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ACTUALIZACIÓN

Hiperparatiroidismo primario e hipoparatiroidismos C. Rodríguez Jiménez, S. Guadalix Iglesias y R. Sánchez Windt Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Hormona paratiroidiea

- Pseudohipoparatiroidismo

La forma de presentación más común del hiperparatiroidismo primario (HPP) es la hipercalcemia asintomática. La determinación de la PTH sérica se debe realizar para el diagnóstico del HPP en individuos con niveles de vitamina D adecuados. Los criterios de cirugía en el HPP asintomático son: hipercalcemia > 1 mg/dl sobre el límite superior de la normalidad, aclaramiento de creatinina inferior a los 60 ml/minuto, T-score óseo a cualquier nivel sugerente de osteoporosis y edad inferior a 50 años. El hiperparatiroidismo normocalcémico es una nueva variante que debe ser confirmada en al menos dos ocasiones y que requiere un diagnóstico de exclusión de causas de hiperparatiroidismo secundario. La historia natural del HPP asintomático y del normocalcémico señala que hay una buena proporción que no evoluciona hacia la hipercalcemia franca. El hipoparatiroidismo cursa con hipocalcemia y PTH baja. La cirugía de tiroides y paratiroides es la causa más frecuente, si bien en ocasiones se asocia a raros trastornos hereditarios o de etiología autoinmune. El diagnóstico se basa en una analítica de sangre y en ocasiones se precisa un estudio genético. El tratamiento consiste en suplementos de calcio y vitamina D.

Keywords:

Abstract

- Parathyroid hormone

Primary hyperparathyroidism and hypoparathyroidism

- Hiperparatiroidismo - Hipercalcemia - Hipoparatiroidismo - Hipocalcemia

- Hyperparathyroidism - Hypercalcemia - Hypoparathyroidism - Hypocalcemia - Pseudohypoparathyroidism

The most common clinical presentation of primary hyperparathyroidism (HPP) is asymptomatic hypercalcemia. Measurement of serum intact paratohormone (iPTH) is necessary to diagnose primary hyperparathyroidism (HPP), in patients with vitamin D in the normal range. HPP Surgery criteria includes serum calcium concentration >1.0 mg/dL above the upper limit of normal, creatinine clearance < 60 mL/min, T score < -2.5 at any level and age less than 50 years. Normocalcemic hyperparathyroidism is a new variant of hyperparathyroidism, which must be confirmed at least two times. It must be diagnosed by exclusion of other causes of secondary hyperparathyroidism. Natural history of asymptomatic and normocalcemic HPP notes that it usually does not evolve to hypercalcemia. Hypoparathyroidism presents hypocalcemia and low level of PTH. The condition can be inherited, but it is usually encountered after thyroid or parathyroid gland surgery, and it can be caused by immune system-related damage as well as a number of rarer causes. The diagnosis is made with blood tests, and other investigations such as genetic testing depending on the results. The treatment of hypoparathyroidism consists ofcalcium replacement and vitamin D.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

Hiperparatiroidismo primario

Calcio iónico bajo +

Concepto El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una enfermedad que se caracteriza por una producción elevada o inapropiada de hormona paratiroidea (PTH) debida a una re­gulación anormal en la secreción de esta hormona por el calcio. La elevación de PTH produce un aumento de la reabsorción tubular de calcio y fosfaturia, incrementa la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25[OH]2D3) y estimula la resorción ósea (fig.1). Como consecuencia, los pacientes con HPP presentan generalmente hipercalcemia, hipofosforemia, hipercalciuria y valores aumentados de PTH en plasma con valores normales de proteína relacionada con la parathormona (PTHrp).

Epidemiología

Glándulas paratiroides – Inhibición de la síntesis de PTH

– Inhibición de secreción de PTH

PTH (1-84)

Túbulo renal

Hueso

• Estimula la reabsorción de calcio • Inhibe la reabsorción de fosfato • Estimula la producción de 1,25-(OH)2D

• Estimula la liberación de calcio del compartimento mineral • Estimula las células osteoblásticas • Estimula la resorción ósea

• Aumento de la absorción intestinal de calcio

• Aumento del calcio sérico

Fig. 1. Principales acciones de la hormona paratiroidea. PTH: hormona paratiroidea.

El HPP es un trastorno endocrino frecuente. Puede descubrirse a cualquier edad, pero la gran mayoría de los casos ocurre en personas mayores de 45 años con una incidencia estimada de 4 casos por 100.000 habitantes y año1 que aumenta con la edad. Es más común en las mujeres en una proporción de aproximadamente 3:1, y se cree que el aumento de la resorción ósea que sigue a la menopausia desenmascara la hiperactividad de la glándula paratiroides.

Etiología y patogenia El HPP se produce por un adenoma solitario en el 80-85% de los casos, un 10-15% corresponde a hiperplasia, un 2-5% son adenomas dobles y menos del 1% corresponde a carcinomas2. Hay descrita una secreción de PTH auténtica por un tumor no paratiroideo (secreción neuroendocrina). La mayoría de los adenomas solitarios y también de los casos de hiperplasia corresponden a expansiones clonales. La causa de la proliferación clonal sólo se identifica en una minoría de los casos. Entre los factores causantes se han señalado los que exponemos a continuación. Radiaciones ionizantes En algunos pacientes puede darse el antecedente de irradiación en cabeza y cuello tres o cuatro décadas antes del diagnóstico de HPP. Hay publicaciones que relacionan el tratamiento con 131I con un mayor riesgo de desarrollar HPP, aunque no se ha confirmado en estudios prospectivos.

Factores genéticos Hay descritas varias mutaciones genéticas responsables de la proliferación monoclonal u oligoclonal observada en las neoplasias paratiroideas. La mayoría corresponde a genes supresores tumorales. Es probable que puedan existir de forma simultánea 2 o más genes mutados en el mismo adenoma (tabla 1). Se han observado múltiples deleciones cromosómicas en las células de adenomas paratiroideos. El 25-30% de los casos afectan al cromosoma 11 (11q). Además se encuentran pérdidas en 1p, 6q, 9p, 11p, 13q y ganancias en 7, 16p y 19p. La anomalía genética más frecuente descrita en los adenomas paratiroideos afecta al oncogén ciclina D1 (CCND1)/PRAD1 (11q13) que codifica la proteína ciclina D1. La sobreexpresión de la proteína ciclina D1 se encuentra en el 20-40% de los adenomas paratiroideos esporádicos. La segunda anomalía afecta al gen MEN1 (11q13), gen supresor tumoral cuyo producto transcripcional, la proteína menina, inhibe la activación inducida por JunD, un factor de transcripción. Para que se produzca la neoplasia/tumor, es necesaria una inactivación completa del gen (disfunción bialélica). Las mutaciones germinales del MEN1 desencadenan el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1). El síndrome MEN1 tiene herencia autosómica dominante y asocia HPP en el 90% de los casos (hiperplasia). La mutación del gen MEN1 se ha encontrado también en el 16% de los adenomas paratiroideos esporádicos3. Las mutaciones del protooncogén RET (10q11.2) son la causa del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E HIPOPARATIROIDISMOS TABLA 1

Factores genéticos del hiperparatiroidismo Adenomas Oncogén ciclina D1 (CCND1)/PRAD1 (11q13) que produce activación de la proteína ciclina D1 en las células tumorales (20-40%) Gen MEN1 (11q13), gen supresor tumoral, cuyo producto, la proteína menina, inhibe la activación inducida por JunD. Necesita una inactivación completa del gen (disfunción bialélica) (16%) Deleción gen del receptor LRP5 con acumulación de de β-catenina y señalización anormal de la vía Wnt (86%) Mutación en el gen que codifica la proteína de membrana Klotho Mutación somática estabilizadora en el gen CTNNB1 que codifica la β-catenina Hiperplasias Mutación inactivadora del gen MEN1 en las líneas germinales (en el síndrome MEN tipo 1 y en algunos casos de HPP familiares) Mutaciones activadoras del protooncogén RET (10q11.2) en las líneas germinales (en el síndrome MEN tipo 2) Síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula Mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q25-32) que genera una proteína nuclear la parafibromina Mutaciones germinales inactivadoras del gen CaSR (3q21.1) que produce hiperplasia policlonal no neoplásica de las paratiroides en la HHF Carcinoma paratiroideo Mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q25-32) (10-15%) Deleción gen del receptor LRP5 con acumulación de β-catenina y señalización anormal de la vía Wnt (100%) Producción ectópica de PTH autentica (ovario) Reordenamiento del ADN del cromosoma 11 que afecta a la región 5’ reguladora del gen de la PTH PTH: hormona paratiroidea.

(MEN2). Los pacientes con MEN2A presentan HPP en el 20-30% de los casos. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) o hipercalcemia benigna tiene herencia autosómica dominante y se produce por una resistencia parcial a los efec­tos del calcio en las paratiroides y riñones, lo que provoca una hiperplasia policlonal no neoplásica de las paratiroides. Está causada por mutaciones germinales inactivadoras del gen receptor sensor del calcio (CaSR) (3q21.1). El hiperparatiroidismo neonatal grave representa la forma homocigota de HHF, y se manifiesta en general en el momento del nacimiento o en los primeros 6 meses de vida con hipercalcemia grave (> 16 mg/dl) que requiere resección urgente de las paratiroides hiperplásicas4. El síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tumor de mandíbula es una forma rara de HPP familiar que ocurre por mutaciones germinales inactivadoras del gen HRPT2 (1q2532), cuyo producto transcripcional es una proteína nuclear, la parafibromina, que liga la ARN polimerasa II y regula la expresión génica. Además, la parafibromina puede unirse a β-catenina y actuar como mediador en la vía Wnt. Es un síndrome de herencia autosómica dominante. El hiperparatiroidismo suele aparecer de forma más tardía, producido por adenomas múltiples y/o quísticos asociados a menudo a tumores fibrosos del maxilar o de la mandíbula, y el 10-15% de los pacientes presenta carcinoma paratiroideo. Se han encontrado mutaciones inactivadoras del gen HRPT2 en un porcentaje importante de pacientes con carcinoma paratiroideo aparentemente esporádico (10-15%). La ausencia de expresión inmunohistoquímica de parafibromina

se ha propuesto como marcador diagnóstico del carcinoma paratiroideo, ya que el diagnóstico histológico puede resultar difícil5. El HPP familiar aislado se ha asociado con mutaciones en los genes MEN1, CaSR y más raramente HRPT2. Se caracteriza por la presencia de enfermedad multiglandular benigna no asociada a otros tumores endocrinos. En un 15% de los adenomas paratiroideos y en glándulas hiperplásicas procedentes de pacientes con hiperparatiroidismo secundario se ha encontrado una acumulación de β-catenina (CTNNB1) activa (defosforilada)6 que actúa como cofactor transcripcional en el núcleo, e induce la transcripción de cerca de 90 genes de otras proteínas que estimulan el crecimiento y la división celular. La acumulación de β-catenina implica una señalización anormal de la vía Wnt en la génesis del HPP y probablemente también en el hiperparatiroidismo secundario. Se ha demostrado una deleción que afecta a la región central del correceptor LRP5, presente en el 86% de los adenomas paratiroideos y en el 100% de las hiperplasias paratiroideas. La expresión de esta forma acortada de LRP5 es necesaria para que se produzca el crecimiento anormal de las células de tumores paratiroideos7. La expresión de la proteína Klotho está disminuida o es indetectable en muestras de adenomas paratiroideos. Esta proteína de membrana desempeña un papel importante en la homeostasia del calcio. No está claro si esta menor expresión de Klotho tiene un papel etiopatogénico en el HPP, ya que inhibe directamente la vía Wnt o es la consecuencia de la hipercalcemia típica del hiperparatiroidismo. Vitamina D No se han identificado mutaciones en el gen del VDR que apoyen el hecho de que pudiera comportarse como un gen supresor tumoral. Sin embargo, sí hay relación entre la deficiencia de vitamina D y la expresión fenotípica de los adenomas paratiroideos, aunque no está claro si se trata de relación causa-efecto o mera asociación. Se ha descrito una asociación entre la deficiencia de vitamina D y la gravedad del HPP, con adenomas más grandes y lesiones óseas más graves8. Otros factores Las tiacidas disminuyen la excreción urinaria de calcio y pueden producir hipercalcemia leve. Este efecto es más evidente si existe un HPP subyacente. Un 15% de los pacientes en tratamiento con litio pueden desarrollar hipercalcemia e hipocalciuria, y un porcentaje menor elevación de los valores de PTH. El litio disminuye la sensibilidad de las paratiroides al calcio, aunque se desconoce el mecanismo exacto por el que interfiere con la señalización del CaSR.

Clínica Con la introducción de los autoanalizadores en el laboratorio, la determinación de calcio es más frecuente, y el perfil clínico de la enfermedad ha cambiado mucho. Antes, la presentación clínica era la de una enfermedad sintomática reMedicine. 2012;11(16):951-60    953

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

nal o esquelética con hipercalcemia moderada o grave, pero ahora el 80% de los pacientes en los países occidentales están asintomáticos, con una hipercalcemia leve. El HPP es la primera causa de hipercalcemia en la población general. El HPP asintomático no tiene una definición clara, y no siempre se puede diferenciar del sintomático, presenta hipercalcemia leve (no sobrepasa 1 mg/dl el límite superior de normalidad), y su diagnóstico puede enmascararse por la deficiencia frecuente de vitamina D9. Los síntomas y signos del HPP se deben, por un lado, a la hipercalcemia y, por otro, al exceso de PTH.

TABLA 2

Manifestaciones de la hipercalcemia Son múltiples, y se tratan en la actualización dedicada a la hipercalcemia en esta misma unidad temática. Rara vez ocurre una hipercalcemia grave de evolución aguda (crisis paratiroidea), debida a tumores muy secretores (grandes adenomas o carcinomas), y desencadenada a veces por factores externos (deshidratación, inmovilización, fármacos).

  Diuréticos de asa

Manifestaciones nefrourológicas Las más importantes son la nefrolitiasis (por cálculos de oxalato cálcico, fosfato cálcico o mixtos) que ocurre en el 15-20% de los pacientes. La hipercalciuria y el aumento en la síntesis de calcitriol inducido por la PTH podrían favorecer el desarrollo de litiasis. La nefrocalcinosis, la insuficiencia renal crónica y las tubulopatías son menos frecuentes en la actualidad. Manifestaciones óseas La afectación más frecuente es una disminución en la densidad mineral ósea (DMO) de predominio en el hueso cortical, en el tercio distal del radio, después en la cadera y menos en las vértebras. Estudios observacionales sugieren un incremento del riesgo de fracturas vertebrales a largo plazo en los pacientes no tratados10. La osteítis fibrosa quística (manifestación clásica de la enfermedad ósea) es muy rara en la actualidad, ocurre en pacientes con enfermedad grave, especialmente aquellos con carcinoma de paratiroides11. Se caracteriza clínicamente por dolor óseo, y radiográficamente por resorción ósea subperióstica en la cara radial de las falanges medias, extremo distal de las clavículas, un aspecto moteado en “sal y pimienta” del cráneo, erosión de la lámina dental dura y, a veces, quistes y tumores pardos de huesos largos que producen fracturas patológicas. Los quistes óseos no desaparecen tras la resolución del cuadro, y los tumores pardos se mineralizan tras la cirugía paratiroidea llegando a desaparecer. La enfermedad ósea sigue siendo un problema importante en pacientes con hiperparatiroidismo secundario debido a la insuficiencia renal crónica. Trastornos neuromusculares y psiquiátricos Los trastornos neuromusculares y psiquiátricos como astenia, debilidad, depresión leve y disfunción cognitiva no son específicos. La miopatía de predominio proximal en las extremidades inferiores es rara, y suele producirse por atrofia de las fibras musculares tipo II.

Causas de hiperparatiroidismo secundario Insuficiencia renal   Producción de calcitriol alterada   Hiperfosfatemia Disminución de la ingesta de calcio Malabsorción de calcio   Deficiencia de vitamina D3   Cirugía bariátrica   Enfermedad celiaca   Pancreatitis crónica (malabsorción de grasas) Pérdida renal de calcio   Hipercalciuria idiopática Inhibición de la resorción ósea   Bisfosfonatos   Síndrome hueso hambriento

Trastornos cardiovasculares La hipertensión arterial y la disfunción ventricular son frecuentes en el HPP, sin que se haya podido observar una mejoría tras la paratiroidectomía.

Diagnóstico Los datos bioquímicos de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH o inapropiadamente normal en relación a la calcemia establecen el diagnóstico. El más ampliamente utilizado es la medición de PTH “intacta” mediante IRMA de segunda generación y sus variantes, introducido por Laboratorio Nichols en 1987. Utiliza un doble anticuerpo dirigido contra la región PTH 1-34 y otro frente a la región PTH 39-84, pero tiene el inconveniente de que detecta fragmentos C-terminales largos de PTH (por ejemplo, PTH 7-84, PTH 15-84) y que representan el 20% de la inmunorreactividad de PTH en sujetos sanos, y hasta el 50% en pacientes con insuficiencia renal. La PTH intacta medida por inmunoquimioluminiscencia de doble anticuerpo tiene una reacción cruzada del 44,8% con el fragmento PTH 7-84, siendo el rango de referencia de 12-65 pg/ml. Los IRMA de tercera generación en el extremo amino utilizan anticuerpos dirigidos contra epítopos diferentes de la molécula (epítopos 1-4) y, por lo tanto, se cree que detectan exclusivamente fragmentos biológicamente activos N-terminales y PTH 1-84 (PTH bioactiva o PTH total), pero no PTH 7-84. Los estudios publicados hasta ahora demuestran que los métodos de tercera generación no incrementan la sensibilidad diagnóstica de forma global, pero pueden ser de utilidad en los pacientes con insuficiencia renal, en la monitorización intraoperatoria de la PTH, y para hacer el diagnóstico inicial en pacientes con HPP y concentraciones de PTH inapropiadamente “normales” en sueros medidos con ensayos de PTH intacta. En la tabla 2 se resumen los datos típicos de laboratorio para el diagnóstico diferencial de las distintas formas de HPP (hipercalcémico, normocalcémico, con deficiencia asociada de vitamina D) e hiperparatiroidismo secundario. Es frecuente encontrar valores de fósforo en

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E HIPOPARATIROIDISMOS

el límite bajo de la normalidad, y marcadores séricos de formación (fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina) y de resorción óseas (desoxipiridinolina, N-telopéptidos del colágeno I) elevados. La hipercalciuria aparece en un tercio de los pacientes. El 1,25(OH) vitamina D3 (calcitriol) suele estar elevado o en el límite alto. El diagnóstico diferencial con la hipercalcemia maligna y prácticamente todas las causas de hipercalcemia (a excepción de los diuréticos tiacídicos, litio y la HHF) se establecen por niveles de PTH bajos. La HHF cursa con calciuria baja e hipercalcemia leve desde la infancia y antecedentes familiares de hipercalcemia.

Hiperparatiroidismo primario normocalcémico En la actualidad, son cada vez más frecuentes los casos en los que se descubren niveles de PTH elevados de forma persistente, en presencia de niveles de calcio total e iónico dentro de límites normales. Típicamente, estos pacientes suelen estudiarse por osteoporosis, baja masa ósea u otras condiciones que motivan la determinación de niveles de PTH, sin la presencia de hipercalcemia. Esta condición recibe el nombre de HPP normocalcémico, aunque puede ser difícil diferenciarlo de un hiperparatiroidismo secundario o incluso de formas precoces de HPP. La prevalencia real es desconocida, aunque diferentes estudios la sitúan entre el 0,6%-0,7%12,13 y otros hasta el 16,7%14. Algunos autores han sugerido que puede tratarse de una forma más leve de enfermedad, pero con el mismo sustrato anatomopatológico (adenoma paratiroideo) que el HPP clásico. Maruani y colaboradores compararon las paratiroidectomías realizadas en un grupo con hiperparatiroidismo hipercalcémico con un grupo de normocalcémicos. En el primer grupo se encontró un adenoma en el 92% de los casos (67 casos) y de forma similar se encontró un adenoma en el 100% de las paratiroidectomías realizadas a los normocalcémicos15. Por otro lado, se ha postulado la existencia de una resistencia al efecto de la PTH sobre la reabsorción tubular de calcio como defecto responsable que también podría existir a nivel óseo. Asimismo se ha investigado la expresión del receptor sensor de calcio (CaSR), el receptor de vitamina D (VDR) y de ciclina D1 (CyD1) en el tejido paratiroideo de pacientes hipercalcémicos con adenoma paratiroideo, y de pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico. La expresión de CyD1 y de VDR es similar, pero existe una disminución en la expresión de CaSR en los pacientes con hiperparatiroidismo normocalcémico. Cuadro clínico La ausencia de hipercalcemia no implica que los pacientes estén asintomáticos. Pueden manifestarse signos y síntomas similares a la forma hipercalcémica. Se ha señalado que es la existencia de osteoporosis o baja masa ósea la que conduce a la detección de niveles elevados de PTH como parte del protocolo diagnóstico. La incidencia de litiasis podría ser similar a la que se encuentra en el HPP hipercalcémico (20%). En 34 pacientes con HPP normocalcémico, los síntomas más frecuentes fueron nefrolitiasis (35%) e hipercalciuria y osteoporosis (18%) y condrocalcinosis (6%)15.. Lowe y colaboradores describieron una serie de 37 pacientes (95% mujeres) con HPP normocalcémico. La osteo-

porosis fue el signo más frecuente (59%) con un 11% que presentaban fracturas osteoporóticas y un 14% litiasis renal16. También se han descrito alteraciones metabólicas que incluyen índice de masa corporal (IMC) más alto, niveles más elevados de glucosa, colesterol VLDLl, colesterol LDL y HDL, triglicéridos, ácido úrico y niveles más bajos de colesterol HDL12. La prevalencia de enfermedad cardiovascular parece menor que en el HPP hipercalcémico. Curso evolutivo Existen pocos datos acerca de la evolución del HPP normocalcémico, aunque la evolución a la hipercalcemia no parece ocurrir. Los niveles de PTH y calciuria también tienden a permanecer estables17. Actualmente se desconoce si el HPP nomocalcémico se asocia a un mayor riesgo de fracturas a largo plazo. En un estudio prospectivo realizado en 1.011 mujeres normocalcémicas pertenecientes a la cohorte del Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) el riesgo de fractura osteoporótica aumentaba en las mujeres con niveles altos de PTH (tertil superior > 4,5 pmol/l) y niveles plasmáticos de 25(OH)D inferiores a 80 nmol/l (32 ng/ml)18. Riesgo de fracturas Existe muy poca información acerca del riesgo de fracturas en el HPP normocalcémico. Rejnmark y colaboradores20 estudiaron en 1.097 mujeres perimenopáusicas pertenecientes a la cohorte del DOPS (n = 2.016) el riesgo de fractura osteoporótica en función de los niveles basales de iPTH (rango de referencia 1,3-7,6 pmol/l) durante 16 años de seguimiento. Excluyeron todas aquellas con causas conocidas de hiperparatiroidismo secundario. De las 1.011 mujeres normocalcémicas finalmente estudiadas, encontraron que los niveles altos de PTH (tertil superior > 4,5 pmol/l) no se asociaban con un mayor riesgo de fractura o menor masa ósea, siempre que los niveles de 25(OH)D se mantuvieran por encima de 80 nmol/l (32 ng/ml). Por el contrario, el riesgo de fractura aumentaba de forma significativa en las que tenían niveles plasmáticos de 25(OH)D inferiores a 80 nmol/l (32 ng/ml). Diagnóstico diferencial del hiperparatiroidismo primario normocalcémico Debe realizarse con todas las causas de hiperparatiroidismo secundario (tabla 2), en especial, por su alta prevalencia, el déficit de vitamina D3. El hiperparatiroidismo secundario se produce por el aumento de secreción de PTH frente a una hipocalcemia de cualquier causa. La elevación de PTH moviliza el calcio aumentando su absorción intestinal (a través de un aumento de calcitriol) y favoreciendo la resorción ósea. Se caracteriza bioquímicamente por PTH elevada y concentraciones séricas normales o bajos de calcio. Diagnóstico por imagen Las técnicas de imagen no son necesarias para el diagnóstico de HPP, pero sí son útiles para la planificación del tratamiento quirúrgico si se piensa emplear una técnica mínimamente invasiva o si ha existido cirugía cervical previa. La gammagrafía con 99mT (Tc)-sestamibi es la más empleada por su mayor sensibilidad (73%) y especificidad (94%)19. La ecografía, aunMedicine. 2012;11(16):951-60    955

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

que tiene menor sensibilidad (55%), pero excelente especificidad (95%) constituye una alternativa económica y complementaria a la gammagrafía de paratiroides. No se emplean de forma habitual por su elevado coste la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), pero pueden emplearse en la búsqueda de adenomas en paratiroides más pequeñas o si se sospecha localización mediastínica u ectópica.

Tratamiento La paratiroidectomía es el único tratamiento definitivo del HPP. Deben operarse todos los pacientes con HPP sintomático (hipercalcemia sintomática, litiasis renal, nefrocalcinosis, alteraciones neuromusculares, fracturas o signos radiológicos de osteítis fibrosa). En el HPP asintomático se recomienda la cirugía con una de las siguientes situaciones20: elevación de la calcemia (superior a 1 mg/dl sobre el límite normal), aunque no la hipercalciuria en ausencia de nefrolitiasis o urolitiasis; deterioro de la función renal (tasa de filtrado glomerular [GFR] < 60 ml/minuto); en varones o mujeres posmenopáusicas con DMO lumbar, de cadera o en el tercio distal del radio inferior a -2,5 (T-score) o presencia de fracturas por fragilidad; en pacientes más jóvenes (< 50 años o premenopáusicas) se recomienda en casos de Z-score inferior o igual a -2,5; edad inferior a 50 años y pacientes en los que el seguimiento pueda ser difícil si no se operan. Los pacientes asintomáticos que no reúnen los criterios señalados o rechazan la cirugía deben ser evaluados con determinación de calcemia y aclaramiento de creatinina anual y densitometría ósea anual o bianual. Sin cirugía, el HPP progresa en un tercio de los pacientes al cabo de los 15 años. La paratiroidectomía mínimamente invasiva, bajo anestesia local con monitorización intraoperatoria de PTH antes y después de la extirpación, es el método preferido de la mayoría de los expertos cuando el adenoma se ha localizado con técnicas de imagen previas. Algunos autores utilizan cirugía radioguiada intraoperatoriamente para detectar tejido paratiroideo marcado con sestamibi. La cervicotomía con exploración bilateral del cuello para identificar las cuatro glándulas paratiroideas con o sin biopsia de una de ellas, y la extirpación de la glándula o glándulas afectas es el método tradicional. En pacientes con hiperplasia paratiroidea se realiza la extirpación de tres glándulas y media, o una paratiroidectomía total y autotrasplante inmediato de unos 60 mg de tejido paratiroideo en los músculos del antebrazo. Esta última técnica suele emplearse en caso de reintervención o en pacientes con MEN1 o MEN 2A. En el carcinoma paratiroideo se aconseja la lobectomía tiroidea ipsilateral y la disección de las adenopatías del compartimento central del cuello, junto a la extirpación del tumor sin dañar la cápsula para evitar recidivas locales. Tiene una supervivencia a los cinco años del 45-70%; la mortalidad suele deberse a hipercalcemia grave por recidiva local o metástasis. Seguimiento postoperatorio Tras la paratiroidectomía, el 2% de los pacientes pueden sufrir hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo transitorio o síndrome de hueso hambriento. Este aparece en los HPP

con afectación ósea severa, debido a un atrapamiento del calcio sérico en el hueso para mineralizar la matriz, y se asocia a calciurias muy bajas. En esta situación las paratiroides restantes responden con rapidez (24-48 horas) aumentando la secreción de PTH para frenar la hipocalcemia (se pueden alcanzar cifras de PTH superiores a las normales). Se trata con calcio intravenoso, hasta que el enfermo pueda ingerir por la boca, administrándose calcio oral (1,5 g/día) y calcitriol (0,5-3 g/día). Las lesiones óseas se van curando a lo largo de meses o años y la calcemia y la PTH se normalizan. Tratamiento médico En los pacientes que rechazan la cirugía, los que no cumplen criterios quirúrgicos, en los que está contraindicada por riesgo quirúrgico alto, o en los que la cirugía previa ha fracasado deben recomendarse medidas preventivas: evitar factores que pueden agravar la hipercalcemia (la inactividad o reposo prolongado en la cama, el uso de diuréticos tiacídicos y de carbonato de litio). Fomentar la actividad física, asegurar una ingesta adecuada de líquidos y moderada de calcio (1.000 mg/día) y de vitamina D (400-600 UI/día). En pacientes con calcitriol elevado debe reducirse la ingesta de calcio a menos de 800 mg/día. Tratamiento farmacológico. El tratamiento sustitutivo estrogénico con progestágenos es beneficioso en mujeres postmenopáusicas con HPP por su capacidad para reducir la resorción ósea. Aunque no debe considerarse de primera elección por los riesgos significativos que asocia (cáncer de mama, enfermedad cardiovascular). El raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, puede ser una alternativa potencial al tratamiento con estrógenos, se necesitan estudios aleatorizados para recomendar su uso. Los bisfosfonatos son antirresortivos potentes, la experiencia acumulada en la investigación con alendronato sugiere el uso de este fármaco en el HPP de sujetos con baja masa ósea, aunque no tiene su indicación en ficha técnica. En varios estudios, al administrar este fármaco se han conseguido ganancias de DMO de hasta el 7-8% en la columna lumbar y del 4-5% en cuello de fémur después de 2 años de tratamiento, con descensos mínimos y transitorios de la calcemia y elevaciones modestas de PTH. Por otra parte, la administración de bisfosfonatos no ha demostrado reducir la incidencia de fracturas en esta población. Además, la ganancia de masa ósea obtenida con bisfosfonatos es inferior a la descrita en pacientes sometidos a paratiroidectomía curativa. Calcimiméticos. Los receptores sensibles al calcio (CaRS) son receptores de superficie celular que permiten a la célula paratiroidea regular la secreción de PTH en función de las concentraciones de calcio extracelular, esto ha permitido diseñar fármacos antiparatiroideos específicos. Estos agentes aumentan la afinidad del receptor de calcio extracelular, consiguiendo un aumento de calcio intracelular. El aumento de calcio intracelular debe inhibir la síntesis y secreción de PTH de la célula paratiroidea. Cinacalcet es un modulador alostérico de los CaRS que ha demostrado eficacia y seguridad para controlar los valores séricos de calcio y reducir los niveles de PTH en pacientes con HPP, aunque no mejora la DMO. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E HIPOPARATIROIDISMOS

Tratar urgente y completar diagnóstico

Hipocalcemia confirmada Tetania y alteraciones ECG (QT largo, T picudas, bloqueos)

Sí

No

Cirugía cuello Fármacos* Enfermedades graves (pancreatitis, sepsis…)

Historia clínica P, Mg, PTH

PTH alta P normal o bajo

PTH alta P elevado

PTH normal o baja

Malabsorción Déficit de vitamina D o resistencia Metástasis osteoblásticas

Enfermedad renal Destrucción tisular Pseudohipoparatiroidismo

Hipoparatiroidismo -postquirúrgico -autoinmune -genético -infiltrativo

Magnesio bajo** Completar diagnóstico y tratar

Fig. 2. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia. ECG: electrocardiográficas; PTH: hormona paratiroidea. *Fármacos que pueden causar hipocalcemia: inhibidores de la resorción ósea (bisfosfonatos), especialmente si hay déficit de vitamina D; cinacalcet; quelantes de calcio (EDTA, citrato, fosfato); foscarnet; fenitoina. **La hipomagnesemia puede disminuir la secreción de PTH o causar resistencia a la PTH y se asocia, por tanto, a niveles bajos, normales o altos de PTH.

(FDA) en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal, y en el cáncer de paratiroides. En Europa se amplía su uso para el tratamiento de HPP en pacientes en los que la paratiroidectomía está contraindicada o no es adecuada clínicamente. Tratamientos futuros incluyen análogos de calcitriol que inhiben la secreción de PTH directamente, pero no estimulan la absorción gastrointestinal de calcio o fosfato, y fármacos que bloquean el receptor de la PTH.

Hipoparatiroidismo Concepto El hipoparatiroidismo es un trastorno caracterizado por hipocalcemia y PTH inapropiadamente baja o indetectable, típicamente asociado a hiperfosfatemia, hipercalciuria y concentraciones bajas de 1,25-dihidroxivitamina D (fig. 1).

Principales acciones de la hormona paratiroidea Los signos y síntomas son los de la hipocalcemia, derivados de la irritabilidad neuromuscular, como parestesias periorales, espasmo carpo/pedal y tetania espontánea o latente (signos de Chvostek y Trousseau). La hipocalcemia de larga duración asociada con hiperfosfatemia (como ocurre en el déficit y en la resistencia a PTH) puede conducir a la calcificación de los ganglios basales. Además, los depósitos en el

cristalino pueden favorecer la formación de cataratas. La hipocalcemia sintomática grave requiere atención inmediata para prevenir las convulsiones, el laringoespasmo y las alteraciones cardiacas que pueden suponer una amenaza vital21,22.

Etiología El hipoparatiroidismo puede deberse a diferentes causas: postquirúrgico, autoinmune, desarrollo anormal de las glándulas paratiroides o alteración en la producción y secreción de PTH. Hipoparatiroidismo postquirúrgico La causa más frecuente de hipoparatiroidismo es la cirugía cervical, por exéresis inadvertida o por lesión de la irrigación sanguínea de las glándulas paratiroideas. Los procesos quirúrgicos que se asocian con más frecuencia al hipoparatiroidismo son la cirugía de tumores de cabeza y cuello, la tiroidectomía total y la paratiroidectomía. Más importante aún que la naturaleza de la cirugía es la destreza y experiencia del cirujano21. El hipoparatiroidismo postquirúrgico puede ser transitorio, con recuperación en días, semanas o meses o bien permanente. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24-48 horas del postoperatorio. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hipocalcemia postoperatoria se recuperarán sin necesidad de tratamiento a largo plazo, debido a que el remanente paratiroideo desvitalizado recupera su aporte sanguíneo, restableciéndose la secreción de PTH. En ocasiones la hipocalcemia no aparece hasta años después de la cirugía. En los pacientes con cirugía previa en la región cervical el hipoparatiroidismo postquirúrgico siempre debe ser el diagnóstico de presunción22-24 (fig. 2). Medicine. 2012;11(16):951-60    957

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

En pacientes con hiperparatiroidismo en los que se ha producido una severa afectación ósea, puede aparecer hipocalcemia marcada en el postoperatorio tras una paratiroidectomía exitosa. Se denomina “síndrome del hueso hambriento” y es el resultado de una captación ávida de calcio y fósforo por el hueso, que las paratiroides restantes, aunque intactas, no pueden compensar. Se puede distinguir del hipoparatiroidismo postquirúrgico por los niveles de fósforo en suero, que son bajos en el síndrome de hueso hambriento y altos en el hipoparatiroidismo, y por los niveles de PTH que pueden ser bajos, normales o incluso elevados en el síndrome del hueso hambriento21,23.

Masa ósea en el hipoparatiroidismo

Hipoparatiroidismo autoinmune El hipoparatiroidismo adquirido no relacionado con la cirugía generalmente se debe a un proceso autoinmune, bien por destrucción de las glándulas paratiroideas, bien por anticuerpos activadores del receptor sensible al calcio que disminuyen la secreción de PTH. Estos fenómenos autoinmunes pueden aparecer tanto en pacientes con hipoparatiroidismo aislado como con hipoparatiroidismo en el seno de un síndrome poliglandular autoinmune tipo I (candidiasis mucocutánea crónica, insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo)24. Este síndrome se hereda de forma autosómica recesiva y típicamente se presenta en la infancia con candidiasis, seguido varios años después (a los 5-9 años) de hipoparatiroidismo y desarrollo posterior de insuficiencia suprarrenal en la adolescencia25. Otras causas de hipoparatiroidismo debido a destrucción de la glándula paratiroidea, aunque muy infrecuentes, incluyen: irradiación y patologías infiltrativas de las paratiroides (hemocromatosis, enfermedad de Wilson, patologías granulomatosas o metástasis). También se ha descrito hipoparatiroidismo sintomático en relación con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)23,24. Por otra parte, el hipoparatiroidismo funcional puede ser causado tanto por la hipomagnesemia como por la hipermagnesemia aguda severa21,22.

Tratamiento del hipoparatiroidismo

Desarrollo anormal de las glándulas paratiroides El hipoparatiroidismo puede asociarse a complejos síndromes congénitos como el de DiGeorge (dismorfia, defectos cardíacos, hipoplasia tímica, paladar hendido e hipoparatiroidismo) o el síndrome HDR (hipoparatiroidismo, sordera neurosensorial y anomalías renales)21,22,25. Otros defectos genéticos pueden producir hipoparatiroidismo autosómico recesivo o ligado al X debido a un desarrollo anormal de las paratiroides. Se han asociado con mutaciones en el factor de transcripción glial-cell missing B25. Alteración en la regulación de la hormona paratiroidea Mutaciones activadoras del receptor sensible al calcio (CaSR) que desplazan hacia la izquierda el set point del CaSR, suprimiendo la secreción de PTH con calcemias normales e infranormales (es decir, la imagen especular de la HHF benigna) pueden aparecer en hipoparatiroidismos familiares autosómicos dominantes o en forma de enfermedad esporádica. A diferencia de otras causas de hipocalcemia, la excreción urinaria de calcio es normal o alta21,26,27.

Los pacientes con hipoparatiroidismo típicamente tienen un aumento uniforme de la DMO en la columna lumbar, cadera y radio. Los marcadores de remodelado óseo están habitualmente en el rango bajo de la normalidad, o bien francamente disminuidos. El marcaje con tetraciclina de las biopsias óseas muestra que los índices dinámicos óseos, incluyendo superficie de mineralización y formación ósea, están francamente suprimidos en los pacientes con hipoparatiroidismo28.

Hipocalcemia aguda Constituye una urgencia que requiere atención rápida. Los pacientes con tetania deben recibir calcio intravenoso en forma de gluconato cálcico (ampollas de 94 mg calcio elemento/10 ml). Se deben administrar 1-2 ampollas intravenosas diluidas en 100-200 ml de suero salino o glucosado al 5%, a pasar en 1-2 horas. La duración de su efecto es de 2 a 3 horas. Si se precisa, se puede instaurar una pauta de infusión de 10 ampollas (94 mg calcio elemento/10 ml) en un litro de suero glucosado al 5%, inicialmente a 50 ml/hora (o 1-3 mg/kg/hora) con estrecha monitorización de los niveles de calcio, para mantener un calcio sérico corregido de 7,5-8 mg/dl. En la hipocalcemia asociada a hipomagnesemia se requiere también un tratamiento con magnesio. Se debe vigilar si hay estridor y la vía aérea debe ser asegurada si fuera preciso. Iniciar al tiempo un tratamiento con calcio oral y vitamina D21-23. Hipocalcemia crónica El objetivo del tratamiento crónico es mantener al paciente asintomático. Independientemente de su etiología, el tratamiento habitual del hipoparatiroidismo consiste en suplementación con calcio oral y 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) (puesto que la 1α hidroxilación renal de la 25 hidroxivitamina D está alterada al faltar PTH), con el objetivo de mantener el calcio sérico en el rango normal-bajo y evitando la hipercalciuria. Los diuréticos tiacídicos se emplean en ocasiones como terapia “adyuvante”, al potenciar la reabsorción tubular de calcio. En algunos pacientes, alcanzar y mantener unos niveles de calcemia adecuados puede ser difícil. Por otra parte, se deben controlar las calcificaciones ectópicas y la hipercalciuria, que puede predisponer al desarrollo de nefrolitiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica. La dosis habitual de calcio oscila entre 1,5 y 3 g de calcio elemento al día y la de calcitriol entre 0,25 y 1 mcg al día. Los pacientes con hipoparatiroidismo de difícil control pueden requerir dosis superiores de calcio y calcitriol21-23. Nuevas opciones terapéuticas El hipoparatiroidismo es la única patología endocrinológica con déficit hormonal para la que el tratamiento sustitutivo con la hormona deficitaria, PTH, aún no ha sido aprobada. Las potenciales ventajas de la PTH en el manejo del hipoparatiroidismo incluyen: menor requerimiento de calcio y vitamina D; menor

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO E HIPOPARATIROIDISMOS TABLA 3 calciuria, menor calcificación de Tipos de pseudohipoparatiroidismo los tejidos ectópicos, aumento en los marcadores de remodelado Respuesta Respuesta Otras de AMPc urinario de fosfato urinario resistencias OHA Fisiopatología óseo y mejoría de la calidad de a PTH a la PTH hormonales 28 vida . Hay dos formulaciones disPHP Ia Baja Baja Sí Sí Mutación Gsα ponibles de PTH, con administraPseudo-PHP Normal Normal No Sí Mutación Gsα ción subcutánea: PTH (1-34) (teriPHP Ib Baja Baja No No Elementos reguladores paratida) y PTH (1-84). Ambas del GNAS1 disminuyen las necesidades de vitaPHP Ic Baja Baja Sí Sí Función normal Gsα mina D y aumentan los marcadores PHP II Normal Baja No No Heterogéneo de remodelado óseo. Estudios denAMPc: ampicilina cíclica; Gsα: subunidad alfa de la proteína G; OAH: osteodistrofia hereditaria de Albright; PHP: sitométricos e histomorfométricos pseudohipoparatiroidismo. en pacientes tratados con PTH (184) muestran mejoría en la dinámica del remodelado óseo y revierten el metabolismo óseo harequiere transmisión materna de la mutación para la exprecia un estado euparatiroideo28. El tratamiento del sión del PHP tipo Ia. La resistencia renal a la PTH conduce hipoparatiroidismo con PTH parece prometedor, pero su a hipocalcemia, hiperfosforemia e hiperparatiroidismo secoste es muy superior al del tratamiento convencional y se cundario. El pseudohipoparatiroidismo Ia tiene además de requieren estudios para evaluar su seguridad a largo plazo. estos rasgos bioquímicos un fenotipo somático característico conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA). Consiste en talla baja, cara redonda, acortamiento del cuarto Pseudohipoparatiroidismo metacarpiano, obesidad y osificaciones subcutáneas. El alelo materno del gen GNAS1 en seres humanos se expresa mayoLas formas idiopáticas y hereditarias de resistencia a la PTH ritariamente en tiroides, gónadas e hipófisis. En consecuense denominan pseudohipoparatiroidismo (PHP). Se trata de cia, los pacientes con PHP tipo Ia muestran resistencia a un trastorno hereditario que implica una falta de respuesta a otras hormonas acopladas a proteínas G, como hormona tila PTH. Bioquímicamente cursa con hipocalcemia e hiperroestimulante (TSH), hormona luteinizante (LH) y hormofosforemia, pero el nivel de PTH se encuentra elevado y hay na foliculoestimulante (FSH), siendo frecuente la aparición una falta de respuesta a nivel renal tras la administración de de hipotirodismo primario y trastornos en la función reproPTH exógena (tabla 3). ductora (oligomenorrea en las mujeres e infertilidad en el varón)21-23,30. Tipos de pseudohipoparatiroidismo Pseudo-pseudohipoparatiroidismo. A diferencia de los Tipo I. En los pacientes con PHP tipo I hay una falta de pacientes con mutaciones de transmisión materna, que currespuesta de AMP cíclico (AMPc) urinario a la administrasan con pérdida de función de GNAS1, las mutaciones de ción exógena de PTH. La causa de la enfermedad son mutaorigen paterno presentan el fenotipo de OHA pero con conciones en el gen GNAS1 que codifica la subunidad alfa de la centraciones normales de calcio, fósforo y PTH, puesto que proteína G, acoplada al receptor de la PTH. El resultado de el alelo materno normal mantiene la respuesta renal a la estas mutaciones es una incapacidad de la proteína G para PTH, denominándose a esta condición pseudo-pseudohipoactivar la adenilato ciclasa tras la unión de PTH a su recepparatiroidismo21-23. tor. La activación de la adenilato ciclasa se requiere para la transducción de señal en respuesta a la PTH en el órgano Tipo Ib. Los pacientes con PHP tipo Ib presentan hipocaldiana29. GNAS1 tiene impronta genética, de modo que la excemia, pero no las anomalías fenotípicas de OHA. Parece presión del alelo para un tejido determinado depende de si el que la resistencia a la PTH está confinada al riñón, lo que alelo procede de la madre o del padre; por lo tanto, las maconduce sólo a hipocalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatinifestaciones de la enfermedad también difieren en función roidismo secundario. La infusión de PTH no aumenta la de la procedencia del alelo mutado. Por ejemplo, la expresión producción urinaria de cAMP. Se hereda de forma autosómirenal de GNAS1 parece estar determinada sólo por el alelo ca dominante, con transmisión materna, y parece deberse a materno, de modo que un defecto aislado en el alelo materno mutaciones que afectan a elementos reguladores de GNAS1 tendrá como resultado una falta de respuesta del túbulo renal más que a una mutación del GNAS1 en sí23. a la PTH. La diferente expresión en tejidos en función de la transmisión parental unido a si la mutación subyacente en el Tipo Ic. El PHP tipo Ic hace referencia a un subgrupo de GNAS1 es estructural o un defecto de expresión parece conmutaciones que afectan al acoplamiento de la proteína G al tribuir a las diferencias observadas en las variantes del PHP30. receptor de PTH. La capacidad para estimular la adenilato ciclasa permanece intacta. Fenotípicamente son similares al Tipo Ia. El PHP tipo Ia es de herencia autosómica domitipo Ia21. nante. Se debe a una mutación con pérdida de función en el gen GNAS1, lo que conduce a una incapacidad para activar Tipo II. Los pacientes con PHP tipo II no presentan rasgos la adenilato ciclasa cuando la PTH se une a su receptor. Se de OHA. Tiene niveles normales o incluso elevados de AMPc Medicine. 2012;11(16):951-60    959

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS

urinario en respuesta a la administración exógena de PTH, pero sin respuesta fosfatúrica. El defecto molecular de este trastorno aún no se ha identificado. Un grupo de pacientes con distrofia miotónica muestra las características bioquímicas del PHP II. Un fenotipo bioquímico similar también se observa en el déficit de vitamina D. Parece que el PHP II refleja un trastorno clínico heterogéneo con defectos en respuesta a la PTH distales a la generación de AMPc o afectando a una vía de transducción separada21,23. Por otra parte, no se ha documentado resistencia a la PTH en células óseas en el PHP. Los pacientes con PHP tienen una densidad ósea menor que las personas sanas y que los pacientes hipoparatiroideos. Parece que la hipocalcemia en el PHP no es secundaria a la resistencia ósea, sino que es una consecuencia de la resistencia renal a la PTH que provoca tanto el aumento de las pérdidas urinarias de calcio como la alteración de 1α hidroxilación de la 25(OH) vitamina D21.

6. Börklund P, Akerström G, Westin G. Accumulation of nonphos­phorylated ✔ beta-catenin and c-myc in primary and uremic se­condary hyperparathy-

Diagnóstico Varias patologías cursan con hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario (fig. 2), pero si estos rasgos cursan junto a hiperfosfatemia u OHA se debe descartar PHP. Para confirmar que hay resistencia a la PTH, se realiza el test de Ellsworth-Howard con infusión de PTH intravenosa. Se emplea PTH (1-34) (acetato de teriparatida, 3 UI/kg peso) en infusión intravenosa durante 10 minutos, y se determina en orina AMPc urinario en distintos tiempos (basal, 30, 60 y 120 minutos tras la infusión). Normalmente hay un aumento en el cAMP de más de 300 nmol/l tras la administración de PTH21.

12. ✔

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Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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