INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO PT/V1/04032015

Informe de Posicionamiento Terapéutico de regorafenib (Stivarga®) en cáncer colorrectal Fecha de publicación: 4 de marzo de 2015 El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más común en Europa y el tercero del mundo, con una tasa de incidencia ajustada por edad en la Unión Europea de 46,3/100.000 habitantes en 2012 (1). En España, la tasa estimada ajustada por edad oscila entre 45-65 nuevos casos por cada 100.000 habitantes para hombres y en 24-36 casos por cada 100.000 habitantes para mujeres, con una mortalidad ajustada por edad de entre 17-26/100.000 y 8-12/100.000 habitantes para hombres y mujeres respectivamente (1-3). La mayoría de los pacientes con CCR tienen más de 60 años en el momento del diagnóstico y no es frecuente que aparezca en menores de 40 años. Se han identificado algunos factores de riesgo que se han relacionado con una mayor probabilidad de aparición de CCR. Entre otros, se pueden citar la alimentación, la obesidad, un estilo de vida sedentario, el tabaquismo, la edad, los antecedentes de pólipos colorrectales, de enfermedad inflamatoria intestinal y los antecedentes familiares de CCR. A nivel histológico, el adenocarcinoma es el tipo más frecuente, llegando incluso a representar cerca del 95% de los CCR. Se estima que entre un 20-25% de los pacientes son diagnosticados inicialmente con CCR en estadio metastásico, y que un 20-25% de los pacientes con CCR desarrollarán metástasis durante el tratamiento (4,5). A la hora de determinar el tratamiento de elección para un paciente con CCR son varios los factores a considerar, como el estado general, las enfermedades concomitantes, el estadio y tipo de tumor, la tolerancia al tratamiento y los factores pronósticos del paciente (son especialmente importantes en estadios avanzados, el estado funcional, el tipo de metástasis y la presencia de determinadas mutaciones). Como regla general y atendiendo al estadio de la enfermedad según clasificación TNM † , se pueden establecer las siguientes pautas. •

Estadio 0 (Tis N0 M0): escisión local.

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Estadio I (T1-2 N0 M0): amplia resección quirúrgica. Resección con anastomosis/colectomía.

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Estadio II A, B, C (T3, N0 M0, T4 a-b N0 M0): Resección quirúrgica amplia con anastomosis/colectomía. Se valorará el uso de quimioterapia adyuvante basada en 5-fluorouracilo ± radioterapia (en el caso del cáncer de recto).

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Estadio III (Tx, N1-2, M0): Resección con anastomosis/colectomía seguido de FOLFOX4 o XELOX ± radioterapia (en el caso del cáncer de recto). En los pacientes con estadio IV (M1) el tratamiento comprende diferentes abordajes en función de la resecabilidad tanto del tumor primario como de las metástasis identificadas. La opción quirúrgica,

† Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch, eds (2009) TNM Classification of

Malignant Tumours (ed 7) (Wiley-Blackwell, West Sussex, United Kingdom)

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO [email protected]

farmacológica y radioterápica también pueden ser consideradas desde un punto de vista paliativo. De manera breve, entre las opciones farmacológicas el tratamiento quimioterapico para el CCR metastásico (CCRm) se basa en la combinación de una fluoropirimidina (5FU) con ácido folínico (LV) y oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecán (FOLFIRI). La opción de capecitabina junto con oxaliplatino (XELOX) es utilizada en determinadas situaciones. En los últimos años han sido autorizados cuatro medicamentos biológicos que pueden ser administrados en combinación con los esquemas de quimioterapia estándar o en monoterapia en algunos casos. Cetuximab está autorizado en pacientes con RAS no mutado en combinación con quimioterapia basada en irinotecán, en primera línea en combinación con FOLFOX y en monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán (6). Panitumumab está autorizado en primera línea en pacientes con RAS no mutado en combinación con FOLFOX, en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán) y en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (7). Bevacizumab está autorizado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto (8). Aflibercept, en combinación con FOLFIRI está autorizado en pacientes con CCRm, que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino (9).

REGORAFENIB (STIVARGA®) Regorafenib ha sido autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con CCRm que han sido previamente tratados con las terapias disponibles o no se les considera candidatos adecuados a dichos tratamientos. Ello incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y terapia anti-EGFR (10). Stivarga se presenta como comprimidos de 40 mg recubiertos con película (10). La dosis recomendada de regorafenib es 160 mg (4 comprimidos de 40 mg), administrados una vez al día durante 3 semanas seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. El tratamiento debe continuar mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Farmacología Regorafenib es un fármaco antitumoral oral que bloquea varias proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) y el microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Eficacia La eficacia de regorafenib está basada en un único ensayo pivotal Fase III-CORRECT, estudio 14387 (11,12). El estudio CORRECT fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ambos brazos incluyeron el mejor cuidado de soporte) en pacientes con CCRm que habían progresado tras el fracaso a terapias estándar. Los principales criterios de inclusión fueron: pacientes con CCRm (estadio IV; adenocarcinoma) confirmado a nivel histológico o citológico, estado funcional, según ECOG, de 0-1, expectativa de vida de al menos 3 meses, que presentaran progresión durante o

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dentro de los tres meses siguientes a la administración del último tratamiento. Los pacientes tenían que haber recibido fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab y cetuximab o panitumumab (KRAS no mutado o desconocido) como tratamientos previos, a menos que estuviesen contraindicados o se hubiesen interrumpido por toxicidad inaceptable. Se incluyeron pacientes tratados con oxaliplatino en adyuvancia que hubieran presentado progresión durante o en los 6 meses tras la finalización de la terapia adyuvante. Si el paciente había presentado progresión tras los 6 meses de la finalización de la adyuvancia, tuvo que ser retratado con una terapia basada en oxaliplatino Los sujetos con metástasis sintomáticas a nivel del sistema nervioso central fueron excluidos del estudio. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir regorafenib 160 mg una vez al día durante 3 semanas más una de descanso o placebo. Los pacientes fueron estratificados en función de haber recibido previamente bevacizumab (sí/no), el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica (≥18 meses vs < 18 meses) y la región geográfica. El objetivo principal del estudio fue demostrar superioridad de regorafenib frente a placebo en términos de supervivencia global (SG). Para ello se estimó un tamaño de muestra de 690 pacientes con 582 eventos en 32 meses y un HR de 0,75 con una potencia del 90%. Se esperaba una mediana de SG de 4,5 meses para el grupo comparador y una reducción del riesgo de muerte del 33%. La variable principal del estudio fue la SG. Fueron consideradas como principales variables secundarias la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta global [TRG; respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP)], la tasa de control de la enfermedad [TCE; RC+RP+ estabilización de la enfermedad (EE)], la duración de la respuesta (DR) y la calidad de vida. Tras una rápida inclusión de pacientes, un total de 760 pacientes fueron aleatorizados entre mayo de 2010 y marzo de 2011 (505 pacientes al grupo de regorafenib y 255 al grupo de placebo). Tras la discontinuación del tratamiento, los pacientes fueron seguidos hasta la muerte o la fecha de corte del estudio (21 de julio de 2011). Las características basales de los pacientes fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. Cerca de un 98% de los pacientes presentaron histología de adenocarcinoma. Alrededor de un 60% fueron varones, de raza blanca (77-78%) y menores de 65 años (61-65%) con una mediana de 61 años de edad. Entre un 52% a un 57% de los pacientes presentaron un estado funcional según ECOG de 0. El análisis del estado mutacional de KRAS fue posible en un 94,7% y un 98,4% de los pacientes en el grupo de regorafenib y placebo, respectivamente. Un 54,1% y un 61,6% de los sujetos presentaban mutación en KRAS (regorafenib y placebo, respectivamente). Se llevó a cabo un análisis retrospectivo de diferentes biomarcadores, entre ellos KRAS, con nuevas muestras clínicas; el nuevo análisis del estado mutacional de KRAS fue posible en un 66% de los pacientes. Un 69% de los sujetos presentaban mutación en KRAS y un 31% no presentaban mutación. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con fluoropirimidina, bevacizumab, irinotecan y oxaliplatino. La gran mayoría de los sujetos con KRAS no mutado habían recibido tratamiento con panitumumab y/o cetuximab. Casi un 50% de los pacientes habían recibido cuatro o más líneas de tratamiento para enfermedad metastásica. Todos los pacientes aleatorizados fueron incluidos en el análisis de población por intención de tratar (ITT). Con fecha 21 de julio de 2011 se llevó a cabo el segundo análisis intermedio previsto, con un 56,8% de los eventos requeridos. Los resultados de SG en este análisis ofrecieron una reducción del riesgo de muerte frente a placebo de aproximadamente un 23% [HR=0,774;

IC95% (0,64-0,94)] con unas medianas de 196 y 151 días para regorafenib y placebo respectivamente. En el segundo análisis intermedio planificado se hizo una enmienda al protocolo, el estudio se detuvo por eficacia, se abrió el ciego y los pacientes del brazo de placebo pasaron a recibir regorafenib. Sólo 4 pacientes del grupo placebo pasaron a recibir regorafenib. Una posterior actualización de estos datos (SG) a fecha 13 de noviembre de 2011 y un 97% de los eventos requeridos mostró un HR=0,79 (IC95% 0,66-0,94) con unas medianas de SG de 194 y 152 días para regorafenib y placebo respectivamente (ver tabla 1).

En relación a las principales variables secundarias, los resultados de SLP (según investigador) tomados en el momento del segundo análisis intermedio con el 88% de los eventos requeridos, mostró un HR=0,494 (IC95% 0,42-0,58) con unas medianas de SLP de 59 y 52 días respectivamente. Los resultados de la TRG (evaluada por el investigador) no mostraron diferencias significativas entre los dos brazos de tratamiento (1% vs 0,4%, regorafenib y placebo, respectivamente). La TCE fue significativamente mejor para los pacientes tratados con regorafenib (41% vs 14,9%). Debido al bajo número de pacientes con respuesta (RC +RP = 5) en el brazo de regorafenib no se pudo determinar la DR. Los datos sobre calidad de vida en base a los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EQ-5D no revelaron diferencias significativas entre tratamientos. Los porcentajes de pacientes que completaron los cuestionarios fueron del 92%, 79% y 73% a nivel basal, segundo y tercer ciclo respectivamente para EORTC QLQ-C30. Un 93%, 84% y 79% lo hicieron a nivel basal, segundo y tercer ciclo respectivamente para EQ-5D. Los análisis de sensibilidad no estratificados llevados a cabo tanto en SG como en SLP mostraron la robustez de los resultados, proporcionando unos HR muy similares a los observados en los análisis estratificados de SG y SLP. Los análisis de subgrupos en SG realizados (demografía, región, tiempo desde el diagnóstico, tratamientos previos, KRAS, características basales) mostraron que los efectos más relevantes se alcanzan en aquellos subgrupos con ausencia de mutación en KRAS [KRAS no mutado: HR 0,65 IC95% (0,48-0,89) vs KRAS mutado: HR 0,87 IC95% (0,67-1,12)] y en colon como tumor primario [colon: HR 0,70 IC95% (0,56-0,89) vs recto: HR 0,95 IC95% (0,631,44)]. Los subgrupos analizados según SLP no mostraron diferencias relevantes. Por último, se analizaron de manera retrospectiva 3 biomarcadores genéticos (KRAS, PIK3CA, BRAF) y 15

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biomarcadores no genéticos (ANG-2, IL-6, IL-8, VEGFR-1, TIE-1, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-A-121, BMP-7, VWF, MCSF, SDF-1 y TIMP-2). El análisis de los biomarcadores no genéticos no aportó datos lo suficientemente robustos como para poder obtener conclusiones ‡. Los resultados en SG para el análisis "de novo" según KRAS mostraron los siguientes resultados; regorafenib/placebo en KRAS no mutado HR: 0,67 [IC95%: 0,41, 1,08]) y KRAS- mutado (regorafenib/placebo HR: 0,81 [IC95%: 0,61, 1,09]. Seguridad El perfil de seguridad de regorafenib ha sido determinado sobre una base de 7 estudios con un total de 1.269 pacientes (1.145 pacientes oncológicos, 621 con CCR) de los cuales 505 fueron tratados en el estudio pivotal (11). Considerando toda la información disponible de los distintos ensayos clínicos de regorafenib, las reacciones adversas más graves en los pacientes tratados con regorafenib son lesión hepática grave, hemorragia y perforación gastrointestinal. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente (≥30%) en los pacientes tratados con regorafenib son astenia/fatiga, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, síndrome mano-pie, diarrea, pérdida de peso, infección, hipertensión y disfonía. Se han descrito como reacciones adversas muy frecuentes (>10%): infección, trombocitopenia, anemia, disminución del apetito, cefalea, hemorragia (con algunos casos fatales), hipertensión, disfonía, diarrea, estomatitis, hiperbilirrubinemia, síndrome mano-pie, exantema, astenia/fatiga, dolor, fiebre, mucositis y pérdida de peso. Entre las reacciones adversas de especial interés, cabe resaltar que se produjo lesión hepática grave inducida por fármacos con desenlace fatal en 3 pacientes (uno de ellos dentro del estudio CORRECT) de los más de 1.100 pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos clínicos (0,3%). Según los datos del estudio pivotal, los pacientes recibieron una media real de 8,85 semanas de tratamiento con regorafenib y 6,29 semanas en el caso de placebo. La dosis media real diaria fue de 147,13±18,64 mg. Un 75,6% de los pacientes tratados con regorafenib (378 sujetos) en el estudio CORRECT experimentaron alguna modificación de la dosis. Un 20% (n=100) de los pacientes en el brazo de regorafenib tuvieron reducción de la dosis, mientras que en un 70,4% (n=352) de los pacientes se tuvo que interrumpir la administración del medicamento (ver tabla 2).

En el estudio pivotal, un 99,6% (n=498) y un 96,8% (n=245) de los pacientes en el brazo de regorafenib y placebo, respectivamente,

experimentaron algún acontecimiento adverso (AA) de los que un 93% y un 61% fue relacionado con el tratamiento (regorafenib y placebo, respectivamente). Del total de AAs, un 56% (n=280) en el grupo de regorafenib y un 26,5% (n=67) en el grupo placebo fueron grado 3, siendo grado 4 un 8,6% (n=43) y un 7,9% (n=20), respectivamente. Un 43,8% (n=219) y un 39,5% (n=100) fueron catalogados como graves [(11,8% vs 3,6%) para AAs graves relacionados con el tratamiento, regorafenib y placebo, respectivamente]. De estos, un 17,6% (n=88) en el brazo de regorafenib condujeron a una discontinuación permanente del tratamiento frente a un 12,6% (n=32) en el grupo tratado con placebo. Un 66,6% (n=333) de los pacientes aleatorizados a regorafenib experimentaron algún AA que provocó una modificación de la dosis (22,5%, n=57 en placebo). Los AAs grado 3 relacionados más frecuentemente con regorafenib comparado con placebo fueron el síndrome mano-pie (16,6% vs 0,4%), la diarrea (8,2% vs 2,0%), la hipertensión (7,6% vs 0,8%), la fatiga (15,% vs 8,3%), el rash (5,8% vs 0,4%), la mucositis (3,2% vs 0%), las anomalías en el recuento de plaquetas (3,2% vs 0,4%), la anomalías de la hemoglobina (5,4% vs 3,2%), la hiperbilirrubinemia (6,8% vs 4,3%), los incrementos de la AST (2,4% vs 1,2%) y el dolor abdominal (9,8% vs 5,7%). La mayor parte de los AAs asociados a regorafenib suelen aparecer en los dos primeros ciclos de tratamiento. Los acontecimientos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento descritos más frecuentemente en el estudio CORRECT se describen en la tabla 3.

En el mismo estudio principal, la incidencia global de hemorragia fue del 21,4% en los pacientes tratados con regorafenib, frente al 7,5% en los que recibieron el placebo. Se observaron infecciones con mayor frecuencia en los pacientes tratados con regorafenib que en los que recibieron placebo (todos los grados: 30,8% frente a 17,0%). La mayoría de las infecciones de los pacientes tratados con regorafenib fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 y 2: 22,0%). La incidencia global de proteinuria surgida durante el tratamiento fue del 7,4% en los pacientes tratados con regorafenib, frente al 2,4% en los que recibieron el placebo. De estos acontecimientos, el 40,5% de los del grupo tratado con regorafenib y el 66,7% de los del grupo tratado con placebo se han notificado como no recuperados/no resueltos.

‡ Datos confidenciales no mostrados.

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Los análisis de la hormona estimulante del tiroides (TSH) mostraron resultados > LSN con posterioridad a la situación basal en el 23,1% de los pacientes del grupo tratado con regorafenib y en el 13,3% de los del grupo tratado con placebo. Aunque no se observaron diferencias en los eventos de muerte por toxicidad, el porcentaje de eventos adversos graves fue superior en pacientes mayores de 65 años (9,8% en