Kolesar JM, Dipiro JT, editores. Pharmacotherapy ---- Principles & Practice. 2nd ed. Minion, EE.UU.: McGraw-Hill; 2010. p. 185---213. 95. Jaffin BW, Bliss CM, LaMont JT. Significance of occult gastrointestinal bleeding during anticoagulation therapy. Am J Med. 1987;83:269---72. 96. Schuster GA, Lewis GA. Clinical significance of hematuria in patients on anticoagulant therapy. J Urol. 1987;137:923---5. 97. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in

G. Ortiz Ruíz et al.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115.

non-surgical patients. Scientific and Standardization Committee Communication. J Thromb Haemost. 2005;3:692---4. Campbell P, Roberts G, Eaton V, Coghlan D, Gallus A. Managing warfarin therapy in the community. Aust Prescriber. 2001;24:86---9. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, D’Angelo A, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet. 1996;348:423---8. Garcia DA, Regan S, Crowther M, Hylek E. The risk of hemorrhage among patients with warfarin-associated coagulopathy. J Am CollCardiol. 2006;47:804---8. Crowther MA, Julian J, McCarty D, Douketis J, Kovacs M, Biagoni L, et al. Treatment of warfarin-associated coagulopathy with oral vitamin K: A randomised controlled trial. Lancet. 2000;356:1551---3. Baker P, Gleghorn A, Tripp T, Paddon K, Eagleton H, Keeling D. Reversal of asymptomatic over-anticoagulation by orally administered vitamin K. Br J Haematol. 2006;133:331---6. Lubetsky A, Yonath H. Comparison of oral vs intravenous phytonadione (vitamin K1) in patients with excessive anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Arch Intern Med. 2003;163:2469---73. Meehan R, Tavares M, Sweeney J. Clinical experience with oral vs intravenous vitamin K for warfarin reversal. Transfusion. 2013;53:491---8. Danger WE. Developing a management plan for oral anticoagulant reversal. Am J Health-Syst Pharm. 2013;70 Suppl 1:S21---31. Ageno W, Garcia D, Aguilar MI, Dueketis J, Finazzi G, Imberti D, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receiving vitamin K antagonists, part 2: Treatment. Am J Hematol. 2009;84:584---8. Dara SI, Rana R, Afessa B, Moore SB, Gajic O. Fresh frozen plasma transfusion in critically ill medical patients with coagulopathy. Crit Care Med. 2005;33:2667---71. Koutrouvelis A, Abouleish A, Indrikovs A. Case scenario: Emergency reversal of oral anticoagulation. Anesthesiology. 2010;113:1192---7. Fredriksson K, Norrving B, Strömblad L-G. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Stroke. 1992;23:972---7. Cartmill M, Dolanc ¸ G, Byrnec ¸ JL, Byrne PO. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg. 2000;14:458---61. Vigue B, Ract C, Tremey B, Engrand N, Leblanc PE, Decaux A, et al. Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapyrelated surgical intracranial hemorrhage. Intensive Care Med Apr. 2007;33:721---5. Van Aart L, Eijkhout HW, Kamphuis JS, Dam M, Schattenkerk ME, Schouten TJ, et al. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: An open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res. 2006;118:313---20. Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, et al. Emergency reversal of anticoagulation with a threefactor prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage. Blood Transfus Apr. 2011;9:148---55. Lavenne-Pardonge E, Itegwa MA, Kalaai M, Klinkenberg G, Loncke JL, Pelgrims K, et al. Emergency reversal of oral anticoagulation through PPSB-SD: The fastest procedure in Belgium. Acta Anaesthesiol Belg. 2006;57:121---5. Imberti D, Barillari G, Biasioli C, Bianchi M, Contino L, Duce R, et al. Prothrombin complex concentrates for urgent anticoagulation reversal in patients with intracranial haemorrhage. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36:259---65.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001

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ARTICLE IN PRESS

Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica

23

116. Ferreira J, de los Santos M. The clinical use of prothrombin complex concentrate. J Emerg Med. 2013;44:1201---10. 117. Voils SA, Baird B. Systematic review: 3-factor versus 4-factor prothrombin complex concentrate for warfarin reversal: Does it matter? Thromb Res. 2012;130:833---40. 118. Hickey M, Gatien M, Taljaard M, Aujnarain A, Giulivi A, Perry JJ. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation. 2013;128:360---4. 119. Tran H, Chunilal S. Prothrombin complex concentrate safely reverses warfarin-related bleeding. Evie Based Med. 2014;19:75. 120. Sarode R, Milling TJ, Refaai MA, Mangione A, Schneider A, Durn BL, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin k antagonist presenting with major bleeding ---- A randomized, plasmacontrolled, phase IIIb study. Circulation. 2013;128:1234---43. 121. Iorio A, Matino D, d’Amico R, Makris M. Recombinant Factor VIIa concentrate versus plasma derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Art. No.: CD004449.

122. Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, Minematsu K. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2005;115:455---9. 123. Khorsand N, Giepmans L, Meijer K, van Hest RM, Veeger NJGM. A low fixed dose of prothrombin complex concentrate is cost effective in emergency reversal of vitamin K antagonists. Haematologica. 2013;98:e66. 124. Carvalho MC, Rodrigues AG, Conceic ¸ão LM, Galvão ML, Ribeiro LC. Prothrombin complex concentrate (Octaplex): A Portuguese experience in 1152 patients. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23:222---8. 125. Schulman S. Clinical practice: Care of patients receiving longterm anticoagulant therapy. N Engl J Med. 2003;349:675---83. 126. Quintana M, Borobia AM, Perez S, Riodriguez C, Garcia JA. Estudio de coste-efectividad del empleo de concentrado de complejo protrombínico en urgencias para evitar las complicaciones de la sobredosificación de anticoagulantes. Emergencias. 2012;24:113---20. 127. Khorsand N, Kooistra HAM, van Hest RM, Veeger NJGM, Meijer K. A systematic review of prothrombin complex concentrate dosing strategies to reverse vitamin K antagonist therapy. Thromb Res. 2015;135:9---19.

Cómo citar este artículo: Ortiz Ruíz G, et al. Manejo del sangrado y la coagulación en la práctica clínica. Evaluación de la evidencia y recomendaciones mediante estrategia GRADE. Primera reunión de expertos. Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2016.04.001