ACTUALIZACIÓN

Hipertensión portal M.V. Catalina-Rodríguez, D. Pérez-Valderas, L. Ibáñez-Samaniego y R. Bañares* Sección de Hepatología. Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Gradiente de presión venosa hepática (GPVH)

Definición. La hipertensión portal se desarrolla progresivamente en el curso natural de la enfermedad hepática crónica y es el factor pronóstico principal de la misma. Sus consecuencias (hemorragia por rotura de varices esofágicas o gástricas, ascitis, síndrome hepatorrenal, peritonitis bacteriana espontánea, encefalopatía hepática y síndrome hepatopulmonar, entre otras) representan la principal causa de muerte y de trasplante hepático en los pacientes cirróticos.

- Bloqueadores beta no cardioselectivos - Ligadura endoscópica - Derivación portosistémica percutánea intrahepática

Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la hipertensión portal pueden aparecer cuando el gradiente de presión portal aumenta por encima del umbral de 10 mm Hg, valor que define la hipertensión portal clínicamente significativa. Tratamiento. El tratamiento de elección en la hemorragia aguda por varices es la combinación de tratamiento endoscópico, preferiblemente ligadura endoscópica con bandas y tratamiento farmacológico vasoconstrictor, con somatostatina o terlipresina. La hemorragia por varices esofágicas tiene una alta mortalidad, superior al 20%, por lo que es fundamental establecer tratamientos preventivos, tanto primarios como de recidiva.

Keywords:

Abstract

- Hepatic venous pressure gradient (HVPG)

Portal hypertension

- Noncardioselective beta blockers

Definition. Portal hypertension develops progressively during the natural course of chronic liver disease and is the main prognostic factor for the disease. Its consequences (such as haemorrhaging due to rupture of oesophageal or gastric varices, ascites, hepatorenal syndrome, spontaneous bacterial peritonitis, hepatic encephalopathy and hepatopulmonary syndrome) are the main cause of death and liver transplantation in patients with cirrhosis.

- Endoscopicband ligation - Percutaneous intrahepatic portosystemic shunt

Clinical manifestations. The clinical manifestations of portal hypertension can appear when the portal pressure gradient rises above the threshold of 10 mm Hg, a value that defines clinically significant portal hypertension. Treatment. The treatment of choice for acute variceal haemorrhage is the combination of endoscopic treatment, preferably endoscopic band ligation, and vasoconstrictor drug treatment, with somatostatin or terlipressin. Oesophageal variceal haemorrhage has high mortality (greater than 20%). It is therefore essential to establish preventive treatments, both primary and recurrence.

Definición de hipertensión portal La hipertensión portal (HTP) es un síndrome caracterizado por un aumento de la presión hidrostática en el sistema venoso portal y por la formación de colaterales portosistémicas

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

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que derivan parte del flujo sanguíneo portal a la circulación sistémica evitando el hígado. De estas colaterales, las varices esofágicas (VE) tienen especial relevancia. Si bien cualquier enfermedad que condicione un aumento en la resistencia al flujo venoso portal puede causar HTP, en los países occidentales la cirrosis hepática es la responsable en la mayoría de los casos. La HTP se desarrolla progresivamente en el curso natural de la enfermedad hepática crónica y es el factor pronósti-

HIPERTENSIÓN PORTAL

co principal de la misma. Sus consecuencias (hemorragia por rotura de VE o gástricas, ascitis, síndrome hepatorrenal —SHR—, peritonitis bacteriana espontánea —PBE—, encefalopatía hepática y síndrome hepatopulmonar, entre otras) representan la principal causa de muerte y de trasplante hepático en los pacientes cirróticos.

Bases fisiopatológicas de la hipertensión portal en la cirrosis La HTP en la cirrosis es la consecuencia de dos factores fundamentalmente, el aumento del flujo sanguíneo portal y el incremento de la resistencia vascular intrahepática (RVIH). El incremento de la RVIH es el mecanismo patogénico inicial de la HTP que se mantiene y agrava por el aumento del flujo sanguíneo esplácnico, secundario a vasodilatación arteriolar. Inicialmente se consideró que el incremento de la RVIH era irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la arquitectura hepática secundarios a la fibrosis y a los nódulos de regeneración. Pero además de este mecanismo estructural interviene otro mecanismo dinámico y reversible, responsable del 20-30% del incremento de la RVIH, y que es el resultado del aumento del tono sinusoidal al contraerse los miofibroblastos portales y septales, las células estrelladas y las vénulas portales1 y que es consecuencia del desequilibrio entre los estímulos vasodilatadores y los vasoconstrictores. Estudios recientes han demostrado que existe un déficit en la producción de óxido nítrico (ON) en el hígado cirrótico y este parece ser el principal factor responsable del desarrollo de HTP en la cirrosis2. Otras sustancias vasoactivas que parecen influir en el tono vascular intrahepático y que contribuyen al aumento de la presión portal son vasoconstrictores como endotelina-1, noradrenalina, angiotensina II, leucotrienos y tromboxano A y vasodilatadores como el monóxido de carbono y la prostaciclina. El segundo factor que contribuye a aumentar la presión portal en la cirrosis es el incremento del flujo venoso portal, el cual es secundario a la vasodilatación arteriolar esplácnica, y es característico de los estadios más avanzados de la cirrosis. Este hiperaflujo es consecuencia del incremento en la concentración de vasodilatadores circulantes, de la excesiva producción local de vasodilatadores endoteliales y de una respuesta vascular deprimida a los vasoconstrictores endógenos. Entre los vasodilatadores de origen endotelial, el más estudiado ha sido el ON, del cual hay una sobreproducción en las vasculaturas esplácnica y sistémica3. En las etapas iniciales de la cirrosis, las resistencias vasculares periféricas en otros territorios (riñón, cerebro, músculo y piel) son normales, pero con la progresión de la enfermedad se observa una vasodilatación arterial periférica que produce una disminución del volumen arterial efectivo. De forma compensadora, se desencadenaría un aumento de actividad de los mecanismos presores centrales: sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y sistema arginina-vasopresina que agrava el componente dinámico de la HTP. La actuación sobre los distintos mecanismos que produce el síndrome de HTP condiciona la base racional de su tratamiento farmacológico.

Historia natural de las varices esofágicas y factores pronósticos La hemorragia por VE (HVE) es una de las principales complicaciones de la HTP que aparece en el 25-35% de los pacientes cirróticos en su seguimiento. El principal factor que condiciona el desarrollo y ruptura de las varices es el grado de HTP. La HTP aparece cuando el gradiente de presión venosa hepática (GPVH) aumenta por encima de 5 mm Hg; sin embargo no se considera clínicamente significativa (HTPCS) hasta que alcanza valores iguales o superiores a 10 mm Hg, valor a partir del cual se desarrollan las complicaciones de la HTP. Cuando la presión portal supera los 12 mm Hg, el paciente se encuentra en riesgo de hemorragia variceal, que aumenta de manera muy significativa con valores superiores a 20 mm Hg (fig. 1). Por otra parte, se ha comprobado que la reducción del GPVH un 20% o más (descenso clínicamente significativo) respecto al valor basal disminuye significativamente el riesgo de recidiva hemorrágica (inferior al 10% a los 2 años) y la aparición de otras complicaciones de la HTP (ascitis, PBE y SHR) y de muerte4. La prevalencia de varices en los pacientes cirróticos es muy alta y su presencia y tamaño se correlacionan con la etiología, duración y gravedad de la cirrosis. Así cuando se efectúa el diagnóstico de cirrosis existen varices en el 40% de los pacientes con cirrosis compensada y en el 60% de los cirróticos descompensados. En los pacientes cirróticos sin varices, el riesgo de desarrollarlas es de un 5% anual si no hay HTPCS y del 10% anual si la hay5-7. Cuando ya existen varices, el riesgo de crecer de pequeño a gran tamaño es aproximadamente del 10% al año. El grado de insuficiencia hepática, la etiología alcohólica de la cirrosis y la presencia de signos rojos en las varices son los factores que se correlacionan de forma independiente con la progresión del tamaño de las varices.

Evaluación de la presencia de hipertensión portal: cómo y cuándo En pacientes con cirrosis la prevalencia de HTPCS es muy elevada, siendo del 100% en pacientes con enfermedad descompensada, superior al 70% en los pacientes con enfermedad compensada (con o sin VE), y del 50% en los pacientes con enfermedad compensada y sin varices. En estos últimos, la presencia de HTPCS es un importante factor pronóstico, ya que predice de forma independiente el desarrollo de varices5, el desarrollo de primera descompensación de la cirrosis8 y la aparición de hepatocarcinoma9. La única alternativa a la medición del GPVH para el diagnóstico certero de HTPCS es demostrar la presencia de sus complicaciones, como las VE o la ascitis. Si bien la medición del GPVH es un método mínimamente invasivo, no lo es más que la endoscopia con sedación, que es el patrón oro para el diagnóstico de VE. La existencia de tratamientos eficaces para prevenir la HVE obliga a confirmar o excluir la presencia de varices en todos los pacientes con cirrosis. En los últimos años se está intentando buscar métodos no invasivos de la presencia de HTP que eviten endoscopias innecesarias en pacientes con Medicine. 2016;12(11):606-16

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utilidades adicionales del cateterismo de venas hepáticas son la posibilidad de realizar una venografía de las venas hepáticas para confirmar el diagnóstico de síndrome de BuddChiari o de esclerosis hepatoportal, o la obtención de una biopsia hepática transyugular. Además va a permitir establecer una clasificación hemodinámica de la HTP que va a tener im-plicaciones pronósticas6 (tabla 1).

GPVH 0

5

Normal

10 12

16

20 22

mm Hg

Hipertensión portal Progresión de hepatitis crónica VHC Recurrencia grave del VHC postrasplante hepático Hipertensión portal clínicamente significativa Cirrosis: riesgo de desarrollo de varices, ascitis y primera descompensación, aumento del riesgo de CHC Riesgo de descompensación posresección hepática Sangrado por varices esofágicas Elevada mortalidad

Endoscopia digestiva alta

Fracaso en el control de la HVE, alta mortalidad HAA: alta mortalidad

Es la exploración de elección en la evaluación de la circulación colateral. Los Fig. 1. Relación entre el gradiente de presión venosa hepática (GPVH) y el desarrollo de complicaciones en la cirrosis. documentos de consenso CHC: hepatocarcinoma; HAA: hepatitis aguda alcohólica; HVE: hemorragia por varices esofágicas; VHC: virus de la elaborados por expertos11,12 hepatitis C. recomiendan realizar una endoscopia de cribado a todos los pacientes con cicirrosis y poca probabilidad de presentar varices. Para ser rrosis hepática, especialmente si existe trombopenia, esplenorealmente útiles, estos deben tener un valor predictivo negamegalia o signos de HTP en las pruebas de imagen. La endostivo muy elevado, de forma que permitan evitar endoscopias copia permite determinar la presencia de VE, su tamaño, su innecesarias al tiempo que dejen sin diagnosticar un número localización y extensión (incluyendo un examen cuidadoso del mínimo de pacientes con varices con riesgo de hemorragia y fórnix gástrico), la presencia de signos rojos en la pared de las 10 susceptibles de tratamiento preventivo . varices y la presencia de gastropatía de la HTP. En pacientes compensados sin VE se recomienda repetir la endoscopia de cribado cada 2 años si persiste el daño heDiagnóstico de hipertensión portal pático (bebedores activos, no respondedores a tratamiento y de varices esofagogástricas antivírico) o cada 3 años si el factor etiológico se ha controlado y no se asocian otros cofactores (por ejemplo obesidad). Medición de la presión portal También ante la aparición de cualquier descompensación clínica o de signos de HTP ya sean clínicos, de laboratorio o El procedimiento de elección para la medición de la presión de imagen, si previamente no existían. En pacientes con VE portal es el cateterismo de venas hepáticas que permite una pequeñas y en los que se decide no iniciar profilaxis se recomienda repetir la endoscopia de cribado en 1-2 años para medida indirecta de la misma. Esta técnica permite medir el valorar crecimiento o aparición de signos de riesgo, en funGPVH en mm Hg, definido como la diferencia entre la presión suprahepática enclavada o presión sinusoidal y la preción de que el factor etiológico no se haya controlado o sí, sión suprahepática libre o presión intraabdominal. Otras respectivamente. En los pacientes en profilaxis con bloqueaTABLA 1

Clasificación de la hipertensión portal en función del gradiente de presión venosa hepática (GPVH) Tipo de HTP

Presión portal

PSHE

PSHL

GPVH

Prehepática

Aumentada

Normal

Normal

Normal

Intrahepática presinusoidal

Aumentada

Normal

Normal

Normal

Sinusoidal

Aumentada (presión portal equivalente a PSHE)

Aumentada

Normal

Aumentado

Postsinusoidal intrahepática

Aumentada

Aumentada

Normal

Aumentado

Poshepática

Aumentada

Aumentada

Aumentada

Normal

PSHE: presión suprahepática enclavada; PSHL: presión suprahepática libre.

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dores beta (BB) no está indicado realizar endoscopias de seguimiento tras la endoscopia inicial.

Parámetros no invasivos para predecir la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa y de varices Parámetros clínicos y de laboratorio Los principales signos clínicos que sugieren la presencia de HTP son esplenomegalia, circulación colateral en pared abdominal, ascitis, edemas de extremidades inferiores y presencia de más de 5 arañas vasculares. Excepto la ascitis, ninguno es suficientemente sensible y específico para el diagnóstico de HTP, y ninguno lo es para la presencia de varices. Dentro de los datos de laboratorio, los más validados son la albúmina sérica, el International Normalized Ratio (INR) y la trombopenia. En pacientes con cirrosis compensada una cifra de plaquetas inferior a 150.000/mm3 se asocia de manera independiente a la presencia de varices en la endoscopia10; un índice recuento de plaquetas/diámetro bipolar del bazo medido en ecografía mayor de 909 mm tiene un alto valor predictivo negativo para la presencia de varices13.

Elastografía de transición (FibroScan®) La medición de la rigidez hepática con FibroScan® evalúa la fibrosis hepática y sirve para confirmar la sospecha clínica de cirrosis, especialmente en pacientes con hepatopatías víricas. Además, sus valores se correlacionan con el GPVH; estudios recientes mostraron una óptima relación entre ambos en pacientes compensados con un GPVH inferior a 12 mm Hg; sin embargo, por encima de este valor y en pacientes descompensados la correlación era pobre14,15. El mejor punto de corte de FibroScan® que identificó la HTPCS fue de 13,6 kPa en el estudio de Vizzutti y de 21 kPa en el estudio de Bureau, que incluía pacientes con cirrosis de distintas etiologías y no solo las debidas al virus C. Así pues, un FibroScan® con valor menor de 13,6 kPa permite descartar HTPCS con alta precisión (más de 90%), por lo que a estos pacientes se les podría evitar la medición del GPVH y la realización de una endoscopia. Los valores superiores a 21 kPa son altamente sugestivos de HTPCS y tienen valor pronóstico (descompensación). La elastografía también ha sido evaluada para la predicción de la presencia de varices14,16 con puntos de corte entre 13,9 (sensibilidad 95%, especificidad 43%) y 21,5 kPa (sensibilidad 76%, especificidad 78%). En el último consenso de Baveno12 se considera que si un paciente tiene una rigidez hepática menor de 20 kPa y más de 150.000 plaquetas/ mm3, tiene un riesgo asociado muy bajo de tener VE que requieran tratamiento, por lo que no estaría indicada la realización de una endoscopia. Su seguimiento se podría realizar con FibroScan® y determinación de plaquetas anual. La rigidez esplénica es un nuevo parámetro prometedor para el diagnóstico de HTP pero que todavía requiere validación.

Ultrasonografía-Doppler Permite diagnosticar comorbilidad (hepatocarcinoma, trombosis portal y de las venas suprahepáticas), así como identificar signos de cirrosis y de HTP. Tiene una elevada especificidad para el diagnóstico de HTPCS pero una baja sensibilidad, particularmente en la cirrosis compensada (es decir, la ausencia de signos ecográficos de HTP no la descarta). No hay signos ecográficos fiables para el diagnóstico de varices. La esplenomegalia es el signo ecográfico asociado con más frecuencia a HTP13; asimismo un diámetro de la vena porta mayor de 13 mm se asocia frecuentemente a la presencia de VE. La presencia de vasos de circulación colateral portosistémica, la inversión del flujo en el sistema portal y la presencia de ascitis en un paciente con cirrosis son signos 100% específicos de HTP.

Otras pruebas de imagen (TC multidetector con contraste, resonancia magnética) Permiten valorar la permeabilidad vascular, la circulación colateral y la presencia de varices grandes. La elastografía por resonancia magnética permite la medición de la rigidez hepática y esplénica, si bien de momento tiene poca aplicabilidad en la práctica clínica (muy costosa, precisa un aparato específico, mucho tiempo). Esta última parece tener una mejor correlación con la HTP y con la presencia de varices que la elastografía hepática. La combinación de varios de estos métodos (rigidez hepática, diámetro longitudinal del bazo, recuento de plaquetas) podría mejorar la capacidad diagnóstica de HTPCS en pacientes con cirrosis compensada17.

Prevención de la primera hemorragia por varices esofagogástricas: profilaxis primaria Los pacientes con cirrosis y varices presentan una incidencia media anual de HVE que oscila entre el 5 y 15%. Los principales factores relacionados con el riesgo de presentar la primera HVE son el tamaño de las varices, la presencia de signos rojos en su superficie y el grado de insuficiencia hepática evaluado según la clasificación de Child-Pugh. El tamaño de las varices es el mejor parámetro pronóstico, con un riesgo de hemorragia alrededor del 10% a los 2 años en los pacientes con varices de pequeño tamaño y superior al 30% en los pacientes con varices de gran tamaño7. Por lo tanto, la decisión de iniciar la profilaxis primaria y la elección del tratamiento profiláctico dependerá de la presencia o no de estos factores (tabla 2).

Pacientes con varices esofágicas pequeñas La incidencia anual de hemorragia en un paciente con VE pequeñas y signos endoscópicos de riesgo es del 10% en Medicine. 2016;12(11):606-16

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) TABLA 2

Prevención de la primera hemorragia por varices. Recomendaciones Selección de pacientes Deben tratarse todos los pacientes con varices grandes, varices pequeñas con signos de elevado riesgo de sangrado o grado C de Child-Pugh Se deben considerar para el tratamiento los pacientes con varices pequeñas grado B de Child-Pugh o aquellos con buena tolerancia al tratamiento que no deseen entrar en un programa de seguimiento endoscópico El tratamiento con BB reduce en un 45% la incidencia de la primera hemorragia por varices Carvedilol produce un mayor descenso de la presión portal que los otros BB, por lo que podría considerarse su uso en pacientes compensados (Child A) En la actualidad no existen datos suficientes para el uso de otras alternativas farmacológicas (espironolactona, mononitrato de isosorbida) solos o combinados con BB Es probable que combinaciones de fármacos como estatinas o antioxidantes, que aumentan la reducción del GPVH, puedan añadirse al tratamiento con BB La ligadura endoscópica debe reservarse para los pacientes con varices grandes y contraindicaciones o intolerancia a los BB Las dosis de BB deben ser cuidadosamente individualizadas Los BB se administrarán en la dosis máxima tolerada hasta alcanzar una frecuencia cardiaca de 50-55 lpm o hasta la aparición de efectos secundarios La dosis máxima aconsejada es de 320 mg/día de propranolol, repartidos en dos tomas, y 160 mg/día de nadolol, en una única toma La dosis inicial recomendada de carvedilol es de 6,25 mg/día, pudiendo ser aumentada a 12,5 mg/24 h en caso de buena tolerancia, repartidos en dos tomas, si bien esta dosis necesita ser validada en nuevos estudios Contraindicaciones a los BB: hiperreactividad bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bloqueo auriculoventricular de 2º y 3er grado, valvulopatía aórtica, claudicación intermitente y psicosis graves. Relativas: bradicardia sinusal y diabetes insulinodependiente Efectos secundarios de BB (15%): fatiga muscular, disnea de esfuerzo, insomnio, impotencia y apatía. BB: bloqueadores beta; no cardioselectivos (propranolol y nadolol); GPVH: gradiente de presión venosa hepática.

pacientes Child A y aumenta hasta un 26% en pacientes Child C (similar al de un paciente Child A con varices grandes y signos de riesgo)18. Por lo tanto, a pesar de no existir estudios específicamente dirigidos a evaluar este hecho, los datos disponibles sugieren que los pacientes con varices pequeñas y factores de riesgo añadidos (Child C y signos rojos) deberían ser tratados de manera profiláctica11,12. En un estudio se demostró que el tratamiento con nadolol disminuye de forma significativa el riesgo de que las varices pequeñas aumenten de tamaño y, por tanto, de tener mayor riesgo de hemorragia19. Este dato apoyaría la utilización de tratamiento profiláctico BB en las varices de pequeño tamaño; sin embargo, estos resultados deben ser confirmados antes de generalizar su uso. Una actitud racional podría ser recomendar el tratamiento con BB a todos los pacientes con varices pequeñas con buena tolerancia al tratamiento y que no deseen entrar en un programa de vigilancia endoscópica de seguimiento.

Pacientes con varices esofágicas grandes En el momento actual, se dispone de dos modalidades terapéuticas para la profilaxis primaria: fármacos que reducen la presión portal y ligadura endoscópica con bandas elásticas (LEB) de las varices. Tratamiento farmacológico Propranolol y nadolol son los BB no cardioselectivos más ampliamente utilizados y no existen claras ventajas de uno sobre el otro. Su mecanismo de acción se basa, por un lado, en el descenso del gasto cardiaco (por bloqueo 1) y por otro en la vasoconstricción esplácnica (por bloqueo 2). Carvedilol se diferencia de los anteriores por tener además acti610

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vidad vasodilatadora por ser anti-alfa1-adrenérgico y aumentar la liberación de ON, lo que condiciona la reducción de la RVIH, si bien es precisamente este efecto adicional el que condiciona mayores efectos secundarios en forma de hipotensión e hiponatremia. El objetivo es obtener un descenso prolongado de la presión portal, lo que debería reducir el riesgo de HVE. La intensidad de la respuesta se correlaciona con su eficacia en la prevención de la hemorragia, de forma que una adecuada protección del riesgo de hemorragia requiere que el GPVH se reduzca a cifras de 12 mm Hg (respuesta óptima) o al menos un 20% de su valor basal (respuesta correcta)20; recientes estudios han sugerido que una reducción del 10% en profilaxis primaria se asocia igualmente a una protección eficaz. Los BB (propranolol y nadolol) son la base de este tratamiento y se han comparado en 12 estudios controlados aleatorizados frente a placebo en profilaxis primaria. El análisis combinado (metaanálisis) de estos estudios demuestra que la administración continuada de BB disminuye de forma significativa el riesgo de hemorragia en un seguimiento medio de aproximadamente 2 años, desde un 25% en el grupo sin tratamiento activo al 15% en los pacientes que recibían BB. El número de pacientes a tratar para evitar un episodio hemorrágico fue de 11. Este efecto se asoció con un descenso casi significativo de la mortalidad (desde el 27 al 23%) y significativo de la mortalidad relacionada con el episodio de hemorragia21. El efecto beneficioso del bloque beta se limita al periodo de administración, por lo que una vez iniciado el tratamiento este debe mantenerse indefinidamente. En los últimos años se han publicado varios estudios que demuestran que carvedilol tiene una mayor capacidad para reducir la presión portal que propranolol, tanto de forma aguda como crónica22,23, además de rescatar a un 56% de pacientes no respondedores hemodinámicos a propranolol23.

HIPERTENSIÓN PORTAL

Sin embargo, hasta la fecha no existen suficientes datos para considerar que carvedilol sea el BB de elección en la cirrosis, lo que debe demostrarse en estudios comparativos contra propranolol o nadolol11,12. Recientemente se ha sugerido que los BB en pacientes con cirrosis descompensada, en forma de ascitis refractaria y/o PBE, podrían tener un efecto deletéreo empeorando su supervivencia, por lo que en este subgrupo de pacientes es precisa una monitorización muy estrecha, reduciendo o suspendiendo los BB si se observa: presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg, hiponatremia (menor de 130 mEq/l) o deterioro de la función renal12,24.

TABLA 3

Ligadura endoscópica con bandas elásticas La LEB es el único método endoscópico aceptado para la prevención de la primera hemorragia varicosa. Su objetivo es la erradicación de las VE, de forma que se deben repetir sesiones de ligadura a intervalos de 2-4 semanas hasta que las VE desaparezcan o sean demasiado pequeñas para ser aspiradas. Después la primera endoscopia de seguimiento se realizará a los 3 meses, y posteriormente cada 6-12 meses, con carácter permanente. La LEB ha sido comparada al tratamiento BB en 17 estudios aleatorizados en profilaxis primaria (solo 11 publicados de forma completa) y varios metaanálisis que no demuestran efecto beneficioso de la LEB frente al BB25. Además presenta un mayor número de efectos adversos y mayor coste, por lo que se recomienda reservar la ligadura para aquellos pacientes con varices grandes y que presenten contraindicaciones o intolerancia al tratamiento farmacológico.

Aumento de AST

Varices gástricas Las varices gástricas tienen menor probabilidad de rotura o hemorragia que las VE y son poco frecuentes. Por ello existen pocos estudios prospectivos dirigidos a su estudio. En el momento actual, se recomienda la realización de profilaxis primaria con BB, no existiendo datos claros respecto al uso de adhesivos tisulares (cianoacrilato)11,12.

Hemorragia aguda por varices esofagogástricas La HVE es una urgencia médica que requiere atención inmediata en hospitales con disponibilidad para realizar endoscopias urgentes y dotadas de una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). La mortalidad por hemorragia (dentro de las primeras 6 semanas del episodio) ha disminuido en los últimos 20 años del 40 al 20%, debido a la mejor evaluación y tratamiento. La HVE cesa espontáneamente en el 40-50% de los pacientes, probablemente porque la hipovolemia provoca vasoconstricción esplácnica, lo que reduce la presión portal. Un 5-8% de las hemorragias son de carácter exanguinante e incontrolado. En los pacientes en los que se obtiene hemostasia, la recidiva hemorrágica se produce en un 30-40% de los casos en las primeras 6 semanas, ocurriendo esta en el 40% de las ocasiones en los primeros 5-7 días (re-

Factores pronósticos en la hemorragia aguda por varices esofagogástricas Fracaso en los primeros 5 días (fallo en el control inicial, recidiva hemorrágica o muerte) GPVH ≥ 20 mm Hg Child-Pugh PAS < 100 mm Hg Etiología de la cirrosis no alcohólica Infección bacteriana Hemorragia activa al efectuar la endoscopia Trombosis portal

Muerte relacionada con la hemorragia (primeras 6 semanas) Child-Pugh Insuficiencia renal Infección bacteriana Shock al ingreso Recidiva precoz Presencia de carcinoma hepatocelular Encefalopatía hepática Hemorragia activa en la endoscopia inicial GPVH: gradiente de presión venosa hepática; PAS: presión arterial sistémica.

cidiva precoz), lo cual empeora el pronóstico21. En la tabla 3 se resumen los principales factores pronósticos de fracaso en el control de la hemorragia en los primeros 5 días y de muerte relacionada con la hemorragia.

Medidas generales de tratamiento La HVE es una urgencia médica que debe ser tratada por personal cualificado y entrenado convenientemente, si es posible en una UCI. Inicialmente se debe realizar una valoración clínico-analítica de la gravedad del sangrado y de la enfermedad hepática concomitante. La reposición de la volemia y el control hemodinámico exige una actuación inmediata (objetivo: presión arterial sistólica 90-100 mm Hg y frecuencia cardiaca menor de 100 lpm). El shock hipovolémico, además de ser un indicador de hemorragia grave, se asocia a complicaciones que empeoran el pronóstico, como es el desarrollo de insuficiencia renal. En un estudio reciente26, 921 pacientes con hemorragia digestiva alta (HDA) fueron aleatorizados a recibir transfusión con una diana de hemoglobina de 7 g/dl (transfusión restrictiva-461 pacientes) o de 9 g/dl (transfusión liberal-460 pacientes). En los pacientes con transfusión restrictiva fue menos frecuente el resangrado (10 frente a 16%, p = 0,01) y mayor la supervivencia a las 6 semanas (95 frente a 91%, p = 0,02). La diferencia en la supervivencia se produjo fundamentalmente en pacientes con cirrosis Child A y B. En el subgrupo de pacientes con HDA por úlceras pépticas hubo una tendencia a menor resangrado (9 frente a 12%, p = 0,09) y una reducMedicine. 2016;12(11):606-16

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

ción significativa en la cirugía urgente (2 frente a 6%, p = 0,04). Estudios experimentales han observado que la sobretransfusión eleva la presión portal al aumentar el flujo sanguíneo esplácnico, además de empeorar la formación del coágulo. Se debe proteger la vía respiratoria mediante intubación orotraqueal antes de proceder a la endoscopia en pacientes con hemorragia masiva, encefalopatías graves o incapaces de mantener una saturación de oxígeno superior a 80-90%. Se recomienda mantener un recuento de plaquetas por encima de 50.000/μl mientras la hemorragia esté activa. La utilización del factor VII recombinante activado no ha demostrado beneficios12. El empleo de eritromicina intravenosa (125-250 mg) como procinético 30 minutos antes de la endoscopia digestiva alta (EDA) puede ser de utilidad en pacientes con hematemesis reciente, si hay sangre en el aspirado nasogástrico o inestabilidad hemodinámica, favoreciendo la visualización en la EDA y disminuyendo el riesgo de neumonía aspirativa. Tras estabilizar hemodinámicamente al paciente, se debe realizar una EDA en las primeras 12 horas del ingreso; si existe sangrado activo o compromiso hemodinámico la endoscopia debe hacerse dentro de las 6 horas siguientes al comienzo del cuadro. El diagnóstico de HVE se establece por la presencia de varices con sangrado activo, signos de hemostasia reciente (pezón de fibrina) o sangre en el estómago en ausencia de otras lesiones potencialmente sangrantes11,12.

Prevención y tratamiento de las complicaciones Encefalopatía hepática Aunque su efectividad no está totalmente demostrada se recomienda administrar disacáridos no adsorbibles (lactulosa o lactitol) vía oral o por sonda nasogástrica. Rifaximina también puede utilizarse en dosis de 600 mg/12 horas, si bien no ha demostrado superioridad frente a lactulosa y tiene mayor coste. Insuficiencia renal Es un factor independiente de supervivencia, apareciendo en aproximadamente el 10% de los casos (en relación con la gravedad de la hemorragia y con el grado de función hepática)27. El mejor modo de prevenir la insuficiencia renal en estos pacientes es corregir la hipovolemia y mantener la estabilidad hemodinámica. Se deben evitar los fármacos nefrotóxicos y aquellas maniobras que puedan causar hipotensión arterial, como la realización de una paracentesis total en caso de ascitis tensa y la administración de BB o de vasodilatadores hasta 5-7 días después de haber estabilizado al paciente. Infección bacteriana Existe una elevada incidencia de infección bacteriana, especialmente por gérmenes gramnegativos de origen entérico, en los pacientes cirróticos con HDA, que oscila entre el 35 y el 66% (dependiendo del grado de función hepática). La infección es un factor independiente de recidiva de la hemorragia y de mortalidad. La profilaxis con antibióticos reduce en un 32% la incidencia de infección y aumenta en un 9% la 612

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supervivencia a corto plazo. Las infecciones más frecuentes son la PBE (50%), la infección del tracto urinario (25%) y la neumonía (25%), y su presencia se ha de descartar sistemáticamente en todos los pacientes mediante paracentesis diagnóstica, radiografía de tórax y análisis de orina28. En los últimos años han aumentado las infecciones por gérmenes grampositivos (hasta un 53% de las infecciones nosocomiales) especialmente en pacientes ingresados en la UCI o sometidos a procedimientos invasivos como tratamiento endoscópico de varices; además hasta un 37% de los gramnegativos eran resistentes a quinolonas29. El empleo de profilaxis antibiótica reduce significativamente el riesgo de infección bacteriana (57%) y de muerte (18%). No existe consenso sobre la profilaxis más adecuada, siendo la más utilizada la administración de quinolonas (norfloxacino 400 mg/12 horas) por vía oral durante 7 días. No obstante, es probable que la administración de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral sea más eficaz. Un estudio reciente ha demostrado que en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada (definida por al menos dos de las siguientes complicaciones: ascitis, encefalopatía, ictericia o malnutrición) ceftriaxona (1 g/día por vía intravenosa durante 7 días) es una pauta de profilaxis más eficaz que norfloxacino por vía oral30.

Tratamiento específico El tratamiento recomendado para conseguir una hemostasia de la variz sangrante consiste en administrar medicación vasoactiva desde el momento del ingreso del paciente y asociar terapia endoscópica durante la endoscopia diagnóstica12. Con el tratamiento combinado se consigue disminuir los requerimientos transfusionales, mejorar el control inicial de la hemorragia y prevenir el resangrado temprano en el 85-90% de los pacientes31 (fig. 2). Los fármacos vasoactivos disponibles para el tratamiento de la HVE son terlipresina, somatostatina y sus análogos, especialmente el octreótido. La duración del tratamiento es de 2-5 días. Terlipresina se utiliza en dosis de 2 mg cada 4 horas (1,5 mg si el peso es entre 50-70 kg y 1 mg si el peso es menor de 50 kg) durante las primeras 48 horas y después 1 mg/4-6 horas, pero está contraindicada en pacientes con cardiopatía, ya que sus efectos secundarios son similares, aunque más leves, a los de la vasopresina. Somatostatina se administra inicialmente en bolo de 250 μg (puede repetirse hasta 3 veces con una frecuencia horaria) y posteriormente en perfusión continua (250 μg/hora). La dosis de 500 μg/hora produce un mayor descenso en la presión portal, lo que podría traducirse en un mayor efecto hemostático y en una menor mortalidad en pacientes con sangrado activo en el momento de la endoscopia32. Es un fármaco seguro con escasos efectos secundarios (tendencia a hiperglucemia, náuseas cuando se administra en bolo) y prácticamente sin efectos secundarios graves. La terapia endoscópica mediante esclerosis o ligadura con bandas persigue la oclusión por trombosis de la variz sangrante. Su eficacia en el control inicial de la hemorragia es del 80-90%, y además reduce el riesgo de recidiva hemorrágica temprana12. La escleroterapia ha demostrado un

HIPERTENSIÓN PORTAL

Hemorragia digestiva alta en paciente cirrótico

Comenzar fármaco vasoconstrictor (somatostatina o terlipresina)

Reposición de volemia (Hcto 24%, Hb 7 g/dl)

Iniciar tratamiento antibiótico Nofloxacio 400 mg/12 h Ceftriaxona 1 q/24 h

Endoscopia < 12 horas

Hemorragia por varices esofágicas

Hemorragia por varices gásricas

Tratamiento endoscópico (ligadura con bandas)*

Hemorragia activa

Control de la hemorragia

Sí Continuar tratamiento farmacológico 2-5 días

Sí

No

No Repetir tratamiento endoscópico

Tratamiento endoscópico esclerosante cianoacrilato ligadura

Tratamiento farmacológico 2-5 días

Nuevas sesiones de cianoacrilato +/– DPPI

No recidiva Iniciar profilaxis secundaria farmacológia + cianoacrilato o DPPI

No recidiva

Recidiva precoz Repetir tratamineto endoscópico

No control Taponamiento con balón

Iniciar profilaxis secundaria (fármacos +/– ligadura)

No control Taponamiento con balón DPPI/cirugía derivativa

DPPI Cirugía derivativa

Fig. 2. Manejo de la hemorragia por varices esofágicas (HVE) y gástricas. DDPI: derivación portosistémica percutánea intrahepática; tto: tratamiento. *En pacientes con alto riesgo de fracaso del tratamiento (Child B con sangrado activo o Child C < 13 puntos) considerar la realización de una derivación portosistémica percutánea intrahepática precoz (primeros 3 días).

buen control inicial de la hemorragia (80-90%) pero puede provocar efectos adversos locales (úlceras esofágicas, estenosis esofágica...) y sistémicos (bacteriemia...), mucho más frecuentes en la de urgencia que en la electiva. La ligadura endoscópica con bandas elásticas ha demostrado un mejor control del episodio hemorrágico con menos complicaciones locales. Los ensayos controlados recientes en los que se comparan ambas técnicas endoscópicas en la HVE indican que la ligadura es más eficaz que la escleroterapia en el control inicial del sangrado, especialmente en pacientes con hemorragia activa, con menores efectos adversos, lo que en algunos estudios se traduce en menor mortalidad. Por lo tanto, la terapia endoscópica de elección en pacientes con HVE es la LEB, y se reserva la inyección de esclerosante para los casos en que la ligadura no esté disponible o no sea técnicamente posible12.

Terapia de rescate de la hemorragia refractaria o recidivante El 5-10% de los pacientes son refractarios al tratamiento combinado farmacológico y endoscópico, bien por fracaso en el control inicial de la hemorragia, bien por recidiva temprana. En caso de fracaso del tratamiento, un segundo intento endoscópico es una alternativa válida. Realizar tratamientos endoscópicos de repetición aumenta el número de complicaciones sin aumentar la eficacia. Hay que individualizar la terapia de rescate según la gravedad de la recidiva y el grado de insuficiencia hepática (fig. 2). Ante una hemorragia masiva puede ser necesaria la colocación de un taponamiento esofágico con sonda balón de Sengstaken-Blakemore con el fin de estabilizar hemodinámicamente al paciente hasta realizar un tratamiento definitivo. Medicine. 2016;12(11):606-16

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI) TABLA 4

Indicaciones y contraindicaciones actuales de la DPPI en la hemorragia de origen variceal Indicaciones 1. Prevención primaria No existe indicación alguna para la realización de DPPI en la prevención primaria de la hemorragia por varices 2. Hemorragia urgente Hemorragia aguda refractaria a tratamiento farmacológico y endoscópico y en pacientes con varices fúndicas Considerar DPPI precoz en pacientes Child B con sangrado activo en la endoscopia o Child C < 13 puntos 3. Prevención de la recidiva hemorrágica Hemorragia recidivante refractaria a tratamiento endoscópico y farmacológico Contraindicaciones 1. Encefalopatía hepática crónica: la DPPI puede empeorar su situación clínica, por lo que debe valorarse la relación riesgo-beneficio del procedimiento 2. Insuficiencia cardiaca derecha: la realización de una DPPI puede agravar el cuadro clínico por sobrecarga, por lo que el procedimiento estaría contraindicado en los casos refractarios al tratamiento 3. Tumores hepáticos avanzados 4. Infecciones graves 5. Dificultades técnicas: la presencia de masas intrahepáticas en el trayecto teórico de la derivación, la dilatación marcada de la vía biliar y la trombosis crónica con cavernomatosis portal son circunstancias que pueden complicar de manera importante la realización de la DPPI, por lo que pueden ser consideradas contraindicaciones de la misma DPPI: derivación portosistémica percutánea intrahepática.

Su eficacia hemostática es del 80-90%. Su uso se asocia a complicaciones graves, principalmente neumonía aspirativa y úlceras esofágicas, hasta en un 20% de los pacientes y es mal tolerado. Para obviar estos inconvenientes, en los últimos años se han propuesto como alternativa las prótesis metálicas recubiertas autoexpandibles (SX-ELLA Danis); en un estudio reciente en el que se incluyeron 28 pacientes (13 con prótesis, 15 con balón) se consiguió un mayor control del sangrado (85% frente a 47%), menos efectos secundarios (15% frente a 47%), sin diferencias en la supervivencia, en los pacientes a los que se colocó prótesis autoexpandibles33. Su papel futuro en el manejo de estos pacientes todavía está por validar. El tratamiento derivativo mediante derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) logra el control de la hemorragia en el 95% de los casos de hemorragia refractaria al tratamiento estándar34. Pese a ello, la mortalidad de estos pacientes es muy elevada (35%). En la actualidad, la DPPI ha desplazado a la cirugía como terapia derivativa de elección en la mayor parte de los centros, pues a su alta eficacia hemostásica se añade la experiencia creciente en su uso y su facilidad de realización (tabla 4). Además, la utilización de prótesis cubiertas de PTFE (politetrafluoroetileno) disminuye de forma muy significativa la incidencia de disfunción, de necesidad de reintervención y de recidiva clínica, por lo que son hoy de elección35. Dos estudios recientes han demostrado que la implantación precoz (en las primeras 24 horas en la mayoría de los casos) de una DPPI en pacientes con alto riesgo de fracaso terapéutico, identificados por un GPVH superior a 20 mm Hg36 o por datos clínicos (Child B con sangrado activo en el momento de la endoscopia o Child C hasta 13 puntos)37 reduce la incidencia de fracaso terapéutico y la mortalidad en comparación con los pacientes en los que la DPPI se utilizó como tratamiento de rescate. Estos resultados deben confirmarse con un mayor número de pacientes hasta ser una práctica clínica habitual. 614

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Hemorragia por varices gástricas Las varices gástricas causan el 5-10% de los episodios de HDA en pacientes con HTP. El tratamiento de las varices localizadas en la curvadura menor gástrica, en continuidad con las VE (GOV1) es similar al de estas. Son las varices fúndicas aisladas (IGV1) o en continuidad con las esofágicas (GOV2), las que requieren consideraciones específicas, pues sangran con menor aumento del GPVH y presentan mayor recidiva hemorrágica y mortalidad que las esofágicas, siendo su tratamiento más complejo. En pacientes con hemorragia aguda por varices gástricas, el tratamiento inicial consiste en la administración de fármacos vasoactivos. Si la endoscopia demuestra sangrado activo, el tratamiento endoscópico de elección es la inyección de adhesivos tisulares (como cianoacrilato) y, en menor medida, LEB. En España el uso de cianoacrilato no está todavía muy extendido, por lo que a estos pacientes con hemorragia refractaria se les suele realizar tratamiento derivativo (DPPI). La DPPI en estos pacientes tiene una eficacia similar al de las VE, con una tasa de control inicial de la hemorragia cercana al 90%38. Con frecuencia es necesario realizar embolización de los vasos colaterales que irrigan las varices, ya que no suelen desaparecer únicamente con la derivación (fig. 2).

Profilaxis secundaria de la hemorragia por varices El tratamiento profiláctico después de un episodio de HVE debe iniciarse en todos los pacientes que sobrevivan, inmediatamente después del control del episodio inicial, ya que si no el riesgo de recidiva hemorrágica es superior al 60% a los 2 años, con una mortalidad alrededor del 30%21

HIPERTENSIÓN PORTAL

Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico con BB ha demostrado reducir de forma significativa el riesgo de recidiva hemorrágica, lo que se asocia con un aumento de la supervivencia. El metaanálisis de los estudios controlados demuestra una reducción significativa del riesgo de recidiva hemorrágica que decrece un 20% a los 2 años y se sitúa en torno al 45% de casos21,39. La asociación de vasodilatadores a los BB parece obtener un mayor descenso de la presión portal al atenuar el aumento de la resistencia vascular ocasionada por estos, hecho en el que se basa el tratamiento farmacológico combinado con mononitrato de isosorbida, si bien no parece mejorar la supervivencia. El uso de carvedilol en profilaxis secundaria no se recomienda por el momento, dada la escasez de datos.

Tratamiento endoscópico Múltiples estudios han comparado la LEB y la esclerosis en la profilaxis secundaria de la HVE. Su metaanálisis ha demostrado que la LEB reduce significativamente la incidencia de recidiva hemorrágica, y es más eficaz que la escleroterapia, consiguiendo más rápidamente la erradicación con menos complicaciones40. En función de los resultados comentados, la combinación de BB con o sin mononitrato de isosorbida con LEB se puede considerar en la actualidad el tratamiento de primera elección para la prevención de recidiva de HVE41. Sin embargo, cuando comparamos el beneficio que aporta la LEB al tratamiento farmacológico combinado, frente al tratamiento farmacológico solo, el beneficio es más cuestionable, ya que aunque reduce la recidiva hemorrágica (29% frente a 37%), aumenta significativamente la tasa de complicaciones, mientras que la supervivencia no mejora. Es posible que nuevos avances en el tratamiento médico (por ejemplo, la asociación de estatinas42) permita mejorar su eficacia y limite el uso del tratamiento endoscópico a los pacientes con mayor riesgo de resangrado.

Técnicas derivativas Las técnicas quirúrgicas basadas en anastomosis portosistémicas para reducir la presión portal tienen mayor morbimortalidad que la DPPI y han quedado relegadas a casos con trombosis del eje esplenoportal que hacen imposible la colocación de DPPI o en casos seleccionados en estadios iniciales de la clasificación de Child-Pugh. Distintos estudios controlados han evaluado la DPPI frente al tratamiento endoscópico, y han constatado que la DPPI es más efectiva en cuanto a la prevención de recidiva hemorrágica43, pero se asocia a un incremento de la encefalopatía hepática sin mejoría en la supervivencia. Estos estudios sugieren también que con la DPPI se obtienen los peores resultados en pacientes con insuficiencia hepática avanzada. Por ello se considera que la DPPI debe usarse solo en caso de fracaso del tratamiento estándar con BB y LEB. Estos resultados deben reconsiderarse, pues los estudios

comparativos se realizaron en la época de prótesis no cubiertas, con mayor incidencia de disfunción y menor eficacia clínica35. En un reciente estudio controlado44 se ha comparado la utilización de DPPI con prótesis cubiertas frente al tratamiento farmacológico optimizado mediante la medida del GPVH. Los pacientes aleatorizados a DPPI presentaron una menor incidencia de recidiva hemorrágica sin mejoría de la supervivencia o de la calidad de vida. Además, el grupo de pacientes que recibieron DPPI presentaron un ligero aumento de los efectos adversos.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

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