ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico (II) y síndrome antifosfolípido M.C. Fernández-Espartero Sección de Reumatología. Hospital General Universitario de Móstoles. Madrid. España.

Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria, crónica, autoinmune, multisistémica, de etiología desconocida, que se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas muy variables, con episodios de actividad y remisión, asociadas a la presencia de autoanticuerpos.

Criterios diagnósticos Los criterios de clasificación del LES se establecieron en 1982 y se revisaron en 1997, de acuerdo con la Sociedad Americana de Reumatología1 (tabla 1). Se utilizan también para el diagnóstico, siendo necesaria la presencia de, al menos, cuatro, pero es importante recordar que son criterios para la clasificación de los enfermos con propósitos epidemiológicos y de investigación, y no deben retrasar el inicio del tratamiento si la sospecha es alta, de hecho un diagnóstico clínico de lupus puede realizarse sin que se cumplan cuatro criterios.

Criterios de valoración de actividad La valoración de la actividad de la enfermedad constituye el núcleo central del tratamiento del paciente. El estar al tanto de los cambios en la actividad del lupus es esencial para decidir el tratamiento farmacológico adecuado para cada brote y para cada paciente. Actualmente hay 5 índices cuantitativos aceptados para medir la actividad de la enfermedad, con buena correlación entre ellos y con la evaluación global del estado del paciente realizada por el médico. Cuatro de estos índices miden la actividad basándose exclusivamente en los datos clínicos sin incorporar la intención de tratar, son el SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), el SLEDAI (SLE Disease Activity Index), 2128    Medicine. 2009;10(32):2128-35

PUNTOS CLAVE Lupus. Criterios de valoración de actividad. Hay cinco índices cuantitativos para medir la actividad, pero en la práctica, la evaluación se realiza en función de los órganos afectados, la gravedad de los síntomas y las alteraciones analíticas. Formas de inicio. Existe una gran variabilidad clínica que va desde síntomas generales inespecíficos hasta la afectación de cualquier órgano. Actitudes diagnósticas. Se han elaborado unos criterios para su clasificación de forma uniforme. Tratamiento. Se basa en medidas de carácter general y en el uso de antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, antimaláricos e inmunosupresores. Síndrome antifosfolípido. Es un trastorno de hipercoagulabilidad caracterizado por la aparición de trombosis de repetición y morbilidad en el embarazo, asociado a la presencia de anticuerpos antifosfolípido. Manifestaciones clínicas y complicaciones. Los anticuerpos antifosfolípido son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de repetición  •  El síndrome antifosfolípido catastrófico es una complicación potencialmente letal. Tratamiento. Se recomienda la profilaxis primaria en pacientes que presentan de forma persistente anticoagulante lúpico o títulos altos de anticuerpos anti-cardiolipina con dosis bajas de ácido acetilsalicílico  •  Tras una o varias trombosis el tratamiento debe ser anticoagulación oral  •  Dosis bajas de ácido acetilsalicílico son efectivas para prevenir los abortos recurrentes  •  Las pacientes con trombosis previas deben permanecer anticoaguladas con heparina durante todo el embarazo y el puerperio  •  Si ha tenido pérdidas fetales previas, preeclampsia grave o retraso del crecimiento intrauterino se usa heparina de bajo peso molecular más dosis bajas de ácido acetilsalicílico.

Lupus eritematoso sistémico (II) y síndrome antifosfolípido TABLA 1

Criterios revisados del Colegio Americano de Reumatología (1997) para la clasificación del lupus eritematoso sistémico Eritema malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis no erosiva Serositis   Pleuritis, o

pero no existe un patrón definido en cuanto a la forma de inicio. Existe una gran variabilidad clínica que va desde síntomas generales inespecíficos, manifestaciones articulares y cutáneas (fig. 1), hasta afectación de cualquier órgano, lo que conlleva grandes diferencias de unos enfermos a otros en cuanto a la evolución y el pronóstico. Los síntomas del aparato locomotor son la forma de presentación más frecuente5, pero en realidad puede iniciarse con la afectación de cualquier órgano.

  pericarditis Enfermedad renal   Proteinuria > 0,5 g/24 día, o   presencia de cilindros celulares, o   presencia de cilindros hemáticos en el sedimento Alteraciones neurológicas   Convulsiones, o   psicosis Alteraciones hematológicas   Anemia hemolítica, o   leucopenia (< 4.000/mm3 en dos o más ocasiones), o   linfopenia (< 1.500/mm3 en dos o mas ocasiones), o   trombopenia (< 100.000/mm3) no secundaria a fármacos Alteraciones inmunológicas   Anticuerpos anti-ADN a título elevado   Anticuerpos anti-Sm   Anticuerpos antifosfolípido (anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de    anticoagulante lúpico o serología luética falsamente positiva) Anticuerpos antinucleares positivos: título anormal de anticuerpos antinucleares por  inmunofluorescencia o por otra prueba equivalente en ausencia de fármacos capaces de producir lupus inducido por los mismos Se requiere la presencia simultánea o a lo largo del tiempo de 4 o más criterios.

el SIS (SLE Index Score)2 y el ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement)3. Cada uno proporciona un baremo que refleja el grado de inflamación. El BILAG (British Isles Lupus Assessment Group)4 incorpora las decisiones terapéuticas en el cálculo del índice. Pero en la práctica, la evaluación de la gravedad y de la actividad se realiza en función de los órganos afectados, la gravedad de los síntomas y las alteraciones analíticas. En general, la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento pueden valorarse utilizando los anticuerpos antiADN y las concentraciones de complemento sérico. Los anticuerpos anti-ADN tienden a estar altos y las concentraciones de complemento sérico bajas durante la enfermedad activa. Sin embargo, estos marcadores no tienen una sensibilidad del 100% para los cambios en la actividad de la enfermedad y deben interpretarse en el contexto de los hallazgos clínicos. Existe un subgrupo de pacientes (10-15%) que es serológicamente activo, pero sin manifestaciones clínicas, es decir, que tienen hipocomplementemia y títulos altos de antiADN, pero sin signos de enfermedad activa, en éstos se recomienda vigilancia, pero no tratamiento activo.

Formas de inicio Las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad se observan frecuentemente entre los 15 y los 45 años de edad,

Actitudes diagnósticas Las múltiples formas de presentación clínica del LES en ocasiones dificultan el diagnóstico, pudiendo además simular otras enfermedades. Aunque el LES es una enfermedad que se diagnostica basándose en una serie de criterios clínicos y analíticos, su diagnóstico no debe reducirse a una mera suma de éstos sin tener en cuenta el estado global del enfermo. La mayoría de los estudios complementarios se dirigen específicamente al órgano afectado por la enfermedad. Las alteraciones hematológicas son frecuentes, como la leucolinfopenia y la trombopenia. La velocidad de sedimentación globular suele estar aumentada, mientras que la proteína C reactiva suele ser normal, y sufre un marcado aumento en los casos de infección sobreañadida. El 98% de los pacientes tiene anticuerpos antinucleares y aproximadamente el 60%, títulos altos de anticuerpos antiADN bicatenario, que son muy específicos de la enfermedad y se correlacionan con la actividad y con la presencia de nefritis. Algunos pacientes presentan distintas combinaciones en el perfil de anticuerpos que pueden cambiar en el curso de la evolución de la enfermedad. La presencia de un patrón moteado de inmunofluorescencia sugiere la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos extraíbles del núcleo. Entre éstos se encuentran el anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro y anti-La. La actividad hemolítica del complemento está descendida y son frecuentes las concentraciones bajas del complemento C3 y C4. En las pruebas de coagulación el alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada es

Fig. 1. Lupus eritematoso cutáneo facial. Rash en “alas de mariposa”. Medicine. 2009;10(32):2128-35    2129

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frecuente y sugiere la presencia de anticuerpos antifosfolípido (AAF). El análisis de orina es muy importante para vigilar la aparición de nefritis, que es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de esta enfermedad, evidenciándose la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros granulosos, hialinos y grados variables de proteinuria. Algunos individuos pueden tener concentraciones altas de factor reumatoide y características de enfermedad de artritis reumatoide erosiva. Este síndrome se denomina “rhupus”.

Tratamiento Actualmente no existe ningún tratamiento etiológico del LES ni puede establecerse una guía terapéutica uniforme, el tratamiento debe ser individualizado, tanto para cada paciente como para cada momento concreto de su evolución. El objetivo del tratamiento es mantener al paciente en una remisión clínica que le permita desarrollar sus actividades cotidianas con la dosis más baja de fármaco posible. Hay que hacer un seguimiento frecuente del paciente para tomar las decisiones correctas sobre el tratamiento, monitorizar su eficacia y decidir los cambios oportunos en el mismo. Tratamiento no farmacológico Es importante informar a la familia y al paciente sobre la naturaleza de la enfermedad para conseguir una buena colaboración por parte del enfermo. En cualquier brote clínico es necesario el reposo adecuado y evitar situaciones que puedan causar estrés físico o psíquico. Se debe evitar la exposición solar y usar protección frente a la radiación ultravioleta para prevenir la aparición de lesiones cutáneas y brotes de actividad de la enfermedad. No se deben prescribir fármacos que puedan desencadenar nuevos brotes y hay que prestar atención a las situaciones que pueden reactivar la enfermedad. Deben evitarse los anticonceptivos con contenido medio-alto de estrógenos, siendo aconsejables solamente los que tienen progesterona, o utilizar otros métodos anticonceptivos. Hay que controlar los factores de riesgo cardiovascular, siendo fundamental el control de la hipertensión arterial, que debe tratarse de forma agresiva con medidas tanto farmacológicas como no farmacológicas. Todos los pacientes con LES en tratamiento corticoideo o inmunosupresor deben recibir la vacuna neumocócica y de la gripe anualmente y prevenir la osteoporosis con una adecuada ingesta de calcio y vitamina D. Hay que recordar que los pacientes con tratamiento esteroideo crónico se deben tratar con hidrocortisona parenteral antes de una cirugía o ante situaciones de estrés, reanudando la pauta de glucocorticoides previa cuando se inicie tolerancia digestiva o se supere la situación estresante. Uso de fármacos. Indicaciones. Criterios de respuesta. Ajuste de la dosificación Como la mayoría de los fármacos usados para el LES tienen efectos adversos significativos, antes de iniciar un tratamien2130    Medicine. 2009;10(32):2128-35

to hay que valorar si el paciente lo necesita realmente y, de ser así, si es suficiente un tratamiento conservador o si hay que iniciar tratamiento inmunosupresor agresivo para conseguir un equilibrio entre la supresión de las manifestaciones clínicas y los efectos secundarios del tratamiento. Es útil clasificar la clínica del LES en manifestaciones menores (fiebre, artritis, lesiones cutáneas y serositis), que no comprometen la vida del paciente y en general responden bien al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), solos o asociados con antipalúdicos y/o dosis bajas o moderadas de glucocorticoides (GC), y manifestaciones mayores (afectación cardiopulmonar, hematológica, renal y del sistema nervioso central [SNC]), potencialmente fatales y que requieren tratamiento con dosis altas de GC, solos o asociados a inmunosupresores. Antiinflamatorios no esteroideos. Los síntomas generales, las artralgias, artritis y serositis responden normalmente a los salicilatos y a otros AINE. No obstante, es aconsejable evitar dosis elevadas de ácido acetil salicílico debido a su potencial hepatotoxicidad. En general, si no aparecen reacciones adversas, se debe mantener un AINE al menos durante dos semanas con dosis máxima antes de cambiar a otro por falta de eficacia. Hay que recordar que el efecto inhibidor de estos fármacos sobre las prostaglandinas renales puede producir una disminución de la función renal, incluso en individuos con función renal normal6, por lo que, ante un empeoramiento de la función renal, deben suspenderse. Glucocorticoides. Lo ideal es utilizar preparados de vida media corta (prednisona o prednisolona). Están indicados en pacientes con enfermedad cutánea o articular activa que no responden a AINE ni a antipalúdicos y en manifestaciones sistémicas graves. En caso de manifestaciones mayores y enfermedad muy activa, deben administrarse dosis altas fraccionadas durante el día (1 mg/kg/día) y una vez controlado el proceso pasar a una dosis única diaria. Durante el descenso de dosis es necesario vigilar estrechamente al paciente para detectar posibles exacerbaciones del lupus. La adición de AINE y/o antipalúdicos puede facilitar la reducción de los GC y en ocasiones es necesario añadir inmunosupresores para disminuir la toxicidad del tratamiento. En casos de nefropatía proliferativa difusa, hemorragia pulmonar o alteraciones del SNC se pueden administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/día durante 3 a 5 días) seguidos de la vía oral a dosis de 1 mg/kg/día. Las lesiones cutáneas únicas, especialmente las del lupus discoide, se pueden infiltrar con corticoides intralesionales. Cuando las úlceras orales son refractarias se pueden tratar localmente con formulaciones que contengan corticoides, generalmente hidrocortisona o triamcinolona, en ocasiones asociadas a anestésico local. Antipalúdicos. Los más utilizados son la hidroxicloroquina y la cloroquina. Son útiles para el tratamiento de las manifestaciones articulares y cutáneas y también disminuyen la actividad del lupus. Su toxicidad es baja si se usan dosis inferiores a las que producen toxicidad retiniana; cuando la enfermedad está controlada se debe disminuir la dosis a la mínima

Lupus eritematoso sistémico (II) y síndrome antifosfolípido

necesaria administrada cada 2-3 días. Su efecto secundario más importante es la retinopatía y está en relación con la dosis diaria, siendo independiente de la dosis acumulada y de la duración del tratamiento. Se deben hacer controles oftalmológicos antes del tratamiento y, después, cada 6 meses7. Inmunosupresores. Están indicados en los pacientes en los que no se controla la actividad con los corticoides o en los que sus efectos secundarios resulten inaceptables (osteoporosis con aplastamientos vertebrales, hipertensión arterial importante, etc.) y nos obliguen a reducir la dosis o en la nefropatía proliferativa difusa, afectación del SNC, hemorragia pulmonar o citopenias graves. Ciclofosfamida. Es el tratamiento de elección para la inducción en la nefropatía lúpica difusa (fig. 2). Se administra en forma de bolos intravenosos y aunque la pauta óptima de administración se desconoce, normalmente se administran bolos mensuales de 0,5-1 g/m2 de superficie corporal en cada bolo durante 6 meses, seguidos de bolos trimestrales hasta que se mantenga la remisión durante un año o hasta un máximo de 30 meses. Su administración está contraindicada si hay infección intercurrente. Se debe proteger al paciente del daño vesical con la administración de 3 litros de suero antes y después del bolo, y con el uso de MESNA (2 mercaptoetanosulfonato), que inactiva el metabolito de la ciclofosfamida responsable de la irritación vesical; es aconsejable administrar 1 mg de MESNA por cada mg de ciclofosfamida, la mitad antes y la otra mitad dos horas después de la infusión de ciclofosfamida. Hay que realizar un hemograma entre los días 10 y 14 posteriores al bolo para comprobar la cifra de leucocitos, que debe ser superior a 2.000 células/mm3. Entre los efectos secundarios destacan las infecciones, la supresión del sistema hematopoyético, la insuficiencia ovárica y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias a largo plazo. La ciclofosfamida se excreta casi completamente por los riñones como metabolito activo, y así una alteración de la función renal provoca una prolongación de la vida media y un potencial aumento de supresión de médula ósea. En la

insuficiencia renal leve (filtración glomerular [FG] > 50 ml/min) generalmente no es necesaria una reducción de la dosis, mientras que se recomiendan reducciones del 25% de la dosis habitual para la insuficiencia renal moderada (FG 10-50 ml/min) y un 50% para la insuficiencia renal severa (FG < 10 ml/min). Azatioprina. Se administra por vía oral a dosis de 2-3 mg/ kg/día; su efecto inmunosupresor se manifiesta más tardíamente que el de la ciclofosfamida, pero se tolera mejor, y además puede utilizarse durante el embarazo, en caso de ser necesario, a dosis que no excedan los 2 mg/kg/día. Se utiliza en el mantenimiento de la remisión de la nefritis lúpica y es muy útil en pacientes que están tomando corticoides y siguen teniendo brotes con el descenso de éstos, o en los que las exacerbaciones son frecuentes. Una vez que se ha controlado la enfermedad y se ha reducido la dosis de corticoides hasta la mínima posible, se puede iniciar la disminución de azatrioprina. Su efecto secundario más importante es la toxicidad hematológica. Metotrexato. Se ha utilizado en pacientes con lupus resistente a corticoides8,9 y en caso de afectación articular grave y lesiones cutáneas sin respuesta a otros tratamientos. Su principal efecto secundario es la toxicidad medular y hepática. Micofenolato mofetilo. Disminuye la actividad y mortalidad de la enfermedad en los modelos de ratón con lupus. Se ha estudiado en el tratamiento de la nefritis lúpica (a dosis de 2-3 g diarios, tanto en la fase de inducción como de mantenimiento) y de otras manifestaciones graves del LES donde se observaron tasas similares de remisión y recaída en comparación con el tratamiento estándar de inducción de ciclofosfamida seguida del tratamiento de mantenimiento con azatioprina. El micofenolato no se asocia con toxicidad gonadal y los efectos secundarios más frecuentes son gastrointestinales; ocasionalmente puede producir leucopenia, linfopenia y elevación de enzimas hepáticas. Tratamiento en el embarazo Durante el embarazo aumenta el riesgo de actividad en pacientes con LES, por lo que se debe llevar a cabo un seguimiento estricto. Para la actividad se pueden usar corticoides que no atraviesen la placenta (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) e hidroxicloroquina. Si se necesita inmunosupresión forzosamente, se puede emplear azatioprina. En madres con anticuerpos anti-Ro el seguimiento debe incluir ecocardiografía fetal periódica porque el riesgo para una mujer con estos anticuerpos de tener un niño con bloqueo cardiaco congénito es, aproximadamente, del 2%10.

Fig. 2. Parénquima renal con nefritis lúpica proliferativa difusa focal clase IV.

Otros tratamientos El danazol, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmaféresis pueden estar indicados en casos de trombocitopenia importante que no responde a otros tratamientos. La dapsona (de elección en el lupus bulloso) o la talidomida se han utilizado para el tratamiento del lupus cutáneo cuando no son eficaces los tratamientos convencionales. Medicine. 2009;10(32):2128-35    2131

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Nuevas terapias

Clasificación

Fármacos antilinfocito B. En una exhaustiva revisión de los linfocitos B como diana terapéutica de las enfermedades reumáticas destaca que son fundamentales en el desarrollo del LES y en el mantenimiento de la actividad de la enfermedad, incluso cuando no secretan autoanticuerpos11. Se han observado resultados alentadores utilizando rituximab, que es un anticuerpo monoclonal anti-CD20, en pacientes con enfermedad sistémica activa en los que han fallado los tratamientos habituales, o sólo han tenido una respuesta parcial12,13. Su eficacia se asocia a la depleción de linfocitos B periféricos y a que altera su capacidad para actuar como células presentadoras de antígeno, aunque no se afecta la producción global de inmunoglobulinas. Actualmente se están desarrollando otros agentes frente a células B, que actúan frente a otros marcadores de superficie de células B como anticuerpos antiCD22 (alentuzimab y epratuzimab), o frente a factores implicados en su supervivencia y proliferación como anticuerpos anti-Blys (belimumab). Otro agente en estudio es el LJP 394 o abetimus sódico, que produce una reducción selectiva de los anticuerpos anti-ADN bicatenario y da lugar a mejoría serológica, pero no ha demostrado reducción en el número de brotes renales14.

Este síndrome puede ser primario o estar asociado a otra patología autoinmune subyacente, principalmente al LES, en el cual aparece hasta en un 20-30% de ocasiones.

Inmunoablación con trasplante autólogo de células madre. Se usa para tratar enfermedades hematológicas, pero también en pacientes con LES refractario grave15,16. Se han utilizado diferentes regímenes antes de la infusión de células madre, pero la mayoría incluye dosis altas de ciclofosfamida junto con globulina antitimocítica o rituximab. Es eficaz para inducir remisión, pero la mortalidad es alta y se desconocen los efectos a largo plazo.

Síndrome antifosfolípido Concepto El síndrome antifosfolípido (SAF), o síndrome de Hughes, es un trastorno de hipercoagulabilidad caracterizado por la aparición de trombosis de repetición (tanto venosas como arteriales) y morbilidad en el embarazo (abortos espontáneos tempranos recurrentes o pérdidas fetales), asociadas a la presencia de AAF. Los AAF mejor conocidos son los anticuerpos anticardiolipina (ACA), el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerpos anti-β2-glucoproteína I (β2-GPI). Los datos experimentales ponen de manifiesto que los AAF no son solamente marcadores del SAF, sino que también desempeñan un papel causal en el desarrollo de trombosis vascular y en la morbilidad obstétrica. Los mecanismos patogénicos de los AAF son heterogéneos e incluyen activación de las células endoteliales, inhibición directa de la vía de la proteína C activada, alteraciones de la función plaquetaria y la activación del complemento. Los AAF inducen moléculas proadhesivas, proinflamatorias y procoagulantes, lo que explicaría la inducción de trombosis en el SAF. 2132    Medicine. 2009;10(32):2128-35

Manifestaciones clínicas. Complicaciones El SAF puede manifestarse de múltiples formas. El marcador clínico más importante es la trombosis, que da lugar a la mayoría de las manifestaciones de este síndrome. Trombosis venosa La trombosis venosa es más frecuente que la arterial. Las venas que se afectan con más frecuencia son las de las extremidades inferiores, tanto las superficiales como las profundas, generalmente son recurrentes y pueden acompañarse de embolismo pulmonar. Se ha estimado que hasta un 19% de pacientes con trombosis venosas y/o embolismo pulmonar tiene AAF. También se han descrito casos de trombosis de vena subclavia, axilar, suprahepática (síndrome de Budd-Chiari), renal, porta y vena central de la retina. Trombosis arterial Las trombosis arteriales más comunes son las cerebrales, se producen ataques de isquemia transitoria, incluso infartos únicos o múltiples, pudiendo evolucionar a demencia multiinfarto. Los AAF aparecen en numerosos estudios como un factor de riesgo independiente para desarrollar accidente cerebral vascular en la población general. También pueden producirse trombosis de las arterias coronarias, renales, mesentéricas y enfermedad de Addison por trombosis adrenal. Manifestaciones obstétricas Los AAF son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de repetición, con una prevalencia aproximada de un 10% entre mujeres no seleccionadas con antecedentes de abortos previos. Si bien los abortos recurrentes son frecuentes en la población normal, las pérdidas fetales durante el segundo y tercer trimestre del embarazo son la complicación obstétrica más característica del SAF, presente en alrededor del 50% de las pacientes. Otras complicaciones obstétricas asociadas son el retraso en el crecimiento intrauterino, la preeclampsia, prematuridad, sufrimiento y muerte fetal. Manifestaciones neurológicas La participación cerebral en el SAF es frecuente y produce diferentes manifestaciones clínicas. Los pacientes pueden debutar con un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio, pero también se han descrito síndromes neurológicos no trombóticos asociados a los AAF. La epilepsia presenta una clara asociación con los AAF en pacientes con LES y en pacientes con SAF primario. Otras manifestaciones neurológicas asociadas a los AAF, aunque más infrecuentes, son la mielitis transversa, la corea y el síndrome de Guillain-Barré. Aunque la migraña parece ser más frecuente en pacientes con SAF, los datos disponibles no sugieren ninguna asociación entre los AAF y las migrañas17,18.

Lupus eritematoso sistémico (II) y síndrome antifosfolípido

También se han descrito en asociación a los AAF otras características neuropsiquiátricas, como cefalea crónica, trastorno cognitivo, psicosis, depresión y procesos parecidos a la esclerosis múltiple, de hecho algunos pacientes presentan hallazgos en la resonancia magnética nuclear cerebral difícilmente distinguibles de los que se presentan habitualmente en la esclerosis múltiple19. Muchos pacientes con manifestaciones neurológicas focales y AAF, que hace unos años habrían recibido dosis altas de corticosteroides o inmunosupresores, actualmente son tratados con éxito con anticoagulantes20. Manifestaciones cardiacas Las manifestaciones más frecuentes son las alteraciones valvulares (engrosamientos y vegetaciones), enfermedad arterial oclusiva (aterosclerosis e infarto de miocardio), trombos intracardiacos, disfunción ventricular e hipertensión pulmonar21. Los AAF pueden asociarse a aterosclerosis acelerada en los pacientes con SAF. La valvulopatía es la manifestación cardiaca más frecuente y más importante22; la válvula mitral es la que se afecta con más frecuencia, seguida de la aórtica, y raramente necesitan reemplazo valvular. El mecanismo preciso por el que las válvulas se deforman no se conoce por completo.

La osteonecrosis aparece frecuentemente asociada a los AAF en pacientes con y sin trastornos autoinmunes. La presencia de osteonecrosis en pacientes con SAF primario, en ausencia de corticosteroides, sugiere la asociación entre la osteonecrosis y el SAF25, por lo que debería considerarse la evaluación de los AAF en todos los casos diagnosticados de osteonecrosis, en ausencia de factores precipitantes. Manifestaciones cutáneas La livedo reticularis (fig. 3) es la lesión cutánea más frecuente y la que tiene una asociación más clara con la presencia de AAF; se caracteriza por una disminución del flujo sanguíneo en las arteriolas y dilatación de vénulas y capilares y afecta principalmente a los codos, carpos y miembros inferiores. La oclusión de arterias y arteriolas distales de los dedos puede producir síntomas de isquemia, gangrena y necrosis digital. Otras manifestaciones descritas han sido úlceras, hemorragia subungueal, lesiones purpúricas recurrentes, necrosis cutánea e infartos, nódulos y eritema palmoplantar. Manifestaciones oculares La isquemia e infarto de la retina pueden aparecer secundariamente a la oclusión de pequeños vasos. Algunos casos de

Manifestaciones pulmonares Además de los embolismos pulmonares, que ocurren en un tercio de los pacientes con trombosis venosa profunda, hay que añadir el desarrollo de hipertensión pulmonar de origen tromboembólico y que puede conducir a fallo cardiaco derecho y, más raramente, a síndrome de distrés respiratorio del adulto y hemorragia intraalveolar. Manifestaciones renales Todas las estructuras vasculares del riñón pueden afectarse, dando lugar a diversas consecuencias clínicas, como la hipertensión grave, proteinuria, hematuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. En algunos casos puede aparecer una nefropatía terminal. También se han descrito otros tipos de afectación renal, como la glomerulonefritis membranosa, la glomerulonefritis pauci-inmune con formación de semilunas, la nefropatía IgA, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la glomerulonefritis con depósitos aislados de C3 y la vasculitis asociada a AAF23.

A

Manifestaciones hematológicas La trombocitopenia se presenta en alrededor de un 25% de pacientes, pero sólo en un 5% es grave, normalmente suele ser moderada (> 50.000/mm3)24. En algunos pacientes es la única manifestación y pueden ser diagnosticados de púrpura trombocitopénica idiopática mientras no desarrollen trombosis y pérdidas fetales. La anemia hemolítica se asocia también a la presencia de AAF, pero es menos frecuente. Manifestaciones osteoarticulares Las artralgias son bastante frecuentes en el SAF primario y secundario, mientras que la artritis se describe fundamentalmente en el SAF secundario asociado a LES.

B Fig. 3. Lesiones de lupus cutáneo en brazo (A) y livedo reticularis en antebrazo (B) en una paciente con lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido. Medicine. 2009;10(32):2128-35    2133

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neuritis óptica pueden ser de origen vascular en relación con la presencia de AAF. Situaciones clínicas especiales. Síndrome antifosfolípido catastrófico Aunque menos del 1% de los pacientes con SAF desarrolla esta complicación26, su pronóstico es potencialmente letal. Se caracteriza porque se produce un fallo multiorgánico en un corto periodo de tiempo con datos histopatológicos de múltiples oclusiones de vasos de pequeño tamaño y confirmación analítica de la presencia de AAF, habitualmente a títulos elevados. Afecta predominantemente al riñón, el pulmón, el cerebro, el corazón, la piel y el tracto gastrointestinal. Puede suceder en el SAF primario o secundario. En algunos casos, las infecciones, la cirugía, la suspensión del tratamiento anticoagulante y el uso de fármacos como los anticonceptivos orales parecen actuar como factores desencadenantes, pero en otros no existe ningún antecedente conocido. La evolución de este síndrome suele ser fatal.

Diagnóstico. Criterios diagnósticos Los criterios para la clasificación del SAF se exponen en la tabla 227. Se requiere la presencia de al menos uno de los criterios clínicos y al menos uno de los criterios de laboratorio. Algunos síntomas o signos que se asocian con la presencia de AAF (como livedo reticularis, afectación valvular cardiaca, etc.) no se han incluido porque son menos específicos que la trombosis o la patología obstétrica. Otros anticuerpos diferentes de ACA, AL y anti-β2-GPI tampoco han sido incluidos porque su determinación no está todavía estandarizada y su significación clínica no se conoce bien. Estos criterios son muy útiles para la clasificación de pacientes, pero no son absolutamente necesarios para diagnosticar y tratar a un paciente. TABLA 2

Criterios para la clasificación del síndrome antifosfolípido Criterios clínicos Fenómenos trombóticos  Uno o más episodios clínicos de trombosis de pequeños vasos arteriales o venosos en cualquier tejido u órgano Manifestaciones obstétricas  Una o más muertes inexplicadas de fetos morfológicamente normales después de la semana 10 de gestación  Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales, antes de la semana 34 de gestación  Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicados antes de la semana 10 de gestación, una vez excluidas otras causas como anomalías en la anatomía materna, o alteraciones hormonales o cromosómicas paternas y maternas Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en sangre, presentes a título medio o alto, en dos o más ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas mediante técnicas de ELISA dependientes de β-GPI. Anticoagulante lúpico presente en plasma, en dos o más ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas de acuerdo con las directrices de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia Anticuerpos anti-β-GPI de isotipo IgG o IgM en sangre, presentes a título medio o alto, en dos o más ocasiones, separadas al menos 12 semanas, determinadas mediante técnicas de ELISA La clasificación se establece con la presencia de un criterio clínico y un criterio de laboratorio.

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Tratamiento Profilaxis primaria La tromboprofilaxis debe centrarse, sobre todo, en eliminar o controlar otros factores de riesgo trombótico, como el hábito tabáquico, la hipertensión, las hiperlipidemias, la obesidad, el sedentarismo o el tratamiento con estrógenos. Se recomienda en pacientes que presentan de forma persistente AL o títulos altos de ACA, especialmente si coexisten otros factores de riesgo trombótico adicionales o en presencia de anticuerpos anti-β2-GPI. La práctica médica más extendida es la de tratar a estos pacientes con dosis bajas de ácido acetil salicílico (75-150 mg/d). No hay datos actualmente sobre la eficacia de otros antiagregantes en pacientes con AAF. Prevención de las recurrencias trombóticas Tras una o varias trombosis, indistintamente de si es arterial o venosa, si el diagnóstico de SAF se confirma el tratamiento debe ser la anticoagulación oral. El nivel de protección contra trombosis venosas y arteriales se correlaciona directamente con el nivel de anticoagulación. Así, se recomienda mantener un INR entre 2,5-3 para prevenir las recurrencias venosas, y más intensa (INR 3-4) para aquellos pacientes con trombosis arterial o para aquellos que presentan recurrencias venosas a pesar de tener ya anticoagulación oral. En cuanto a la duración, actualmente se sigue aconsejando mantener la anticoagulación oral de por vida. En cuanto a la interacción con otras medicaciones, hay que tener en cuenta la que existe entre los dicumarínicos y la azatioprina por el uso de ésta en pacientes con LES. La azatioprina reduce la efectividad de los dicumarínicos y, de esta forma, algunos pacientes en anticoagulación oral necesitan dosis más altas para mantener el mismo INR cuando se inicia tratamiento con azatioprina y, al contrario, si el tratamiento con azatioprina es reducido o suspendido puede producirse una elevación importante del INR, con el consiguiente riesgo de sangrado. Prevención de los abortos y pérdidas fetales El objetivo del tratamiento del SAF en el embarazo es proteger a la madre de la trombosis y reducir el riesgo de pérdida fetal. La mayoría de los estudios sugieren que dosis bajas de ácido acetil salicílico son efectivas para prevenir los abortos recurrentes, y éste es el tratamiento habitualmente empleado en pacientes con AAF que no han tenido trombosis previas. Las pacientes que han tenido trombosis previas deben permanecer anticoaguladas con heparina durante todo el embarazo y el puerperio. El cambio de anticoagulantes orales a heparina subcutánea debe hacerse antes de la concepción y, si no es posible, con el primer test de embarazo positivo antes de la sexta semana de gestación. La exposición del feto a los anticoagulantes orales entre la sexta y la duodécima semana se ha asociado con malformaciones congénitas. Si la paciente ha tenido pérdidas fetales previas, preeclampsia grave o retraso del crecimiento intrauterino se usa heparina de bajo peso molecular más dosis bajas de ácido acetil salicílico. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas se ha usado con éxito en casos descritos aisladamente, pero estu-

Lupus eritematoso sistémico (II) y síndrome antifosfolípido

dios controlados demuestran que no hay evidencias actualmente que apoyen el uso de este tratamiento28,29. Las nuevas investigaciones sobre el papel de la activación del complemento en las pérdidas fetales del SAF murino pueden cambiar las opciones terapéuticas en el futuro30. Tratamiento del SAF catastrófico Debido a su elevada mortalidad, es aconsejable instaurar de forma precoz y agresiva el tratamiento. La combinación de dosis elevadas de heparina intravenosa, esteroides intravenosos más dosis repetidas de gammaglobulinas intravenosas o plasmaféresis es el tratamiento de elección en los pacientes con este grave proceso31.

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