F U N D A C I Ó N
Serrano, 116 28006 Madrid T. +34 91 515 93 50 F. +34 91 563 73 80
La aportación de los antibióticos a la salud EL VALOR DEL MEDICAMENTO
F U N D A C I Ó N
La aportación de los antibióticos a la salud EL VALOR DEL MEDICAMENTO
Esta publicación forma parte del programa de trabajo de FARMAINDUSTRIA sobre El valor del medicamento, realizado en colaboración con un equipo de Health Outcomes Research Europe dirigido por Xavier Badía.
F U N D A C I Ó N
Tabla de contenidos
Abreviaturas
1. Puntos clave
3
2. Introducción
4
3. ¿Qué es la enfermedad infecciosa?
5
4. ¿Qué son los antibióticos?
7
5. Enfermedades infecciosas en el mundo, Europa y España: situación actual
11
6. Antibióticos: una respuesta efectiva a enfermedades comunes en la población
19
7. El impacto económico de las enfermedades infecciosas y el tratamiento con antibióticos
21
8. Los antibióticos de última generación
23
9. Conclusión
25
10. Notas bibliográficas
26
ADN: Ácido Desoxirribonucleico ARN:
Ácido Ribonucleico
DHD: Dosis Diarias Definidas OMS: Organización Mundial de la Salud PMIT: Proyecto Multicéntrico de Investigación en Tuberculosis SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida TBC:
Tuberculosis
UE:
Unión Europea
VIH:
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
1. Puntos clave
Junto con las medidas de higiene y salubridad, los antibióticos suponen uno de los más importantes puntos de inflexión en la mortalidad en el siglo XX. En 1900 las tres primeras causas de muerte en los países desarrollados eran por enfermedades infecciosas, y en 1997 ninguna de las tres principales causas lo es.
A lo largo del siglo XX, las muertes por enfermedades infecciosas se han reducido en más de un 90 por ciento en los países desarrollados aumentando la esperanza de vida media de la población en casi 30 años, en gran medida gracias a los antibióticos.
Actualmente, las infecciones agudas no graves más frecuentes son las infecciones respiratorias, urinarias o de la piel.
Las infecciones respiratorias son todavía la cuarta causa de muerte y discapacidad en Europa, causando el 3,6 por ciento de todas las muertes y el 1,5 por ciento de la discapacidad. En España, la neumonía causa el 83 por ciento de todas las muertes por infecciones respiratorias.
Los antibióticos más utilizados en infecciones comunes son altamente efectivos, con tasas de curación de los pacientes superiores al 80 por ciento en condiciones de práctica clínica habitual.
Debido a su eficacia y perfil de tolerabilidad, los antibióticos son medicamentos eficientes, ya que evitan el uso de recursos asociado a complicaciones, recaídas, ingresos hospitalarios y pérdidas de productividad.
La utilización de antibióticos es una medida popular que en ocasiones conlleva la utilización inadecuada de estos medicamentos, favoreciendo la aparición de resistencias.
Debería extenderse el uso de los antibióticos a escala mundial ya que las enfermedades infecciosas siguen siendo la primera causa de muerte y cada año siguen muriendo en el mundo 11 millones de personas por enfermedades curables mediante antibióticos.
Actualmente existen nueve grandes familias de antibióticos, con diversas formas de administración que proporcionan opciones terapéuticas diversas y a las que la investigación permite encontrar nuevos usos.
Asimismo, se sigue invirtiendo para innovar y mejorar las vías de administración, con mayor disponibilidad de formas orales, simplificación de las pautas de administración, y mejores perfiles de tolerabilidad que aumentan la satisfacción y comodidad del tratamiento.
Con las nuevas técnicas de secuenciación genómica (técnicas para estudiar el ADN) se consigue identificar diversos puntos diana del ADN bacteriano, donde nuevos fármacos tienen posibilidades de actuar.
Actualmente, más de 100 compañías farmacéuticas están trabajando en 256 medicamentos destinados a las enfermedades infecciosas, de los cuales 32 son antibióticos.
FARMAINDUSTRIA
3
2. Introducción Junto con las medidas de higiene y salubridad, los antibióticos suponen uno de los más importantes puntos de inflexión en la mortalidad en el siglo XX. En efecto, la mortalidad por estas enfermedades en la población se ha reducido un 90 por ciento en el último siglo, aunque siguen constituyendo la primera causa de mortalidad a escala mundial. El descubrimiento de los agentes causales (los microorganismos causantes) y como consecuencia el posterior desarrollo de los antibióticos, han hecho posible el control y/o la curación de la gran mayoría de enfermedades infecciosas. Los antibióticos, descubiertos hace tan sólo 75 años constituyen actualmente la piedra angular en el tratamiento de enfermedades infecciosas que durante siglos han causado gran sufrimiento a la humanidad. En pocos decenios se han descubierto antibióticos para enfermedades que habían provocado epidemias, e incluso pandemias, entre la población mundial. El constante esfuerzo en investigación y desarrollo (I+D) por parte de la industria farmacéutica ha permitido más recientemente el descubrimiento de nuevos antibióticos y el perfeccionamiento de los ya existentes. Se ha ampliado su espectro de acción permitiendo tratar cada vez mayor número de enfermedades infecciosas y posibilitando su aplicación en diferentes campos de la medicina. Asimismo, la inversión en I+D permite lograr la simplificación de los regímenes y pautas de tratamiento antibiótico, y mejorando el perfil de tolerabilidad, favoreciendo la comodidad y satisfacción con el tratamiento y promoviendo el adecuado cumplimiento, que resulta clave para la efectividad de los antibióticos. Por último, gracias a la investigación en el campo de la genómica, es de esperar que estén disponibles nuevos medicamentos que actúen sobre nuevas dianas y contribuyan a avanzar aún más en la lucha contra la enfermedad infecciosa.
4
FARMAINDUSTRIA
3. ¿Qué es la enfermedad infecciosa? Las enfermedades infecciosas son enfermedades provocadas directamente por la presencia o multiplicación de microorganismos en el organismo1. La gran mayoría de las enfermedades de origen conocido son producidas por agentes biológicos. La importancia de las enfermedades infecciosas radica en su alta incidencia y la necesidad de implantar medidas de salud pública para evitar que se expandan a través del contagio2. El triángulo de Davis que se muestra en la figura 1, describe la relación de equilibrio entre el hombre (huésped) y el medio que lo rodea: el ser humano se encuentra expuesto de forma habitual y continua a multitud de microorganismos. Normalmente existe un equilibrio entre estos agentes y el huésped. Los microorganismos causan la enfermedad ante la disminución en las defensas del huésped (alteración del sistema inmunitario), o bien cuando la cantidad de microorganismos infecciosos supera la capacidad defensiva del huésped (gran inóculo), y en aquellas situaciones en que el ser humano no reconoce el microorganismo, ya sea como consecuencia de ser la primera vez que se enfrenta a él, o bien porque el microorganismo ha sufrido una serie de cambios o mutaciones que lo hacen irreconocible. Ante estas situaciones se produce un desequilibrio entre el agente infeccioso y el huésped, que resulta en la aparición de la enfermedad infecciosa3.
Figura 1. Triángulo de Davis.
ANTIBIÓTICO
Toxicidad Farmacología
Resistencia Sensibilidad
MICROBIO
Fuente: Medicine 2002
HUÉSPED Infección Inmunidad
FARMAINDUSTRIA
5
A lo largo de la historia, la humanidad ha sido víctima de grandes epidemias de cólera, peste, gripe, fiebre tifoidea, tuberculosis (TBC) y otras enfermedades infecciosas tan frecuentes que la mayoría de la población rara vez llegaba a la edad madura. Otras dolencias, aparentemente sin importancia en la actualidad gracias a los antibióticos, como infecciones de oído, piel o garganta, a menudo provocaban sordera u otras complicaciones que producían discapacidades permanentes en la persona4. En el siglo XIX, la probabilidad de morir por enfermedades infecciosas era de un 40 por ciento. La población estaba indefensa y desprotegida frente a estas enfermedades que se podían transmitir con gran facilidad por el hacinamiento, por la falta de higiene o por la escasez de comida en épocas de malas cosechas que causaba desnutrición. La viruela (una de las infecciones más virulentas que ha existido, producida por un virus) fue un microorganismo exportado desde Europa a América, y la sífilis (infección de transmisión sexual que, si no se trata, causa alteraciones neurológicas importantes), realizó el camino inverso, es decir, fue importada desde el otro lado del océano Atlántico. Las enfermedades infecciosas son producidas por diferentes agentes etiológicos: los artrópodos, las bacterias, los helmintos, los hongos, los protozoos y los virus5. Las infecciones de tipo bacteriano son las más importantes y contra las que actúan los antibióticos. Este tipo de infecciones eran la principal causa de muerte hace cien años6. Las enfermedades infecciosas siguen siendo hoy en día un grave problema de salud pública, por su elevada incidencia y la alta morbimortalidad asociada. En los países en desarrollo son todavía la primera causa de muerte, y en los desarrollados son uno de los principales motivos de consulta médica. Se manifiestan de una multiplicidad de formas según el foco de infección y el agente causante de la misma7. El síntoma más común es la fiebre, pero también producen cefalea, dolores articulares, mialgias o dolores musculares, escalofríos, astenia (agotamiento), anorexia, trastornos digestivos (náuseas, vómitos y diarreas), tos y molestias urinarias, como síntomas más específicos que aparecen según donde esté localizado el foco de infección.
6
FARMAINDUSTRIA
4. ¿Qué son los antibióticos? Los antibióticos se desarrollan ante la necesidad de controlar las enfermedades infecciosas. Concretamente las enfermedades causadas por bacterias, por lo que también se les denomina “antimicrobianos”. Los antibióticos se caracterizan por actuar sobre dichas células bacterianas (células procariotas), distintas a las células del hombre (células eucariotas), a las que se pretende eliminar en su totalidad. El descubrimiento y desarrollo de los antibióticos es fruto de la inversión en investigación, tiempo y trabajo humano a lo largo de decenios por la industria farmacéutica. La investigación en el campo de los antibióticos tiene y ha tenido dos grandes vertientes, por una parte la modificación de moléculas a partir de los antibióticos originales, y por otra, la síntesis de moléculas nuevas, capaces de actuar en una cepas de bacterias originalmente no susceptibles a antibióticos o con mayor potencia. La actividad de un antibiótico se define por tanto por su espectro antibacteriano, es decir, los distintos grupos de bacterias sobre los que actúan por su poder bactericida, y su potencia antibacteriana8. Históricamente, el tratamiento antiinfeccioso moderno comienza con la síntesis de las sulfamidas (1936), ya que hasta entonces el tratamiento se basaba en la acción de iones metálicos, que actuaban indistintamente sin discrimar sobre las células procariotas y las eucariotas, siendo por lo tanto igual de dañinos para el propio organismo humano que para el microbio invasor. Es con la aparición de la penicilina en los años veinte cuando surge la incontenible explosión de los antibióticos. Cronología del descubrimiento y evolución de los antibióticos:
1670: Antón Van Leeuwenhoeck descubrió la bacteria9
1800: Louis Pasteur relacionó el germen con la enfermedad10
1928: Alexander Fleming descubrió la penicilina, iniciándose así la era moderna de los antibióticos11,12,13
La penicilina fue por tanto el primer antibiótico que se descubrió, y demostró ser tan eficaz para combatir infecciones anteriormente mortales que los científicos le dieron el sobrenombre del “medicamento milagroso”. El descubrimiento de Fleming desencadenó una revolución sanitaria sin precedentes en los anales de las ciencias médicas. Desde entonces la innovación ha sido constante, y en los últimos años se han creado moléculas derivadas de varios de los antibióticos ya existentes, mejorando su efectividad y su selectividad, a la vez que se han desarrollado nuevos medicamentos y se han mejorado las pautas y vías de administración y el perfil de tolerabilidad de los antibióticos disponibles. Estos medicamentos han salvado millones de vidas, han reducido la morbilidad y han permitido el desarrollo de complejos procedimientos
FARMAINDUSTRIA
7
quirúrgicos que antes se consideraban demasiado peligrosos debido a las infecciones post-operatorias asociadas, así como han contribuido a mejorar el control de las infecciones neonatales14,15,16,17,18. Al mismo tiempo los antibióticos han evitado discapacidades como sordera, ceguera y deformaciones causadas por enfermedades infecciosas. Además, los antibióticos se han desarrollado facilitando la disponibilidad de diversas vías de administración, oral, parenteral (endovenosa o intramuscular) o tópica que permiten cubrir diversas necesidades terapéuticas y maximizar siempre que es posible la comodidad del paciente y su satisfacción con el tratamiento, evitando además los ingresos hospitalarios no estrictamente necesarios. El antibiótico vía oral está en la actualidad disponible para el tratamiento de enfermedades infecciosas graves como son la neumonía adquirida en la comunidad, la osteomielitis (infección del hueso), la pielonefritis (infección del riñón), las infecciones por micobacterias y las enfermedades de transmisión sexual19. Las presentaciones de los antibióticos en solución (jarabe) permiten calcular con exactitud las dosis pediátricas que habitualmente toman en consideración el peso del niño, facilitando así su administración desde el momento del nacimiento20.
Figura 2 La bacteria
Cápsula
Plamídeo
Nucleoide
Polirribossomas
Parede
Membrana plasmática
Mesossomas
Citosol
Gránulo
Clasificación de los antibióticos Los antibióticos se clasifican generalmente según el nivel estructural y la forma en que actúan. Según el nivel estructural donde actúen los antibióticos suelen dividirse en:
Inhibidores de la síntesis de la pared celular, efecto producido por penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monobactams.
8
FARMAINDUSTRIA
Inhibidores de la membrana celular, como es el caso de la acción de la polimixina.
Inhibidores de la síntesis proteica, como es el caso de aminoglucósidos, tetraciclinas, cloramfenicol, macrólidos.
Actuando en el ADN o ARN como quinolonas, rifamicinas.
Inhibidores competitivos de metabolitos o factores de crecimiento: sulfamidas.
Según su mecanismo de acción, los antibióticos suelen dividirse en:
Bactericidas: provocan la muerte bacteriana, con lo que el proceso no es reversible.
Bacteriostáticos: bloquean el desarrollo y multiplicación de las bacterias, pero no las eliminan, por lo que al retirar el antibiótico su efecto es reversible (las bacterias podrían reproducirse de nuevo).
La mayoría de los antibióticos tienen más de una indicación terapéutica, es decir, un antibiótico puede curar más de una enfermedad. Del mismo modo, una misma enfermedad puede ser curada por antibióticos distintos (bien sean de la misma familia o de familias distintas). La elección del antibiótico, vía de administración y dosificación, dependerá de su poder antibacteriano, de su capacidad de penetración en los diferentes órganos, de su toxicidad potencial y sobre todo de las características de la enfermedad bacteriana responsable del proceso. Los antibióticos se agrupan en familias o grupos según tengan en común su composición química o actúen sobre la misma estructura de la bacteria, características que condicionarán sus indicaciones terapéuticas. En la siguiente tabla se exponen algunos de los grupos de antibióticos más frecuentemente usados en la clínica habitual.
FARMAINDUSTRIA
9
Grupos de antibióticos
Aminoglucósidos21 Beta-lactámicos,22
Infecciones graves Infecciones graves Infecciones nosocomiales Infecciones respiratorias (por ejemplo, neumonía) Profilaxis quirúrgica
Fenicoles23
Alternativa en abscesos cerebrales Alternativa en salmonelosis Meningitis
Glucopéptidos24
Alternativa de la profilaxis quirúrgica Infección de las prótesis Infección del corazón Infección del hueso
Macrólidos25
Enfermedades de transmisión sexual Infecciones respiratorias (por ejemplo, neumonía)
Quinolonas26,27
Gonorrea Infección cutánea Infección del hueso Infecciones respiratorias (por ejemplo, neumonía) Infecciones urinarias
Rifamicinas
Brucelosis Meningitis TBC
Sulfonamidas28,29
Alternativa a la profilaxis de la meningitis Alternativa al tratamiento de la malaria Diarrea del viajero Infecciones respiratorias (por ejemplo, neumonía) Infecciones urinarias Toxoplasmosis
Tetraciclinas30
Alternativa del tratamiento de la malaria Alternativa en infecciones respiratorias Brucellosis Cólera Diarrea del viajero Fiebre Q Gonorrea Sífilis Tifus
Los antibióticos son sustancias capaces de actuar con precisión ante los microorganismos, usando su potencial para interceptar diferentes fases del crecimiento celular (en la formación de la pared, la formación de la membrana, inhibiendo la síntesis de proteínas, en la replicación del ADN o ARN).
10
FARMAINDUSTRIA
5. Enfermedades infecciosas en el mundo, Europa y España: situación actual Gracias al descubrimiento y desarrollo de los antibióticos, se ha conseguido controlar la mayoría de enfermedades infecciosas en gran parte del mundo en el último siglo. En 1900 las tres primeras causas de muerte en EE.UU., como en otros países desarrollados, eran por enfermedades infecciosas, concretamente por neumonía, tuberculosis y diarrea/gastroenteritis, y en 1997 ninguna de las tres primeras causas de muerte es una enfermedad infecciosa, tal como muestran la figuras 2a y 2b. A principios del siglo pasado estas enfermedades infecciosas provocaban el 30 por ciento de la mortalidad. A lo largo del siglo XX las muertes por enfermedades infecciosas se han reducido en más de un 90 por ciento, aumentando la esperanza de vida media de la población en casi 30 años31. Este patrón ha sido especialmente marcado en bebés y niños. En 1900 el 30,4 por ciento de las muertes por estas enfermedades eran en menores de 5 años, y en 1997 este porcentaje fue de sólo el 1,4 por ciento. Entre otras grandes medidas como la higiene y la identificación de microorganismos, las enfermedades infecciosas se han reducido tan significativamente gracias a la disponibilidad de los antibióticos.
Figura 2a Principales causas de muerte en 1900 en EE.UU.
Neumonía
tuberculosis Diarrea/ gastroenteritis Enfermedad coronaria
Fuente: Centres for Disease Control 1999.
Figura 2b Principales causas de muerte en 1997 en EE.UU.
0%
10%
20%
30%
40%
0%
10%
20%
30%
40%
Enfermedad coronaria Cáncer Accidente vascular cerebral Enfermedad pulmonar crónica
Fuente: Centres for Disease Control 1999.
FARMAINDUSTRIA
11
Sin embargo, las enfermedades infecciosas todavía suponen una gran problemática sanitaria y económica a escala mundial. En la actualidad, hay una serie de enfermedades infecciosas que requieren una atención especial por su creciente incidencia, y en muchos casos la dificultad para tratarlas se debe a las resistencias bacterianas a los antibióticos, mecanismo por el cual la bacteria es insensible al antibiótico –resistencia natural–, o que por diferentes razones dichas bacterias siguen creciendo y desarrollándose en presencia del antibiótico –resistencia adquirida– y que han aparecido debido al amplio uso, no siempre correcto, que se ha hecho de éstos fármacos durante años. Las infecciones agudas no graves más frecuentes son las respiratorias, urinarias o de la piel. Hasta un 25 por ciento de la población tiene síntomas de infecciones respiratorias en un momento dado, y estas enfermedades son la cuarta causa de muerte y discapacidad en Europa causando el 3,6 por ciento de todas las muertes, y también el 1,5 por ciento de toda la discapacidad. Las infecciones respiratorias son, entre las enfermedades infecciosas, las más frecuentes en España. En lo relativo a mortalidad por infecciones respiratorias, la neumonía es la primera causa. Supone el 83 por ciento de todas las muertes por infecciones respiratorias. En 1998 murieron 3,5 millones de personas a causa de esta enfermedad. Tiene una incidencia en España de 400 por 100.000 habitantes a finales de los noventa32 que va en aumento. Las infecciones respiratorias ocasionan el 87 por ciento de visitas al médico general y son una de las principales causas de absentismo escolar y laboral33. Los antibióticos más utilizados en infecciones comunes, respiratorias, urinarias y de la piel, tienen tasas de éxito superiores al 80 por ciento34. Tanto la Organización Mundial de la Salud como las autoridades sanitarias de la mayor parte de los países se han puesto en alerta, enfatizando la importancia de una serie de enfermedades infecciosas, que son la neumonía, las enfermedades diarreicas, la TBC, el paludismo, las infecciones nosocomiales, y la gonorrea.
La neumonía La neumonía, también llamada comúnmente pulmonía, es una infección en el pulmón que puede ser causada por virus, bacterias u hongos. Las neumonías bacterianas deben ser tratadas con antibióticos, generalmente por vía oral, que se han mostrado efectivos en la curación de los pacientes. Esta enfermedad, de no ser tratada de forma adecuada, puede dar lugar complicaciones como insuficiencia respiratoria grave (dificultad importante para respirar) y/o derrame pleural (acumulo de líquido en la cavidad pleural), que pueden llegar a requerir ingreso hospitalario e incluso ocasionar la muerte del paciente35.
12
FARMAINDUSTRIA
La neumonía sigue siendo la primera causa de muerte en todo el mundo. En 1998 murieron 3,5 millones de personas a causa de esta enfermedad. También en España esta enfermedad infecciosa fue la principal causa de mortalidad por infecciones respiratorias en 1993, seguida de la TBC y de la gripe. Las infecciones del aparato respiratorio (bronquitis, neumonía, etc.) son además la causa más importante de absentismo escolar y laboral36.
Enfermedades diarreicas La diarrea es el aumento de frecuencia, volumen o fluidez de las deposiciones, en comparación con las características habituales individuales, y normalmente se acompaña de síntomas de dolor de tipo cólico o “retortijón”, náuseas, vómitos, inapetencia o fiebre. La diarrea aguda suele durar unos días y está provocada generalmente por virus o bacterias. En el caso de las diarreas bacterianas, unos días de tratamiento antibiótico oral permiten en general mejorar rápidamente los síntomas (como el dolor o la fiebre) y hacen desaparecer las deposiciones con sangre y moco, controlando así la aparición de complicaciones como la deshidratación y/o la desnutrición, que pueden requerir ingreso hospitalario37. Las diarreas fueron en 1998 la causa de muerte de más de 2,2 millones de personas en todo el mundo, sobre todo en países en vías de desarrollo, con guerras civiles (como Rwanda), afectando a poblaciones de refugiados donde hay un gran hacinamiento, higiene deficitaria y falta de potabilización de las aguas. En España, se ha detectado un aumento de brotes de las enfermedades diarreicas desde principios de los años ochenta, debido en parte, al crecimiento del comercio internacional con tráfico fluido de alimentos y personas que conlleva un mayor riesgo de infección, el cambio de hábitos alimentarios y los cambios en la producción de alimentos38. Las enfermedades infecciosas más frecuentes y con mayor crecimiento son las causadas por bacterias, tal como se muestra en la figura 3, haciendo tanto más importante que el arsenal antibiótico disponible se utilice adecuadamente y se amplíe.
FARMAINDUSTRIA
13
Identificaciones (en miles)
Figura 3 Identificaciones de bacterias, virus y parásitos causantes de enfermedades de origen alimentario declaradas al sistema de información microbiológica
14 12 10 8 6 4 2 0 1995
1996
Bacterias
1997
Virus
1998
1999
Parásitos
Fuente: SIM Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III
En Europa, ha habido en los últimos años un aumento de la incidencia de casos de salmonelosis. Una de las hipótesis que se plantean para explicar este incremento, es el aumento de la temperatura ambiente que favorecería las condiciones que precisa la bacteria Salmonela sp para multiplicarse y producir la infección39.
Tuberculosis La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis. Se propaga a través del aire mediante pequeñas gotitas de secreciones respiratorias (de la tos o estornudos) de las personas infectadas. El contagio de la TBC se debe a un contacto estrecho o a la convivencia con el paciente. La infección se localiza generalmente en los pulmones, pero puede afectar a otros órganos (huesos, riñón, meninges, etc.). Para su curación, se dispone de tratamiento con una combinación de antibióticos antituberculosos durante bastante tiempo (6, 9, o 12 meses), después del cual el paciente se recupera totalmente si ha cumplido con el tratamiento40. La TBC fue durante siglos causa de diversas pandemias con una alta mortalidad en la población. Con el descubrimiento de los antituberculosos se consiguió controlar esta enfermedad infecciosa; sin embargo, en la actualidad se vuelven a ver casos de TBC cada vez más resistente a los medicamentos antituberculosos. La prevalencia mundial de la TBC se estima en 16 millones de casos. A la crisis de la resistencia se suman dificultades para el cumplimiento, como la duración del tratamiento. La
14
FARMAINDUSTRIA
TBC fue en el año 2000 la octava causa de muerte a escala mundial. Se estima que entre 2002 y 2020, aproximadamente 1.000 millones de personas se infectarán, alrededor de 150 millones de personas enfermarán y 36 millones morirán por esta causa. España es, después de Portugal, el país de la Unión Europea con una incidencia de TBC más alta, con más de 20 casos/100.000 personas/año. En 1996 se llevó a cabo el Proyecto Multicéntrico de Investigación en Tuberculosis (PMIT), y sus resultados pusieron de relieve su importancia como problema de salud pública, así como la heterogeneidad de la incidencia entre comunidades autónomas. La tasa de incidencia fue de 38,5 casos/100.000 habitantes, con una mayor frecuencia de presentación de las formas pulmonares (tasa de TBC respiratoria 31,91 casos/100.000 habitantes)41. Desde el inicio de este proyecto, la incidencia de la TBC en España ha disminuido de forma progresiva. Esta tendencia descendente de la TBC en España ha sido observada en otros estudios que han registrado una incidencia de 36,4 casos/100.000 habitantes en 1991, y de 26,7 casos/100.000 habitantes en 199942. De acuerdo con la OMS, la incidencia de TBC varia según los países43. Así, en países como Malta la incidencia es del 2,7/100.000; en Mónaco, de 3,1/100.000, frente a Portugal, que tiene una incidencia del 56,8/100.000, o España, donde la incidencia es de 22,1/100.000, tal como se muestra en la figura 3a.
Figura 3a Incidencia de tuberculosis en algunos países de Europa (incid. TBC/100.000 hab.)
15
Alemania 11,5
Austria
13,6
Bélgica 8,6
Dinamarca
22,1
España 14,7
Francia 9
Grecia
10,4
Holanda
10,6
Inglaterra
9,1
Italia
7,9
Luxemburgo 2,7
Malta
3,1
Mónaco
5,4
Noruega Portugal
56,8
Suecia
6,4
Suiza
17,4
0
10
20
30
40
50
60
Fuente: Eurosurveillance Project.
FARMAINDUSTRIA
15
Paludismo El paludismo, o malaria, es una de las enfermedades de las que existe registro histórico más antiguo, ya que se encuentra descrita en papiros egipcios y en mitos chinos. En el hombre, la transmisión se produce por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles, que es especialmente activa desde el anochecer hasta el amanecer y vive en los países tropicales, afectando básicamente a viajeros que no han tenido la precaución de protegerse con quimioprofilaxis al desplazarse a estos lugares de riesgo donde habita el mosquito transmisor44. Para el tratamiento del paludismo existen específicamente los antipalúdicos, pero cuando el paciente es alérgico o resistente a éstos, se recurre a los antibióticos, que, aunque no fueron desarrollados específicamente para combatir esta enfermedad, se han mostrado igualmente efectivos45. El paludismo fue la causa de 1,1 millones de muertes en 1998 y se propaga a razón de unos 300-400 millones de casos nuevos cada año4. La campaña contra el paludismo iniciada en los años cincuenta erradicó la enfermedad en Europa, lo que permitió que durante los años ochenta fuera una enfermedad infecciosa olvidada. En los últimos años ha habido un resurgimiento debido a la inestabilidad política y económica, a los movimientos de población masivos, y al continuo aumento de los viajes internacionales a regiones tropicales desde Europa46. Los países de la Unión Europea se encuentran fuera de la zona más afectada por el paludismo, pero cada año se importa una cantidad considerable de casos. En los últimos años varios países han notificado un número elevado y cada vez mayor de esta infección en Alemania, Francia, Italia y el Reino Unido47,48,49,50,51, tal como muestra la figura 4. En la Unión Europea se notifican anualmente entre 10.000 y 12.000 casos de paludismo importado, siendo Francia y Reino Unido los países donde se registra un número más elevado47. El número de casos autóctonos de la enfermedad en Europa disminuyó entre 1996 y 1999, pero se han multiplicado por 8 los casos importados desde 1970.
Infecciones nosocomiales Las infecciones nosocomiales son enfermedades infecciosas contagiadas en el medio hospitalario. En la actualidad, estas infecciones son una causa de gran preocupación debido a su gravedad, dado que suelen incidir en pacientes gravemente enfermos y además suelen estar causadas por microorganismos resistentes a los diferentes antibióticos disponibles. Estas infecciones provocan además una prolongación en la estancia hospitalaria, con los consiguientes incrementos en los costes sanitarios. La aparición de una infección nosocomial añade en promedio cuatro días de media a la estancia hospitalaria de los pacientes, con el consiguiente impacto económico52. De
16
FARMAINDUSTRIA
hecho, las tasas de incidencia de infección nosocomial están consideradas universalmente como un indicador válido de resultado de la calidad de la atención sanitaria hospitalaria. En España, la prevalencia de las infecciones nosocomiales era del 7,2 por ciento en 199453. El tratamiento de las infecciones nosocomiales se basa en la utilización de antibióticos, requiriendo en algunas ocasiones la combinación de dos o más fármacos. Para elegir el antibiótico más adecuado es importante conocer el agente infeccioso responsable del proceso, así como la sensibilidad del mismo frente a los antibióticos mediante un cultivo y antibiograma54.
Gonorrea La gonorrea es una enfermedad bacteriana (Neisseria) de transmisión sexual, que se cuenta entre las más comunes y es altamente contagiosa. Las complicaciones más importantes asociadas a la gonorrea, si no se administra el tratamiento antibiótico adecuado, son la esterilidad, el dolor pélvico crónico y la dispareunia (dolor durante el acto sexual)55,56. El tratamiento antibiótico del paciente y de sus contactos sexuales es efectivo y previene la diseminación de la enfermedad. Durante la guerra del Vietnam se comprobó que la gonorrea se hacía resistente a los antibióticos utilizados más comúnmente entonces, pero afortunadamente se vio que la enfermedad era controlable igualmente con otros antibióticos de última generación más potentes frente a esta bacteria, generalmente con una única dosis55. Después del parto, generalmente se aplican unas gotas de antibióticos en los ojos de los recién nacidos para prevenir las infecciones oculares causadas por la posible colonización del aparato genital de la mujer por Neisseria gonorrhoeae, la bacteria responsable de la gonorrea. La gonorrea y otras infecciones de transmisión sexual no controladas son factores que podrían acompañar a los factores implicados en la transmisión y propagación del VIH. El germen de la gonorrea ha desarrollado resistencias a los antibióticos, debido en gran parte a que, en algunos países en vías de desarrollo, dispensan dosis inferiores o alternativas más baratas, que no pasarían todos los controles de laboratorios de la industria farmacéutica, con la consiguiente reducción de la efectividad, la aparición de resistencias frente al fármaco empleado, y el mantenimiento del paciente como foco de contagio. En España, la infección por Neisseria (meningitidis y gonorrhoeae) es una enfermedad de declaración obligatoria. Los casos declarados, que suelen infraestimar la incidencia real, sólo en el año 2000 ascendieron a 1.045, lo que supone una tasa de 2,65
FARMAINDUSTRIA
17
casos/100.000 habitantes tal como se muestra en la figura 457. En el caso de la infección gonocócica por transmisión sexual, los datos más recientes del 2002 reflejan 10 casos declarados y 691 casos acumulados58.
Figura 4 Incidencia de enfermedades de declaración obligatoria en España 2000
1.123
Brucelosis
92
Disenteria
1.393
Enf. Meningococica
207
Fiebre tifoidea
Hepatitis A
978
885
Hepatitis B
Inf. Gonococica
1.045
Meningitis TBC Fuente: El médico. Anuario 2002.
18
FARMAINDUSTRIA
93
0
200
400
600
800
1.000
1.200
1.400
1.600
6. Antibióticos: una respuesta efectiva a enfermedades comunes en la población Las enfermedades infecciosas causadas por una bacteria tienen, por primera vez desde el descubrimiento de los antibióticos, una resolución mucho más fácil en muchos casos. Las infecciones leves moderadas o no complicadas pueden resolverse con antibióticos orales administrados en casa. Aun así siempre queda la opción de la administración parenteral (de uso principalmente hospitalario) para las infecciones graves o sus complicaciones. Actualmente se está trabajando en la implantación de programas de terapia antibiótica endovenosa domiciliaria59,60, que se ha mostrado efectiva, bien tolerada y eficiente y que proporciona ventajas como mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes y una disminución del riesgo de contraer infecciones nosocomiales. Aunque los antibióticos son tratamientos utilizados en enfermedades agudas aplicados mayoritariamente en cuadros agudos (periodos cortos de tiempo) y el resultado en la mayoría de casos es la curación del paciente, su cada vez mayor eficacia y seguridad, permiten su administración de forma prolongada en pacientes con algunas patologías crónicas (fibrosis quística o prótesis de aorta), mejorando su calidad de vida relacionada con la salud y la de sus familiares61, 62. La investigación farmacéutica ha permitido tener disponible gran variedad de antibióticos, de modo que si el primer antibiótico resulta poco efectivo o el paciente tiene alguna contraindicación o alergia, existe generalmente un tratamiento antibiótico efectivo alternativo. Los antibióticos han adquirido una importancia renovada en los últimos años por su papel en el control de las infecciones de los pacientes neutropénicos (reducción en el número de leucocitos neutrófilos, y por tanto una disminución en las defensas)63. Éstos pacientes constituyen un grupo importante de enfermos sometidos a tratamientos innovadores contra patologías como el cáncer, causantes de trasplantes de órganos o las enfermedades reumáticas sistémicas. Estos tratamientos que se han descubierto, provocan una disminución de las defensas del paciente, por lo que éste se verá expuesto a infecciones oportunistas (como en el VIH) que requerirán tratamiento antibiótico específico. además del tratamiento retroviral. Otro uso muy extendido de los antibióticos es en el tratamiento de las infecciones intraabdominales, que potencialmente pueden ser muy graves y para la profilaxis en las intervenciones quirúrgicas64.
FARMAINDUSTRIA
19
Los avances y la inversión en investigación del uso de los antibióticos han permitido descubrir nuevas indicaciones en los últimos años, como el tratamiento de la úlcera péptica (de estómago y duodeno), producida por un microorganismo llamado Helicobacter pylori con altas tasas de eficacia. En estos casos, los antibióticos se administran como parte de una terapia combinada con otro tipo de medicamentos, constituyendo una estrategia terapéutica muy efectiva.
20
FARMAINDUSTRIA
7. El impacto económico de las enfermedades infecciosas y el tratamiento con antibióticos Debido a su efectividad y alcance, los antibióticos son uno de los grupos de medicamentos más utilizados en la práctica clínica habitual tanto en atención primaria como en el medio hospitalario.65. Dicha utilización ha favorecido el control de las enfermedades infecciosas más relevantes con el tiempo, reduciendo la morbi-mortalidad y las complicaciones asociadas, y de este modo el uso de recursos y el coste asociado al manejo de la enfermedad infecciosa66. La profilaxis o prevención con antibióticos se utilizan con frecuencia en personas de riesgo, como las personas mayores de 65 años, reduciendo en mayor medida las complicaciones potencialmente fatales. Los macrólidos, las cefalosporinas, las combinaciones de antibióticos y las quinolonas representan más del 80 por ciento del consumo total de antibióticos. Como se muestra en la figura 5, España es el país con mayor consumo después de Francia.
Figura 5 Prescripción de antibióticos en atención primaria en DHD/1000 habitantes UE 199767
Bélgica Dinamarca Francia Alemania Grecia
Italia
Portugal Suecia
Reino Unido
España
Penicilinas de amplio espectro
10,96
2,39
18,97
2,67
7,74
11,20
12,08
1,36
6,93
18,01
0,21
4,57
0,31
1,59
0,37
0,02
0,06
4,85
0,78
0,08
penicilinas
0,36
0,34
0,58
0,02
0,02
0,02
0,71
0,99
0,68
0,39
Tetraciclinas
5,09
0,98
3,38
3,26
2,69
0,56
2,63
2,97
3,66
1,42
Cefalosporinas
2,85
0,02
3,75
0,89
4,68
3,21
3,28
0,59
0,98
2,48
Macrólidos
4,06
1,97
5,98
2,54
4,50
5,07
3,69
0,97
3,22
5,87
Quinolonas
1,95
0,22
1,72
0,75
1,04
1,93
4,04
1,01
0,54
2,48
26,72
11,35
36,51
13,58
22,69
23,99
28,83
13,51
18,04
32,44
Penicilinas de espectro reducido
Otras
Fuentes: O. Caros, S. Molstad, A. Melander. Variation in antibiotic use in the European Union *Sistema de información sobre medicamentos. Catsalut. DHD = Dosis Diarias Definidas / 1.000 habitantes 2002. Según datos de la Agencia
Total
FARMAINDUSTRIA
21
Debido a su eficacia y perfil de tolerabilidad, los antibióticos son medicamentos eficientes, ya que evitan el uso de recursos asociados a complicaciones, recaídas, ingresos hospitalarios y pérdidas de productividad. Sin embargo, dado que la utilización de antibióticos está muy extendida, hay pocas situaciones o estudios que evalúen su impacto respecto al no tratamiento antibiótico o al placebo. En los pocos casos en que recientemente se ha descubierto que una bacteria era causante de una enfermedad que tradicionalmente se atribuía a otros factores, como la úlcera péptica, se ha visto que la asociación de antibióticos al tratamiento resulta una medida eficiente. En efecto, la asociación de antibióticos a los antisecretores para la erradicación del Helicobacter Pylori en la úlcera péptica tiene un coste-efectividad de entre 200 y 800 euros por recurrencia evitada, o entre 3.000 y 14.000 euros por año de vida ajustado por calidad (AVAC) gracias al tratamiento combinado respecto al no tratamiento68. La aparición de resistencias a los antibióticos afecta sobre todo a enfermedades cuya incidencia va en aumento, como la diarrea bacteriana, la gonorrea, el paludismo, la neumonía o la TBC. No se trata de un problema del antibiótico en sí, ni que deje de ser eficaz o activo de repente, sino que se debe a su utilización especialmente en automedicación, bien porque no está indicado utilizarlo bien por un uso excesivo. Estas circunstancias han favorecido el desarrollo de resistencias que obligan a veces a iniciar tratamiento con un antibiótico distinto al anterior. Afortunadamente, existen combinaciones de antibióticos que permiten evitar las resistencias y cada vez están disponibles moléculas más potentes y menos afectadas por ellas69,70,71,72,73,74,75,7677.
22
FARMAINDUSTRIA
8. Los antibióticos de última generación En los últimos treinta años, se han desarrollado nuevas moléculas de antibióticos que, fundamentalmente, han mejorado el perfil farmacocinético y farmacodinámico respecto a los antibióticos clásicos. La investigación actual centra sus esfuerzos en torno a la decodificación de los genomas de las células procariotas para obtener nuevos fármacos que actúen a este nivel78. Con las nuevas técnicas de secuenciación genómica (técnicas para estudiar el ADN) se han conseguido identificar diversos puntos diana del ADN bacteriano, donde estos nuevos fármacos pueden actuar. También se han establecido tratamientos combinados de dos o más antibióticos que aumentan la capacidad bactericida del tratamiento. En la actualidad, la inversión en investigación y desarrollo farmacéutico en enfermedades infecciosas se centra en el descubrimiento de nuevos fármacos y vacunas. Estos nuevos antibióticos permitirán el tratamiento de patologías que hasta ahora requerían ingreso hospitalario (porque sólo se disponía de antibióticos de administración endovenosa). La efectividad de los antibióticos administrados por vía oral supone un efecto directo sobre los costes de hospitalización y las visitas de seguimiento del proceso. Los nuevos macrólidos han mostrado su mayor eficacia en el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual, sinusitis, neumonía, así como patologías causadas por protozoos (un microorganismo distinto a las bacterias), o incluso ampliando sus posibles indicaciones a enfermedades como la toxoplasmosis79,80, que es una infección frecuente y grave en los pacientes con SIDA dado que suele presentar numerosas complicaciones. Las nuevas quinolonas permiten el tratamiento por vía oral de infecciones como la osteomielitis, infecciones urinarias, prostatitis (infección de la próstata) o diarreas bacterianas81. Las últimas cefalosporinas son de administración oral, efectivas para tratar la gonorrea, o infecciones urinarias82. Las oxazolidinonas son antibióticos de reciente descubrimiento e implantación en el entorno sanitario. Su uso está indicado para tratar infecciones nosocomiales, infecciones cutáneas o subcutáneas, infecciones respiratorias o para infecciones generalizadas provocadas por microorganismos multirresistentes. Tienen un mecanismo de acción diferente al de otros antibióticos83. Actualmente, a las nueve grandes familias existentes de antibióticos, con diversas formas de administración que proporcionan opciones terapéuticas diversas, se les
FARMAINDUSTRIA
23
siguen encontrando nuevas aplicaciones. Además, con las nuevas técnicas de secuenciación genómica se han conseguido identificar diversos puntos diana del ADN bacteriano, donde estos nuevos fármacos pueden actuar. Más de cien compañías farmacéuticas están trabajando para innovar y aportar soluciones en el campo de las enfermedades infecciosas. Hay 256 medicamentos en investigación en total para enfermedades infecciosas, 187 de ellos en ensayos clínicos o esperando a ser autorizados por las agencias reguladoras, y 69 en la fase preclínica. De estos medicamentos, 32 son antibióticos. Esta investigación se ha acelerado en los últimos años y puede tener una importancia renovada en la era del bioterrorismo (ántrax, etc.). El desarrollo de nuevos antibióticos más potentes, con menores resistencias y pautas de administración simplificadas permitirá optimizar los beneficios en la salud que se obtienen de estos tratamientos, e ir reduciendo los más de 11 millones de muertes que se producen todavía anualmente a causa de infecciones curables mediante antibióticos84.
24
FARMAINDUSTRIA
9. Conclusiones Los antibióticos han reducido la morbi-mortalidad asociada a las enfermedades infecciosas de manera espectacular en el último siglo. El descubrimiento de los antibióticos ha supuesto el control de la mayoría de las enfermedades infecciosas, que han sido la causa de grandes pandemias y de una elevada morbi-mortalidad en todo el mundo durante siglos. Los antibióticos que se han ido desarrollando se han mostrado altamente eficaces, con tasas de curación de los pacientes superiores al 80 por ciento en condiciones de práctica clínica habitual y con buen perfil de tolerabilidad. No obstante, las enfermedades infecciosas siguen siendo la primera causa de muerte en el mundo, produciéndose cada año más de 10 millones de muertes evitables mediante antibióticos. En Europa, asimismo, las infecciones respiratorias son todavía la cuarta causa de muerte y discapacidad, por lo que deberán mantenerse y promoverse los esfuerzos constantes en innovación en el campo de los antibióticos contra las enfermedades infecciosas. La variedad de familias de antibióticos y vías de administración disponibles actualmente ofrecen un arsenal terapéutico dirigido a las enfermedades infecciosas más comunes y permite además disponer de tratamientos alternativos en caso de alergia o resistencias. La inversión en investigación y desarrollo constantes de la industria farmacéutica ha permitido la actualización y el descubrimiento de antibióticos para combatir la aparición de nuevos agentes causantes, las resistencias, y para tratar nuevos grupos de poblaciones sensibles a las infecciones, que han surgido como consecuencia de las nuevas terapias inmunosupresoras desarrolladas para tratar enfermedades cada vez más importantes, como el cáncer, los trasplantes de órganos o las enfermedades sistémicas. El futuro de los antibióticos avanzará mediante el descubrimiento de nuevos antimicrobianos, nuevas generaciones de antibióticos y mejoras de los ya existentes, así como combinaciones de diversos antibióticos para combatir las nuevas enfermedades infecciosas y las crecientes resistencias.
FARMAINDUSTRIA
25
10. Notas bibliográficas 11
Ausina V., Arnal J. “Principales grupos de seres vivos con capacidad patógena para el hombre”. En: Auxina V., Ballús C., Callejas J.M., Cardellach F., Carmena R., Carreres A., et al. (eds.) Medicina Interna (Farreras Rozman). 14ª ed. Madrid: Harcourt; 2000, pp. 2489-2497.
12 Petersdorf R., Root R. “Disorders caused by biologic and environmental agents”. En: Braunwald E., Isselbacher K.J., Petersdorf R.G., Wilson J.D., Martin J.B., Fauci A.S., (eds.). Principles of Internal Medicine Vol 1. 11ª ed. Méjico: Editorial McGraw Hill; 1987, pp. 455-459. 13 Kindelán J.M., Giménez R., Natera C., Vidal E. “Estrategia terapéuticas frente a las infecciones”. Medicine 2002; 8(61): 3262-3266. 14 Harlem G. Overcoming Antimicrobial Resistance. World Health Organization 2000 15 Gallego C., Montero M., Cuadrado P., Jurado A. “Clasificación clínica de las enfermedades infecciosas”. Medicine 2002; 8(61): 3231-3240. 16 Goldsmith J. “Three predictable crises in the health system and what to do about them”. Health Forum J 1998; 41(6): 42-46. 17 Jurado A et al. “Manejo clínico en el diagnóstico del paciente infectado”. Medicine 2002; 8:3241-3254. 18 Mediavilla A., Flórez J., García-Lobo J.M. “Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos”. En: Farmacología humana. 3ª edición. Barcelona 2000, pp. 1059-1083. 19 Stiles W.C. Antony van Leeuwenhoeck (1632-1723). Hist Med Vet 1998; 23(2): 48-49. 10 Rasmussen L. Tittle not Available. Dan Medicinhist Arbog 1998: 61-76. 11
Diggins F.W. “The true history of the discovery of penicillin, with refutation of the misinformation in the literature”. Br J Biomed Sci 1999; 56(2): 83-93.
12 Diggins F.W. “The discovery of penicillin: so many get it wrong”. Biologist 2000; 47(3): 115-119. 13 Goldsworthy P.D., McFarlane A.C. “Howard Florey, Alexander Fleming and the fairy tale of penicillin”. Med J Aust 2002; 176(4): 176-178. 14 Barie P.S. “Modern surgical antibiotic prophylaxis and therapy-less is more”. Surg Infect (Larchmt) 2000; 1(1): 23-29.
26
FARMAINDUSTRIA
15 Cesur S. “Topical antibiotics and clinical use”. Mikrobiyol Bul 2002; 36(3-4): 353-361. 16 Thadepalli H., Mandal A.K. “Antibiotic prophylaxis in the surgical patient”. Infez Med 1998; 6(2): 71-80. 17 Poschl J.M., Hellstern G., Dertlioglou N., Ruef P., Meyburg J., Beedgen B., et al. “Six day antimicrobial therapy for early-onset group B streptococcal infection in near-term and term neonates”. Scand J Infect Dis 2003; 35(5): 302-305. 18 Vergani P., Patane L., Colombo C., Borroni C., Giltri G., Ghidini A. “Impact of different preventions strategies on neonatal group B streptococcal disease”. Am J Perinatol 2002; 19(6): 341-348. 19 Bonomo R., Aucott J., Salata R. “Oral antibiotics in the nineties: new drugs and new challenges in primary care”. Frontiers in Bioscience 1997; 2: 63-71. 20 Itsarayoungyuen S., Riff L., Schauf V., Hamilton L., Otrembiak J., Vidyasagar D. “Tobramycin and gentamicin are equally safe for neonates: results of a double-blind randomised trial with quantitative assessment of renal function”. Pediatr Pharmacol 1982; 2(2): 143-155. 21 Palomino J., Pachón J. “Aminoglucósidos”. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21: 105-115. 22 “Revisión bibliográfica. Nuevos tratamientos antibióticos en atención primaria” [editorial]. El médico interactivo. 2003; 892. 23 Escolar M., Azanza J.R., Sádaba B., Honorato J. “Tetraciclinas, cloranfenicol y fosfomicina”. Medicine 1998; 7(76): 3524-3532. 24 Sádaba B., Azanza J.R., García E., Honorato J. “Glucopéptidos: vancomicina y teicoplanina”. Medicine 1998; 7(72): 3329-3336. 25 Yu V.L. “Macrolides are ideal for empiric therapy of community acquires pneumonia in the immunocompetent host”. Semin Respir Infect 1997; 12(4): 322-328. 26 Ernst M.E., Ernst E.J., Klepser M.E. “Levofloxacin and trovafloxacin: the next generation of fluorquinolones?” Am J Health Syst Pharm 1998; 54(22): 2569-2584. 27 Martin S.J., Meyer J.M., Chuck S.K., Jung R., Messick C.R. “Levofloxacin and sparfloxacin: new quinolone antibiotics”. Ann Pharmacother. 1998; 32(3): 320-336. 28 Azanza J.R., Sádaba B., Mediavilla A. “Quinolonas. Sulfamidas. Trimetoprima. Cotrimoxazol. Nitrofuarantoína”. En: Flores J., Armijo J.A., Mediavilla A. (eds.) Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona: Masson; 2000, pp. 1145-1157. 29 “Sulfonamides”. En: Antimicrobial Use Guidelines. 8ª ed. University of Wisconsin Hospital; 1996.
FARMAINDUSTRIA
27
30 Rodríguez M.A., Gundián J., Barreto J., Lim N., Areu A., Pardo A. “Tetraciclinas”. Acta Medica 1998; 8(1): 75-79. 31 Centres for Disease Control (CDC). “Achievements in Pubic Health, 1900-1999”. Morbidity & Mortality Weekly Report 1999;48: 621-629. 32 Muñoz Alcañiz A. et al. “Vigilancia de las neumonías en España”. Boletín epidemiológico semanal 1997; 5:29-36. 33 Caminal J., Rovira J., Segura A. “Estudio de la idoneidad de la prescripción del tratamiento antibiótico en atención primaria y los costes derivados de la no adecuación”. AATM, junio 1999. 34 McDonald T.M., Collins D., McGilchrist M.M., Stevens J.J., McKendrick A.D., McDevitt D.G., Davey P.G. “The utilisation and economic evaluation of antibiotics prescribed in primary care”. J Antimcrob Chemother 1995; 35:191-204. 35 Insausti J., Alaechea P., Barado J. “Severe community-acquired pneumonia”. Enferm Infecc Microbiol Clin 1997; 15(3): 41-46. 36 Muñoz A., Sobrino L., Velasco M.L., Cano R., Mateo S. “Vigilancia de las neumonías en España”. Boletín Epidemiológico Semanal 1997; 5(4): 29-36. 37 Flores F. “Diarrea”. Rev Gastroenterol Peru 1991; 11(1): 63-71(92). 38 Fos S., Vendrell E., Minardi R., Morales M.M., Llopis A. “Enfermedades parasitarias de origen alimentario más frecuentes en España: incidencia y comparación con las de origen vírico y bacteriano”. Ars Pharmaceutica 2000; 41(3): 293-305. 39 “Fisher IST, on behalf of the Enter-net participants. Salmonella enteritidis in western Europe 1995-98 a surveillance report from Enter-net”. Surveillance Project 1999; 4(5): 51-64. 40 Miret P., Pina J.M., Lopez J.L., Sala M.R. “Tuberculosis control in the Central Health Region of Catalonia during the period 1986-2000”. Arch Bronconeumol 2003; 39(10): 455-463. 41 Balagué M. et al. Epidemiología actual de la tuberculosis en España : hacia una mejor vigilancia y control. SEIMC 2003. 42 Caminero J.A., Cayla J.A., Lara N. “On behalf of the working group on the current status of tuberculosis in Spain. Evaluation of tuberculosis trends in Spain, 1991-1999”. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7(3): 236-242. 43 Perrocheau A., Schwoebel V., Veen J. “Surveillance of tuberculosis in the WHO European Region in 1995: results of the feasibility study”. Eurosurveillance Project 1998 ; 3(1): 2-5.
28
FARMAINDUSTRIA
44 Schwartz E., Parise M., Kozarsky P., Cetron M. “Delayed onset of malaria - implications for chemoprophylaxis in travellers”. N Engl J Med 2003; 349(16): 1510-1516. 45 Fontes C.J., Ribeiro L.C., Pang L.W. “Proguanil plus sulfamethoxazole in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Southeast Asian” J Trop Med Public Health 2002; 33(4): 685-688. 46 Sabatinelli G., Ejov M., Joergensen P. “Malaria in the WHO European Region (1971-1999)”. Eurosurveillance Project 2001; 6(4): 61-68. 47 Legros F., Danis M. “On behalf of the Consejo editorial de Eurosurveillance. Vigilancia del paludismo en los países de la Unión Europea”. Eurosurveillance 1998; 3(5): 45-47. 48 Apitzsch L., Rasch G., Kiehl W. “Imported malaria in Germany in 1996”. Eurosurveillance 1998; 3: 35-36. 49 Legros F., Gay F., Belkaid M., Danis M. “Imported malaria in continental France in 1996”. Eurosurveillance 1998; 3: 37-38. 50 Sabatinelli G., Majori G. “Malaria surveillance in Italy: 1986-1996 analysis and 1997 provisional data”. Eurosurveillance 1998; 3: 38-40. 51 Bradley D.J., Warhurst D.C., Blaze M., Smith V., Williams J. “Malaria imported into the United Kingdom in 1996”. Eurosurveillance 1998; 3: 40-42. 52 Vaque J., Rossello J., Arribas J.L. “Prevalence of nosocomial infections in Spain: EPINE study 1990-1997”. EPINE Working Group. J Hosp Infect 1999; 43 (Suppl.): 105-111. 53 Vaque J., Rossello J., Arribas J.L. “Prevalence of nosocomial infections in Spain: EPINE study 1990-1997”. EPINE Working Group. J Hosp Infect 1999; 43 (Suppl.): 105-111. 54 Kollef M. “Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the firs time”. Drugs 2003; 63(20): 2157-2168. 55 Matas L., Andreu A. “Infecciones gonocócicas”. En: Auxina V., Ballús C., Callejas J.M., Cardellach F., Carmena R., Carreres A., et al. (eds.) Medicina Interna (Farreras Rozman). 14ª ed. Madrid: Harcourt; 2000, pp. 2575-2579. 56 Sciarra J.J. “Infertility: a global perspective. The role of pelvic infection”. Orgyn 1994; 3: 12-15. 57 “Mortalidad y Morbilidad”. Boletín Epidemiológico Semanal 2001; 9(10). 58 “Vigilancia Epidemiológica del SIDA en España. Situación a 31 de diciembre de 2002”. Boletín epidemiológico. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2002; 10(25): 269-276.
FARMAINDUSTRIA
29
59 Nathwani D., Tice A. “Ambulatory antimicrobial use: the value of an outcomes registry”. J. Antimicrob Chemother 2002; 49(1): 149-154. 60 Esposito S. “Parenteral cephalosporin therapy in ambulatory care: advantages and disadvantages”. Drugs 2000; 59(3): 47-49. 61 Saiman L., Marshall B.C., Mayer-Hamblett N., Burns J.L., Quittner A.L., Cibene D.A., et al. “Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomised controlled trial”. JAMA 2003; 290(13): 1749-1756. 62 Berdal J.E., Steinback M. “Long-term antibiotic suppressive therapy for an infected thoracic aorta graft”. Tidsskr Nor Laegeforen 2003; 123(16): 2260-2262. 63 Bodey G.P. “The evolution of antibiotic therapy for neutropenic patients”. Clin Cancer Res 1997; 3(12Pt2): 2660-2665. 64 Powell L.L., Wilson S.E. “The role of beta-lactam antimicrobials as single agents in treatment of intra-abdominal infection”. Surg Infect (Larchmt) 2000; 1(1): 57-63. 65 Corres C., Hermosilla L., Abecia L. “Minimized analysis of costs applied to antimicrobial consumption in a rural area”. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10(2): 27143-27148. 66 Caminal J., Rovira J., Segura A. Estudio de la idoneidad de la prescripción del tratamiento antibiótico en atención primaria y de los costes derivados de la no adecuación. Barcelona: Agencia d’Avaluació de Tecnologia Mèdica. Servei Cátala de la Salut. Departamento de Sanidad y Seguridad Social. Generalitat de Catalunya. Junio 1999 (BR99003). 67 Prescripción y consumo de antibióticos en Cataluña. Departamento de Sanidad y Seguridad Social. Generalitat de Catalunya [serial online] 2002 [consultado el 22/08/03]; Disponible en: URL: www.gencat.es/sanitat/portal/es/acnp520.htm 68 Groeneveld P., Lieu T.A., Fendrick A.M., Hurley L.B., Ackerson L.M., Levin T.R., Allison J.E. “Quality of life measurement clarifies the cost-effectiveness of Helicobacter Pylori eradication in peptic ulcer and uninvestigated dyspepsia”. Am J Gastroenterol 2001; 96:338-347. 69 Holmberg S.D., Solomon S.L., Blake P.A. “Health an economic impacts of antimicrobial resistance”. Rev Infect Dis 1987; 9(6): 1065-1078. 70 Sirinavin S., Suvanakoot P., Sathapatayavongs B., Malatham K. “Effect of antibiotic order form guiding rational use of expensive drugs on cost containment”. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1998; 29(3): 636-642.
30
FARMAINDUSTRIA
71 Eandi M., Zara G.P. Economic impact of resistance in the community. Int J Clin Pract Suppl 1998; 95: 27-38. 72 Garcia-Altes A., Jovell A.J., Aymerich M. “The other side of the coin: socio-economic analysis of antibiotic resistance”. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999; 17(2): 27-31. 73 Gross R., Morgan A.S., Kinky D.E., Weiner M., Gibson G.A., Fishman N.O. “Impact of a hospitalbased antimicrobial management program on clinical and economic outcomes”. Clin Infect Dis 2001; 33(3): 289-295. 74 Engemann J.J., Carmeli Y., Cosgrove S.E., Fowler V.G., Bronstein M.Z. et al. “Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with Staphylococcus aureus surgical site infection”. Clinical Infectious Diseases 2003; 36: 592-598. 75 Pearse J. “Infection control in Africa. Nosocomial infection”. Afr Health 1997; 19(6): 10-11. 76 “The use of essential drugs. Seventh report of the WHO Expert Committee” [editorial]. World Health Organ Tech Rep Ser 1997; 867: 1-74. 77 Coast J., Smith R.D., Millar M.R. Superbugs: “Should antimicrobial resistance be included as a cost in economic evaluation?” Health Econ 1996; 5: 217-226. 78 Allsop A. “Where are the new classes of antibiotics and anti-fungals going to com from?” Microbiology today 1999; 26: 166-167. 79 Godofsky E.W. “Treatment of presumed cerebral toxoplasmosis with azitromycin”. N Engl J Med 1994; 330: 575-576. 80 Saba J., Morlat P., Raffi F., Hazebroucp V., Joly V., Leport C., et al. “Pyrimethamine plus azitromycin for treatment of acute toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS”. Eur J Clin Microb and Infec Dis 1993; 12: 853-856. 81 Gurguí M. “Nuevas quinolonas”. Med Clin (Barc) 2003; 120(12): 458-459. 82 Chocas E.C., Paap C.M., Godley P.J. “Cefpodoxime Proxetil: a new broad-spectrum oral cephalosporin”. Ann Pharmacother 1993; 27: 1369-1377. 83 Colizza S., Rossi S., Rodio F., Carnuccio P., Cucchiara G. “Treatment of gram-positive surgical sepsis: role of the oxazolidinones”. J Chemother 2003; 15(4): 323-328. 84 Jurado A., García M., Reyes F., Muñoz J.A. “Manejo clínico en el diagnóstico del paciente infectado”. Medicine 2002; 8(61): 3241-3254.
FARMAINDUSTRIA
31
