Autores: Leslie Citrome, Terence Ketter, Josephine Cucchiaro y Antony Loebel. Publicado en el Journal of Affective Disorders, Volumen 155, páginas 20-27, año 2014

Artículo comentado por Dr. Gustavo Vázquez

EVALUACIÓN CLÍNICA DE RIESGO Y BENEFICIO DE LURASIDONA EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR I

Médico Psiquiatra y Doctor en Medicina Director del Departamento de Neurociencias de la Universidad de Palermo Secretario Científico de la Asociación Argentina de Trastornos del Humor (ASATHU) Secretario Científico de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica (AAPB) Profesor Visitante y Miembro del International Consortium for Bipolar Disorder Research, McLean Hospital Division of Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston, EEUU

Resumen del artículo

La lurasidona recibió la aprobación por parte de la Administra-

calcularon los NNT para respuesta (reducción igual o mayor al

ción de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en junio del

50% de la puntuación total inicial de la escala de depresión

2013 para el tratamiento de los adultos con episodios depre-

de Montgomery y Asberg o MADRS) y remisión (puntuación

sivos mayores asociados al trastorno bipolar I (depresión bipo-

total igual o menor a 12 en la MADRS), NNH para aumento de

lar), tanto en monoterapia como en combinación con carbona-

peso mayor o igual a 7% del peso inicial, NNH para disconti-

to de litio o valproato. Antes de la aprobación de la lurasidona

nuación por cualquier efecto adverso, NNH para los efectos

había solo dos tratamientos aprobados para depresión bipolar,

adversos de aparición más frecuente, y NNH para los cambios

quetiapina y la combinación de olanzapina y fluoxetina, cada

en las variables metabólicas más importantes de los otros tra-

uno de los cuales tiene capacidades muy similares para produ-

tamientos aprobados para depresión bipolar: quetiapina de

cir tanto efectos terapéuticos como también efectos adversos.

liberación inmediata y extendida, y la combinación de olan-

En particular la quetiapina es más problemática con respecto

zapina y fluoxetina.

a la generación de sedación y/o somnolencia y la combinación

Para los pacientes con depresión bipolar tipo I encontramos

de olanzapina y fluoxetina en relación al aumento de peso y

efectos terapéuticos para lurasidona (en monoterapia o en

los problemas metabólicos.

combinación con litio o valproato) versus placebo con valo-

La lurasidona es un antipsicótico de segunda generación que

res de NNT de un solo dígito (5-7 para respuesta y 6-7 para

fue aprobado en el año 2010 para el tratamiento de los pa-

remisión). Estos valores son similares a los NNT obtenidos

cientes con esquizofrenia. Aunque es similar a otros antipsi-

para los dos tratamientos para depresión bipolar previamente

cóticos atípicos en cuanto a la actividad de antagonismo de

aprobados: quetiapina (6 para respuesta y 6 para remisión) y

los receptores de dopamina D2 y de serotonina 5-HT2A, la lu-

la combinación de olanzapina y fluoxetina (4 para respuesta y

rasidona también exhibe una alta afinidad por los receptores

5 para remisión). Además de un NNT favorable para la eficacia

de serotonina 5-HT7 (antagonismo), y una moderada afinidad

clínica de la lurasidona, encontramos que las diferencias en la

por los receptores de serotonina 5-HT1A (agonismo parcial) y

tolerabilidad de lurasidona contra placebo generaban valores

de noradrenalina alfa-2C (antagonismo). La lurasidona casi no

de NNH de dos a tres dígitos (14-130 para somnolencia, 29-

posee afinidad por los receptores de histamina H1 y de ace-

5550 para aumento mayor o igual al 7% del peso inicial). Es-

tilcolina M1. La baja afinidad de lurasidona por los receptores

tos valores de NNHs fueron substancialmente más favorables

histaminérgicos podría conducir a menor riesgo de sedación,

que los NNHs de un dígito obtenidos para los tratamientos

aumento de peso y efectos metabólicos relacionados, como se

previos aprobados para depresión bipolar, como quetiapina

sugiere por los estudios clínicos en esquizofrenia.

(NNH de 3 para somnolencia) y la combinación de olanzapina

El número necesario para tratar y el número necesario para da-

y fluoxetina (NNH de 6 para aumento mayor o igual al 7% de

ñar (NNT y NNH, respectivamente, por sus siglas en inglés) son

peso inicial).

medidas de tamaño de efecto e indican cuantos pacientes de-

Considerando el balance entre el beneficio y el daño para lu-

berían ser tratados por un agente en relación a su comparador

rasidona en el tratamiento de la depresión bipolar tipo I, en-

para producir un resultado adicional beneficioso o uno dañino

contramos un LHH substancial y consistentemente mayor a 1

de interés particular. Por otra parte, la probabilidad de ser be-

(indicando que el beneficio es más probable que hacer daño)

neficiado o dañado (LHH por sus siglas en inglés) puede ser

cuando contrastamos remisión y respuesta clínicas versus

una medida útil para integrar la información relacionada con

efectos adversos. Por ejemplo, el LHH para respuesta versus

los riesgos y beneficios de los tratamientos. El LHH se calcula

somnolencia fue mayor o igual a 2.8 para lurasidona en mo-

utilizando la siguiente fórmula: LHH= (1/NNH)(1//NNT)= NNH/

noterapia de 80 a 120 mg/día, lo que implica que altas dosis

NNT. Un LHH > 1 significa que el beneficio es más probable

de lurasidona en monoterapia es al menos 2.8 veces más pro-

que el daño, y un LHH menor a 1 significa lo contrario.

bable de generar una reducción del 50% del puntaje total de

Los datos para este trabajo fueron obtenidos de dos estudios

la MADRS que en producir somnolencia como efecto adverso.

de lurasidona a seis semanas, controlados contra placebo, para

Estos resultados contrastan con los obtenidos para quetiapi-

el tratamiento de la depresión bipolar tipo I en monoterapia

na, donde el LHH para respuesta versus somnolencia fue de

con dosis flexible entre 20-60mg/día u 80-120mg/día y en

3/6, es decir 0.5 (es decir, posee el doble de probabilidad de

combinación con dosis flexibles de lurasidona (20 a 120mg/

producir somnolencia antes que respuesta clínica). Para el au-

día) con carbonato de litio o valproato. Para poner a lurasidona

mento mayor o igual al 7% del peso inicial, el NNH versus pla-

en contexto clínico usando mediciones de resultados acepta-

cebo para lurasidona fue estadísticamente significativo solo

das globalmente como relevantes en este tipo de análisis, se

para la monoterapia dentro del rango de dosis de 20 a 60 mg/

2

día, con una LHH para respuesta versus aumento de peso de

el NNH es comúnmente utilizado para demostrar resultados

5.8. En contraste, esta misma medición para la combinación de

indeseables (un daño, como por ejemplo un efecto adverso)

olanzapina y fluoxetina cuando se compara respuesta o remi-

que tanto los pacientes como los médicos les gustaría evitar. El

sión versus aumento de peso, el LHH es muy cercano a 1, lo

NNT y el NNH ofrecen a los médicos una manera de cuantificar

que significa que la probabilidad de alcanzar una respuesta o

la relevancia o la significancia clínica. Bajos NNTs o NNHs se

remisión clínicas cuando utilizamos esta combinación farma-

evidencian cuando existen importantes diferencias entre las

cológica para el tratamiento de la depresión bipolar I es igual a

intervenciones en cuestión. Por ejemplo, un NNT de 4 implica

la probabilidad de obtener un aumento de peso clínicamente

un tamaño de efecto muy importante, ya que implica la dife-

significativo.

rencia que puede ser observada después de tratar dos pacien-

Comparado con los otros tratamientos aprobados para la de-

tes con una intervención versus la otra. En otras palabras, si

presión bipolar, lurasidona posee los mismos beneficios pero

una medicación tuvo una tasa de respuesta de 50% mientras

menos incidencia de efectos adversos.

que la obtenida para el placebo fue de 25%, el NNT para esa respuesta es 100%/(50%-25%)= 100%/25% = 4. Es decir,

Comentario del artículo:

que será necesario tratar a 4 pacientes para esperar obtener 1 respuesta más en comparación con el placebo. En contraste, un

El trastorno bipolar es una enfermedad biológica, hereditaria,

NNT de 50 implicaría una muy pequeña diferencia entre dos

recurrente, que frecuentemente afecta el rendimiento social,

intervenciones, porque requeriría tratar a 50 pacientes para

laboral y académico, y que se caracteriza por las oscilacio-

encontrar una diferencia entre los resultados. Los medicamen-

nes en el ánimo, la energía y la capacidad de funcionamien-

tos potencialmente útiles tienen un NNT bajo y un NNH alto (el

to normal. El trastorno bipolar afecta alrededor del 4% de la

beneficio es más frecuente que el daño) cuando se comparan

población general y es la segunda causa de discapacidad por

contra otras intervenciones. Una regla de oro es que los NNTs

enfermedad mental en adultos en edad laboral. Los episodios

contra placebo de un solo dígito para medidas de eficacia su-

depresivos son más frecuentes y duraderos que los hipoma-

gieren intervenciones ventajosas útiles (los tratamientos apro-

níacos, no solo al inicio sino también durante la evolución de

bados para depresión bipolar tienen estos NNTs favorables)

la enfermedad y claramente contribuyen al impacto funcional

mientras que NNHs contra placebo de dos dígitos o más altos

de los pacientes. Además de que aproximadamente un 20%

tienen una adecuada tolerabilidad. La elección del NNH y del

de los bipolares intentan suicidarse, en general durante los

NNT que van a ser utilizados para calcular el LHH requiere de

episodios depresivos, estos pacientes tienen una tasa de mor-

una consideración cuidadosa a fin de obtener resultados con-

talidad mayor a la de la población general también por enfer-

sistentes y acordes con las preferencias de los médicos y los

medades cardiovasculares, cerebrovasculares, gastrointestina-

pacientes. Por su parte, el LHH refleja de una manera numérica

les y metabólicas, entre otras. En la actualidad existen muchos

y rápida la relación entre el riesgo y el beneficio que podemos

más tratamientos farmacológicos aprobados para los episo-

encontrar al aplicar un tratamiento determinado.

dios de manía que para los de depresión bipolar, los que ade-

Sin embargo, debemos tener presente que el NNT y el NNH

más poseen un riesgo elevado de efectos colaterales, como la

son sólo mediciones categoriales (no contínuas) y limitadas

sedación y somnolencia, que impactan sobre la funcionalidad

a resultados dicotómicos. En particular, el uso del NNH para

cotidiana, y de aumento de peso y complicaciones metabóli-

la medición de los efectos colaterales está restringido a los

cas que pueden incrementar los riesgos de mortalidad. En este

efectos agudos más frecuentemente reportados y, por lo tan-

sentido, es de significativa importancia poder contar con nue-

to, nos restringe de conocer aquellos efectos adversos más ra-

vos y más seguros tratamientos para las fases depresivas del

ros, potencialmente graves o crónicos. Por otra parte, los datos

trastorno bipolar. El trabajo de Leslie Citrome y colaboradores

obtenidos para estos análisis provienen de estudios clínicos

se focaliza en evaluar el balance de los beneficios y los riesgos

cuidadosamente estructurados, y por lo tanto sus resultados

de los pocos tratamientos aprobados hasta el momento para

podrían no ser trasladables a todos los pacientes bipolares.

la depresión bipolar tipo I. Para ello los autores se valen del

Más allá de estas limitaciones, que son generales para cada

análisis de los resultados de los estudios publicados a la fecha

uno de los tratamientos analizados por igual, el análisis del

sobre la efectividad de quetiapina, la combinación de olanza-

NNT, NNH y LHH de los estudios publicados a la fecha nos

pina y fluoxetina, y la lurasidona a través de la aplicación del

muestra que la lurasidona en monoterapia o en combinación

número necesario para tratar (NNT), del número necesario para

con litio o valproato, posee una eficacia similar pero una to-

provocar un daño (NNH) y de la probabilidad de ser benefi-

lerabilidad mayor, en comparación con los dos tratamientos

ciado (o ayudado) o dañado (LHH), que es el resultado que se

aprobados previamente para el tratamiento farmacológico de

obtiene de la relación entre las dos primeras variables.

la depresión bipolar I.

El NNT suele usarse comúnmente para demostrar un resultado beneficioso (es decir, un efecto terapéutico) que tanto los pacientes como los médicos quisieran encontrar, mientras que

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