Factores involucrados en el crecimiento Dr. Santiago Muzzo INTA- U de Chile La estatura final de un sujeto viene determinada en los genes y su adecuada expresión depende de factores ambientales. El crecimiento estatural del niño es un buen indicador de la calidad del ambiente en el cual ha vivido, correlacionándose claramente con el nivel socioeconómico (NSE) y con el grado de desarrollo del país. La talla, como indicador global de calidad de vida, se aprecia en la menor estatura de preescolares de comunas pobres al compararlos con los de comunas de ingresos altos, y en la menor estatura de adolescentes y adultos jóvenes de NSE bajo comparados con los de NSE altos. En estudios poblacionales, la mayor estatura se asocia a una mayor capacidad de trabajo físico y productividad laboral, a una menor deserción y mejor rendimiento escolar e intelectual. El perfil epidemiológico de las enfermedades del chileno ha cambiado notoriamente en las últimas décadas. Las diferentes acciones en salud, la generación de un mayor conocimiento científico nacional en áreas prioritarias y la mejoría en las condiciones de saneamiento ambiental, entre otros elementos, han permitido erradicar la desnutrición infantil y disminuir la prevalencia de las enfermedades infecciosas. Esto se ha traducido en una disminución de la mortalidad infantil de 125 por 1000 nacidos vivos en la década de los 60 a 16 por 1000 a comienzos de 1990, llegando actualmente a cifras de 7 por 1000. El impacto que produce la desnutrición calórico-proteica postnatal temprana sobre el crecimiento de niños chilenos puede apreciarse en lo observado en un seguimiento de niños que ingresaron a la Corporación para la Nutrición Infantil (CONIN) para su recuperación nutricional: a los 9 años de edad presentaban una adecuación ponderal normal o excedida, en concordancia las altas tasas actuales de exceso de peso en nuestro país pero una talla significativamente menor que la de sus pares que no tuvieron desnutrición; es decir, hubo una recuperación adecuada o excedida del peso, pero no de la estatura. Un ambiente desfavorable dificulta la visualización de la influencia de los factores genéticos sobre el crecimiento. Sin embargo, es evidente que los factores genéticos juegan un rol importante en la determinación tanto del crecimiento estatural como del desarrollo puberal. Esto se ha observado al comparar la edad de inicio de la pubertad, los tiempos de maduración sexual y la magnitud del estirón puberal en diferentes grupos étnicos y además en la presencia detectada de un dimorfismo sexual en la estatura de escolares chilenos, observándose un mayor retraso de talla en las mujeres que en los varones de NSE medio-bajo y bajo. Es difícil separar la influencia que ejercen los factores genéticos y los ambientales en el crecimiento de una población; sin embargo, la tendencia secular de la estatura

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permite visualizar la variación del componente ambiental, lo que es de importancia en los programas dirigidos a proteger a los grupos de mayor riesgo. Poblaciones que muestran una tendencia secular hacia un mayor crecimiento estatural están superando factores ambientales adversos que estaban actuando negativamente sobre el crecimiento. Países que superaron los problemas socioeconómicos de su población y que se consideran países desarrollados han mostrado que la estatura de su población fue aumentando, hasta llegar un momento que la estatura se estaciona. Esta mejoría tuvo clara correlación con las mejores condiciones nutricionales, sanitarias y de salud de su población. Igualmente esta mejoría estatural se ha acompañado de un adelanto de la edad de su desarrollo puberal. Si bien los grupos protegidos por programas de apoyo nutricional muestran una clara tendencia a la disminución del retraso de talla, varios estudios nacionales muestran déficit nutricionales específicos especialmente en grupos etáreos no protegidos como los adolescentes. En la calidad estatural y en la velocidad de crecimiento también influyen otros factores fuera de los genéticos nutricionales y el estado de salud. Así se ha demostrado que el crecimiento no es un continuo, se crece en forma escalonada y con mayor velocidad en los meses de verano que en invierno, La influencia de la madre en el crecimiento fetal durante el embarazo es muy importante. Polani y colaboradores piensan que el crecimiento fetal depende mas de factores del ambiente intrauterino que de la genética. Así las algunas patologías fetales, la alimentación materna, hábitos anómalos (tabaco, alcohol, drogas), salud materna (hipertensión, infecciones urinarias entre otras) tiene una clara influencia en el crecimiento fetal.

Diversas hormonas regulan el crecimiento. Entre ellas, las hormonas tiroideas (T3 y T4), las hormonas gonadales durante la pubertad (testosterona y estrógenos) y la hormona de crecimiento (hGH) tienen un rol fundamental en el crecimiento del niño y del adolescente. El eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo autocontrola los niveles plasmáticos de su secreción por un sistema de retroalimentación negativa, en el cual las hormonas del tiroideas estimuladas por la tirotropina (TSH), al sobrepasar cierto nivel, frenan la producción de la TSH y también de la TRH (thyrotropine releasing hormone) hipotalámica. La TRH secretada por el hipotálamo es una hormona polipeptídica que cuenta con receptores de membrana en las células tirotropas de la adenohipófisis. Al unirse a su receptor estimula el sistema adenil ciclasa que aumenta la producción de AMPc, el que migra al núcleo para dar la información de aumentar la producción del RNAm para producir TSH en los ribosomas. El TSH también es una hormona polipeptídica que por vía sanguínea va a su receptor específico de membrana en los tirocitos de la glándula

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tiroidea favoreciendo el atrapamiento del yodo para ser incorporado a la célula. Las hormonas tiroideas se unen a su receptor especifico citoplasmático que actúa en porciones específicas del DNA nuclear para transcribir la información especifica, la que es procesada en los ribosomas. Una vez incorporado el yodo a la célula se transforma en yoduro por acción de la peroxidasa, se una a las tirosinas y forma MIT (monoyodotironina) y DIT (diyodotironina). Al unirse 2 DIT se forma la tiroxina (T4 o tetrayotorironina) y al unirse un MIT con un DIT forma la triyodotironina (T3). La T4 y T3 se almacenan en el coloide del tiroides el que está rodeado por tirocitos, y se deposita unido a la tiroglobulina. Al requerirse la acción de estas hormonas se liberan de la TG por enzimas proteolíticas. Las hormonas tiroideas circulan en el plasma unidas a la TBG (thyroxine binding globulin) en su mayor parte y la hormona libre actúa en las células blanco para ejercer su acción. La T4 presenta niveles plasmáticos mucho mas altos que la T3 pero su acción es mucho menos potente. Las hormonas tiroídeas tienen un rol fundamental en el desarrollo del sistema nervioso (SN) del niño en útero y en la vida postnatal de crecimiento, pero el SN es especialmente dependiente de ellas en sus 2 primeros años de vida postnatal. Estas hormonas también juegan un rol en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas. Tienen un importante rol en el crecimiento del niño desde el nacimiento hasta el término del crecimiento del adolescente. En el preescolar y escolar muchas veces se detecta un hipotiroidismo por la desaceleración de la velocidad de crecimiento que presenta o bien consulta directamente por presentar una talla baja. Se piensa que los niños antes de la pubertad no presentan desarrollo puberal debido a que el gonadostato de inicio puberal hipotalámico se encuentra inhibido. Prueba de ello es que a esta edad se puede presentar el cuadro patológico de la pubertad precoz, al alterarse esta programación. A la edad habitual de inicio del desarrollo puberal (9.5 a 11.5 años en la niña y 11.5 a 13.5 años en el varón) el gonadostato hipotalámico empieza a disminuir su sensibilidad necesitando mas hormonas gonadales para ser frenado y por lo tanto los niveles de hormonas gonadales circulantes se elevan a un nivel tal que empiezan a tener un efecto en la estimulación de los caracteres sexuales secundarios. La GnRH (gonadotropin releasing hormona) hipotalámica, hormona polipeptídica, se secreta y actúa en su receptor específico de membrana localizado en las células gonadotropas de la adenohipófisis, estimulando a través de un segundo mensajero (AMPc) la producción de las gonadotropinas foliculoestimulante y luteinizante (FSH y LH). La FSH en el varón estimula la espermiogénesis y en la niña la formación del folículo donde se localiza el óvulo. La LH actúa en sus receptores de membrana específicos de las células de Leydig de los testículos del varón estimulando mediante AMPc la producción de testosterona (T). En la niña la LH estimula la producción de estrógenos por parte de las células de la teca interna del folículo de Graaf.

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Ambas hormonas gonadales (testosterona en el varón y estrógenos en la mujer) tienen una acción muy importante en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios durante la pubertad, transformando al niño físicamente en un adulto con capacidad de reproducirse. Además presentan una importante acción el crecimiento acelerado de la pubertad, llamado estirón de la pubertad. Durante la pubertad el ritmo de crecimiento se acelera por la mayor producción de hormonas gonadales y de crecimiento que se secretan en este período de la vida. El ritmo de crecimiento del escolar prepúber sube de 5 a7 cm a alrededor de 8 a 10 cm en el varón y 7 a 9 cm por año en la niña. El eje de la hormona de crecimiento-efector es de fundamental importancia durante la vida de crecimiento del niño y adolescente, el cual debe funcionar en forma óptima para alcanzar una talla final normal, de acuerdo con la estimación de su talla esperada de acuerdo a la estatura de sus padres (talla diana).

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Sistema hormona del crecimiento–efector y su rol en el crecimiento infantil. 1. Hipotálamo La hormona de crecimiento (GH) es secretada por las somatotropas de la adenohipófisis producto de la interacción de dos péptidos hipotalámicos; el factor liberador de GH (GHRH) y la somatostatina o factor inhibidor. La interacción entre ambos en estas células hipofisiarias determina la pulsatilidad de la secreción de GH, necesaria para producir una secreción adecuada de GH. La GH se secreta en pulsos por lo que su medición en plasma basal no es muy útil, ya que tienden a ser bajas, por no sacarse la muestra en el momento de un peak de secreción. Se puede establecer el diagnóstico de deficiencia de GH estimulando su secreción con fármacos que actúen modulando la secreción del factor liberador o de la somatostatina. Desgraciadamente las pruebas de estimulación de GH dan resultados variables y poco reproducibles aún en un mismo niño, variabilidad que parece depender de la secreción basal de somatostatina, del estado nutricional, del sexo y del grado de desarrollo puberal de cada sujeto y limita la utilidad de las pruebas de estimulación para evaluar niños con talla baja, al no haber consenso en los puntos de corte para hacer el diagnóstico. Se ha intentado diagnosticar la deficiencia de GH midiendo sus concentraciones basales cada 20 minutos en la sangre por periodos de varias horas, pero tampoco ha sido muy exitosa, obligando a buscar otras variables para determinar la función del eje hormona de crecimiento - efector. 2. Factor liberador de hormona de crecimiento El factor liberador de hormona de crecimiento (GHRH) es un péptido, secretado por el núcleo arcuato del hipotálamo. El péptido se libera en el plexo primario del sistema vascular portal pituitario y ejerce su acción en los somatotrópos de la hipófisis anterior. Existen dos formas de GHRH, una de 44 y otra de 40 aminoácidos. La función principal del GHRH es regular la frecuencia y amplitud de los pulsos de GH. Para que el GHRH pueda sintetizarse y secretarse son fundamentales algunos factores regulatorios de transcripción, tales como las hormonas tiroideas y los glucocorticoides. Así mismo tanto la secreción de somatostatina como del factor liberador están moduladas por una gran variedad de neurotransmisores, otras hormonas y factores nutricionales.

3. Factor inhibidor de la liberación de hormona de crecimiento El factor inhibidor de la liberación de hormona de crecimiento o somatostatina es una hormona cuya secreción tónica produce niveles basales que pueden variar en un mismo individuo y de un individuo a otro. Cuando el tono somatostatinérgico de un niño es elevado, como en niños con exceso de peso, los niveles de GH tienden a ser bajos, lo que erróneamente puede hacer sospechar de una deficiencia de GH, y lo opuesto ocurre cuando la secreción basal de somatostatina es baja. Sobre este tono basal de somatostatina ejerce su efecto el GHRH, lo que determina la frecuencia y amplitud de los pulsos de GH.

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Una vez secretados el GHRH y la somatostatina, se unen a sus receptores en los somatotrópos de la hipófisis anterior. El receptor de GHRH está acoplado a una proteína G estimuladora, mientras que el receptor de la somatostatina está acoplado a proteína G inhibitoria. Estas proteínas G se asocian a diversos receptores de hormonas y su función es activar o inhibir la adenilciclasa, regulando de ésta manera los niveles de AMP cíclico y de calcio intracelular. El primero promueve la síntesis de GH, mientras el segundo estimula su secreción. Se han descrito alteraciones en la secreción del GHRH y en la función de su receptor que constituyen la causa de la talla baja observada en algunos pacientes con deficiencia de GH. Estos pacientes producen GH en respuesta al a la inyección del factor liberador lo que demuestra que su defecto reside en el hipotálamo y no en la glándula hipofisiaria. Ellos no son deficientes de GH ya que su hipófisis es capaz de producirla, sino que les falta el estímulo del factor liberador. Muchos de éstos pacientes han sido tratados en forma crónica con factor liberador en lugar de hormona de crecimiento con buenos resultados. Se ha descrito una mutación en el receptor del GHRH que causa severo retraso de crecimiento en una población consanguínea de Pakistán. En ellos no aumenta la GH al estimularse con GHRH. En un modelo animal (little mouse) que presenta un defecto de este receptor, tiene un severo retraso del crecimiento. En él se estudiaron las regiones genéticas que codifican la porción extracelular del receptor del GHRH en los pacientes de Pakistán y se encontró una mutación en esa zona. Estos pacientes no crecen debido a que el GHRH no puede ejercer su acción biológica debido que se conecta con un receptor defectuoso. Por lo tanto estos pacientes no se podrían tratar con el factor liberador, sino con GH. Recientemente se encontró que en la regulación de la síntesis y liberación de GH participaría otro péptido liberador de GH que estimularía su secreción actuando tanto a nivel hipotalámico como hipofisiario. Se han sintetizado varios análogos del péptido liberador de GH y que actuarían a través de un receptor distinto al del GHRH. La importancia de estos secretagogos de GH reside en que su mecanismo de acción es diferente al del factor liberador y pueden ejercer su efecto por vía nasal u oral, mientras que la GH y el GHRH no son efectivos por estas vías y deben ser administrados vía parenteral. En niños tratados con este péptido se ha observado una mayor velocidad de crecimiento y de las concentraciones de GH durante la administración del péptido liberador. 4. Hipófisis. Las células de la adenohipófisis que producen GH (somatótropos) constituyen el 50% de las células de la adenohipófisis. Para que los somatotropos se diferencien a partir de las células originales de la adenohipófisis, actúa una proteína de transcripción hipofisiaria llamada PIT-1. El PIT-1 produce la diferenciación y proliferación de los somatotropos, de los lactotropos que producen prolactina y de los tirotropos que producen tirotrofina. Se han descrito mutaciones en el gen del PIT-1, que producen un severo retraso del crecimiento, causado por severas deficiencias de GH, TSH y PrL, presentando un mal

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crecimiento tanto pre como postnatal, con un importante retraso en la maduración ósea, a consecuencia de la deficiencia combinada de GH y hormonas tiroideas. El gen de la GH está localizado en el brazo largo del cromosoma 17 y es uno de los cinco genes que codifican diversas formas de GH. La GH-1 es el más importante ya que se expresa en la hipófisis y da origen a la hormona de crecimiento que circula en la sangre. Entre estos genes existe alta homología, lo que sugiere que derivan de un tronco ancestral común. El gen GH-1 está compuesto de cinco exones (zonas del gen que se traducen) y da origen a dos tipos de GH: Una GH de 191 aminoácidos en alrededor de 90% y otra GH de 176 aminoácidos en alrededor de 10%. Existen varios defectos moleculares descritos en el gen de la GH, como delecciones mayores o defectos puntuales que tienen diferentes formas de expresión clínica y patrones de herencia. Todos los pacientes con alteraciones del gen de GH muestran una marcada disminución de la velocidad de crecimiento. El tipo de herencia y los diferentes genes alterados que se han detectado en diferentes formas de déficit de hormona de crecimiento en niños se puede apreciar en la tabla que se encuentra en el archivo anexo. La GH una vez secretada es transportada por dos proteínas ligantes, llamadas GHBP (GH binding proteins). Una de ellas de baja afinidad y alta capacidad y la otra de alta afinidad y baja capacidad siendo la última la proteína específica. La secuencia de nucleótídos de la proteína ligante de alta afinidad es idéntica al dominio extracelular del receptor de GH. Ella parece actuar como reservorio de GH y modula la acción de la hormona sobre sus receptores periféricos. Dado que su concentración se correlaciona con los niveles de receptores en diversos tejidos, es posible tener información indirecta de las concentraciones de receptores tisulares para la GH midiendo los niveles de su proteína ligante (GHBP). Existe una correlación entre la edad y el estado nutricional de un niño con su concentración de GHBP, por lo que se deben considerar estas variables al medir su nivel (ver gráfico en archivo anexo). 5. Tejidos periféricos. Cada molécula de GH tiene dos sitios de unión para su receptor, por lo que al unirse la GH al receptor se produce la dimerización de dos receptores como primer paso en el proceso de traducción en la señal. Una vez dimerizado el receptor, se produce la fosforilación de tirosinas intracelulares, proceso catalizado por una proteinkinasa de la familia de kinasas Janus llamada JAK2. Esta desencadena la fosforilación de varias proteínas con residuos de tirosina, iniciando una cascada de eventos que conduce a diversos procesos de diferenciación, crecimiento celular y regulación metabólica. Zvi Laron, de Israel, describió los primeros casos de enanismo causado por resistencia a la GH. Estos pacientes presentaban un severo retraso de talla asociado a un fenotipo caracterizado por frente abombada, fascie infantil, puente nasal bajo, voz aguda y obesidad centrípeta. Estos niños tenían niveles altos de GH y bajos de IGF-1. Por esto se sospechó que el defecto residía en el receptor de GH, lo que produciría

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insensibilidad a la acción de ésta hormona. Luego se detectaron mutaciones en la zona del gen que codifica para el dominio extracelular del receptor de GH. Esta zona es idéntica a la proteína ligante de alta afinidad de GH. Por este motivo los niveles de la proteína ligante de alta afinidad tienden a estar bajos en la mayoría de éstos pacientes. Se han identificado otros pacientes con insensibilidad de GH cuyo defecto no se encuentra en la porción extra celular del receptor, sino en su porción transmembranosa o intra celular, por lo que algunos de ellos pueden tener niveles de proteína ligante normales o aun elevados. Existe una amplia gama de sensibilidad a la GH, causada por distintos grados de función del receptor de GH. Algunos niños con aparente talla baja ideopática poseen concentraciones de proteína ligante de GH de alta afinidad y de IGF-1 disminuida, asociada con niveles elevados de GH, cuadro sugerente de insensibilidad parcial a la GH, lo que ha sido confirmado al estudiar la estructura genómica del receptor de GH y encontrar mutaciones que producen insensibilidades parciales a la GH. Estas mutaciones modifican las constantes de afinidad de la proteína ligante y del receptor a la GH. Estos hallazgos sugieren que algunos niños de talla baja, actualmente catalogados como “ideopáticos” sufren de insensibilidad parcial a la GH, que podría ser corregida con IGF-1. Estos pacientes no se benefician con el tratamiento de GH por la resistencia que presentan a dicha hormona. 6. Factores de crecimiento insulino símiles (IGFS) Las IGF son péptidos con una estructura muy semejante a la insulina. Existe la IGF-1 que es un importante mediador de la acción de GH y con un rol fundamental durante el crecimiento pre y post natal, mientras que la IGF-2 sería en el desarrollo prenatal. Las IGF son potentes estimuladores de la proliferación y diferenciación celular, de la síntesis proteica e inhibidores de la apoptosis celular. La IGF-1, estimula la captación de glucosa, el anabolismo proteico e inhibe la lipólisis. A nivel de la placa epifisiaria, la IGF-1 estimula la diferenciación y multiplicación de los condrocitos, promoviendo el crecimiento de los huesos largos. La GH es uno de los principales moduladores de la expresión IGF-1. Por esto la IGF-1 es un marcador de la secreción integrada de GH, su concentración circulante es útil para establecer el nivel de producción de GH en un niño con talla baja. Sin embargo, otros factores también son determinantes para la producción adecuada de IGF-1, entre ellos un adecuado estado nutricional, normalidad en la función hepática, renal y tiroidea. Los niveles de IGF-1 aumentan desde el nacimiento a la adolescencia y existe un leve dimorfismo sexual con valores algo mas elevados en las mujeres. La principal fuente de producción de IGF-1 es el hígado, aunque existe además una producción local de IGF-1 en diferentes órganos, lo que estaría de acuerdo con un desempeño auto o paracrino de éste péptido. Recientemente se describió el primer caso de talla baja causada por una delección del gen de IGF-1. Este paciente tenía un importante retraso del crecimiento prenatal y postnatal, lo que demostró que la IGF-1 estimula el crecimiento durante ambas etapas.

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Así mismo, la talla baja de algunos pigmeos africanos parece estar causada por una resistencia a los efectos biológicos de la IGF-1 posiblemente debido a una alteración de sus receptores.

7. Proteínas ligantes de los factores de crecimiento insulino símiles Las IGF están unidas a proteínas ligantes específicas. El hígado es el más importante órgano productor de estas proteínas. Se han identificado 6 proteínas ligantes de IGF y sus funciones incluyen transportar los factores de crecimiento en el plasma, prolongar la vida media de las IGF y modular la interacción de las IGF con sus receptores. La más relacionada con los niveles circulantes de GH es la IGFBP-3, que junto a la unidad ácido lábil y la IGF-1 forma un complejo. Alrededor de 80% de la IGF-1 circula en esta forma, y la concentración de éste complejo depende de la concentración circulante de GH. Sus niveles van aumentando con la edad, especialmente durante la pubertad. Como los niveles circulantes de IGFBP-3 dependen de la GH, ésta proteína ligante, junto con la IGF-1, son marcadores de la secreción integrada de GH.

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