Investigación en Salud ISSN: 1405-7980 [email protected] Centro Universitario de Ciencias de la Salud México

TATEVARI MÉNDEZ LÓPEZ, TEXCA; HUIZAR LÓPEZ, MARÍA DEL ROSARIO; GARCÍA MADRID, LUZ ALEJANDRA; VILLALOBOS ARAMBULA, ALMA ROSA; ACEVES ORNELAS, MIGUEL; ISLAS RODRÍGUEZ, ALFONSO ENRIQUE El modelo del peligro: la importancia de los receptores tipo Toll en la inmunidad innata Investigación en Salud, vol. X, núm. 1, abril, 2008, pp. 26-33 Centro Universitario de Ciencias de la Salud Guadalajara, México

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El modelo del peligro: la importancia de los receptores tipo Toll en la inmunidad innata TEXCA TATEVARI MÉNDEZ LÓPEZ, MARÍA DEL ROSARIO HUIZAR LÓPEZ, LUZ ALEJANDRA GARCÍA MADRID, ALMA ROSA VILLALOBOS ARAMBULA, MIGUEL ACEVES ORNELAS Y ALFONSO ENRIQUE ISLAS RODRÍGUEZ Recibido: 13/02/08 Corregido: 15/02/08 Aceptado:16/03/08

RESUMEN

ABSTRACT

Las bacterias compiten entre ellas y representan una constante amenaza para el resto de las formas vivas. Consecuentemente, fue esencial para la evolución de los animales, el adquirir la capacidad de reconocer a los microorganismos potencialmente peligrosos. El Sistema Inmune Innato cuenta con esta capacidad, que recae en los Receptores de Reconocimiento de Patrones, donde los Receptores Tipo Toll (TLR) son los más estudiados. La descripción de estos receptores ha permitido una nueva visión del sistema inmune de acuerdo al Modelo del Peligro, el cual propone que una respuesta inmune puede inducirse no sólo por el encuentro con un antígeno sino también por cualquier circunstancia de peligro. Además de reconocer moléculas de microorganimos “no propios”, los TLR también detectan la “pérdida de lo propio” al reconocer moléculas asociadas a “Peligro” presentes en células infectadas o dañadas por medios no apoptóticos. En este contexto, el estudio de la inmunidad innata permitirá el entendimiento de procesos evolutivos y de problemas de salud pública, lo cual es estratégico para la prevención y desarrollo de nuevas visiones terapéuticas.

The Kingdom of Bacteria competes in between, and represents a constant threat for the rest of life forms. Consequently, it was essential for the evolution that animals had acquired the capacity of recognizing the potentially dangerous microorganisms. The Innate Immune System has this capacity, and falls in the Pattern-Recognition Receptors. The Toll-like Receptors (TLR) has been the most studied. The description of these receptors has allowed a new vision of the Immune System, according to the Danger Model, that proposes that an immune response is induced not only as a reply to an antigen but to any danger circumstance. Besides to recognize “non-self microbes” molecules, TLR also detect the “loss of self” when recognizing Danger-Associated molecules in infected cells or damaged by different means that of apoptosis. According to the above mentioned, the study of the Innate Immunity might allow the understanding of evolutionary processes related to actual problems such as that of public health, which is strategic for the prevention and development of new therapeutic visions.

Palabras clave: Receptores Tipo Toll, Patrones Moleculares Asociados a Patógenos, Patrones Moleculares Asociados a Peligro, Modelo del peligro.

Key words: Toll-like receptors, Pathogens Associated Molecular Patterns, Danger Associated Molecular Patterns, Danger Model

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INTRODUCCIÓN El estudio de la Inmunidad Innata es un paradigma renacido gracias al descubrimiento de nuevas moléculas y mecanismos que han permitido el entendimiento de procesos evolutivos y de algunos de los problemas de salud pública actuales. Por lo que el objetivo de este trabajo es realizar un texto de vanguardia, original, en el que se describirán las características principales de los TLR y su función dentro de la respuesta inmune innata, así como el modelo del peligro, y su importancia en la prevención y desarrollo de enfermedades. Nuestro cuerpo está constantemente expuesto a los microorganismos presentes en el ambiente, incluyendo a los microorganismos patógenos. El proceso de invasión iniciado por los patógenos es contenido por el Sistema Inmune gracias a sus mecanismos innatos y adquiridos. El reconocimiento de los microorganismos patógenos es el evento crucial para la activación del sistema inmune y la posterior eliminación del microorganismo. La caracterización funcional de los TLR ha establecido que la inmunidad innata es un sistema experto en el reconocimiento de patógenos, en la activación del sistema inmune innato y en la inducción de una posterior respuesta inmune adaptativa.

INMUNIDAD

agente biológico que la origina, el hospedero, la virulencia, la cantidad o dosis del agente agresor y la vía de penetración) en el tipo de respuesta que se genera y el tiempo en que se genera, ya que a diferencia de la RII, esta respuesta es activa después de varios días. De manera general, las funciones efectoras de la RIA se dividen en respuesta humoral y respuesta celular, realizadas por linfocitos B y linfocitos T respectivamente, que son los principales tipos celulares de la RIA. La inmunidad humoral se caracteriza por la producción de anticuerpos por las células plasmáticas. La inmunidad celular está dada por varias subpoblaciones de linfocitos T, las cuales tienen mecanismos efectores particulares, como citotoxicidad, cooperación para que las células B se activen y la producción de citocinas (1).

LA

INTERFASE ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA

ADQUIRIDA

Como se mencionó anteriormente, una de las acciones fundamentales de la RII es la inducción de la RIA. Las rutas metabólicas activadas durante una RII permiten

INNATA

Recientemente, el estudio de la Respuesta Inmune Innata (RII) ha ganado interés, particularmente porque se acepta su antiguo origen evolutivo y queda claro que la mayoría de los seres vivos sobreviven con sólo esta respuesta. La RII se considera la primera línea de defensa y de acción inmediata. Presenta elementos esenciales como las Barreas Físicas (epitelios), las Células Asesinas Naturales, las Células Dendríticas, los Macrófagos, los leucocitos Polimorfonucleares, y varios grupos de receptores en estas células, como los receptores de células NK, receptores de unión a manosa y los TLR. Además importantes componentes solubles, que incluyen a los Péptidos Naturales Antimicrobianos, el Sistema del Complemento y citocinas como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), la Interleucina 1 (IL-1), la Interleucina 12 (IL-12) e Interleucina 18 (IL-18) (1). Los distintos componentes de la RII además de sus funciones de defensa son indispensables para la inducción e inmunoregulación de la Respuesta Inmune Adquirida (RIA)(1).

INMUNIDAD

ADQUIRIA

La Respuesta Inmune Adquirida (RIA) se desarrolla cuando los agentes infecciosos no lograron ser eliminados por la RII. Esta respuesta presenta varias características distintivas como son: alta especificidad, memoria inmunológica que permite responder con más fuerza a los encuentros posteriores con el mismo antígeno, así como la influencia de múltiples factores (como el

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la generación de la respuesta inflamatoria para lograr la destrucción de los patógenos junto con la interacción de células dendríticas y células B y/o T. La RII y RIA bien orquestadas permitirán la erradicación del patógeno y la inmunidad del hospedero. Fallas en la discriminación de lo propio y lo no propio en ambas respuestas pueden favorecer la proliferación de patógenos y el desarrollo y mantenimiento de enfermedades autoinmunes y alergias (2). En este contexto, adquiere gran importancia el reconocimiento inicial de los microbios por los componentes de la RII, entre los que se encuentran el sistema del complemento, los receptores de células NK y los TLR.

PATRONES

MOLECULARES ASOCIADOS A

PATÓGENOS (PAMPS)

Los PAMPs se definen como productos moleculares altamente conservados entre los grupos de microorganismos, y forman parte esencial de su supervivencia (3). Los PAMPs han mostrado ser importantes activadores de las respuestas inmunes. Entre ellos se encuentran el lipopolisacarido (LPS) de bacterias gramnegativas, peptidoglicanos (PGN) de bacterias grampositivas, zimosan de levaduras, dinúcleotidos de DNA no metilados (DNA CpG) de bacterias y virus, RNA de cadena doble de virus y flagelina de bacterias (3).

TOLL

EN

DROSOPHILA

La RII reconoce los PAMPs por medio de un conjunto de receptores codificados de manera constitutiva o inducible, con estructuras poco variables independientemente del número de antígenos con los que se puede encontrar. El reconocimiento de “microorganismos no-propios” parece ser una estrategia universal en el sistema inmune. Esto se consigue por medio de Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRRs). Un ejemplo de estas moléculas son los receptores Toll, proteínas transmembranales de tipo I que fueron descritos en Drosophila melanogaster. Estas moléculas constan de un dominio extracelular con repeticiones ricas en leucina (RRL) y otro dominio intracelular homólogo al del receptor para IL-1, llamado dominio Toll/IL-1R (TIR) (4). Inicialmente se consideró a la proteína Toll como esencial en el desarrollo embrionario y posteriormente se demostró su función en la respuesta de los insectos contra infecciones causadas por hongos (4). Durante los últimos años, se han identificado 9 de estas proteínas que activan al menos dos rutas de señalización al distinguir entre patógenos para inducir una respuesta efectiva del hospedero. Estás son la ruta Imd y la ruta Toll (4). Las moscas Drosophila que son naturalmente infectadas por hongos entomopatógenos muestran una respuesta de adaptación al producir péptidos anti-

microbianos con actividad antifúngica. Esta respuesta esta mediada por la activación selectiva de la ruta de Toll (4).

TLR

EN MAMÍFEROS

La caracterización funcional de proteínas homologas a Toll en los mamíferos, los TLR (5), ha permitido establecer que la inmunidad innata es un sistema muy dinámico que detecta la invasión de microorganismos patógenos. Los TLR en mamíferos comprenden una familia que consta al menos de 11 miembros. Los genes tlr que codifican a sus respectivas proteínas se localiza en los cromosomas 4p14(TLR1), 4q32(TLR2), 4q35(TLR3), 9q32-33(TLR4), 1q33.3(TLR5),4p16.1 (TLR 6),Xp22.3(TLR7), y 3p21.3(TLR9) (6). Los TLR son estructuralmente homólogos a Toll, constituidos por el dominio RRL involucrado directamente en el reconocimiento de los patógenos, y el dominio TIR (3, 6) encargado de activar la ruta de señalización para la síntesis de moléculas importantes en la respuesta inmune. Una de las funciones principales de los TLR es detectar los PAMPs y las moléculas endógenas con función inmunoestimuladora. TLR1, 2, 6. EL TLR2 reconoce una gran variedad de componentes bacterianos, como lipoproteínas/lipopeptidos, peptidoglicanos y ácido lipoteicoico de bacterias Gram-positivas, lipoarabinosa de Mycobacterias, glicosilfosfatidinositol de Trypanosoma cruzi, una modulina soluble en fenol de Staphylococcus epidermis, zimosan de hongos y glicolípidos de Treponema maltophilum. También reconoce enterobacterias como Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis y Helicobacter pylori. Además TLR2 puede formar heterodímeros con TLR1 o TLR6 para la distinción entre triacyl lipopéptido derivado de Micoplasma y diacyl lipopéptido derivado de bacterias Gram-negativas (6, 7, 8). TLR1 reconoce lipopéptidos de la membrana celular de Borrelia burgdorferi y también se asocia con TLR4 e inhibe su señalización en células endoteliales, por lo que se ha propuesto que el TLR1 puede tener una función más importante de regulación a través de la interacción con 1diferentes TLR (6, 7, 8). TLR3. El TLR3 está implicado en el reconocimiento de RNA de doble cadena (dsRNA) y su activación induce la producción de interferones tipo-1 (IFNA B,), los cuales poseen actividades antivirales e immunoestimuladoras. El TLR3 muestra el patrón de expresión más restringido y se localiza principalmente en los endosomas de células dendríticas inmaduras (6, 7, 9). TLR4. Este receptor fue el primer TLR en describirse, es esencial en el reconocimiento de LPS junto a la proteína de unión a LPS (LBP), CD14 y MD2. Además, está implicado en el reconocimiento de

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Taxol, un diterpeno purificado de la corteza de Taxus brevifolia. El TLR4 también reconoce ligandos endógenos, cómo la proteína de shock térmico (HSP60 y HSP70), el dominio extracelular A de la fibronectina, oligosacáridos de ácido hyalurónico, heparan sulfato y fibrinogeno. Sin embargo se requieren altas concentraciones de estas moléculas para activarlo (6, 7, 10). TLR5. Este receptor reconoce a la flagelina y se expresa principalmente en la parte basolateral de las células epiteliales del intestino, aunque también se ha demostrado la producción de citocinas inflamatorias en células epiteliales de pulmón en respuesta a este componente bacteriano (6, 7, 11). TLR7 y 8. Estos receptores reconocen RNA de cadena sencilla (ssRNA) de virus. TLR7 también reconoce compuestos sintéticos como imidazoquinolina. El TLR7 murino reconoce otros compuestos sintéticos, como la loxorribina, la cual tiene actividades antivirales y anti-tumorales. Al igual que TLR3, TLR7 y 8 se expresan en los endosomas (6, 7, 12). TLR 9. El TLR9 es un receptor para DNA con motivos dinucleótidos no metilados CpG, este ácido nucleico es un potente inductor de citocinas proinflamatorias cómo la IL-12 y TNF-A. En ratones el reconocimiento de citomegalovirus en Células Dendríticas es dependiente de TLR9. Este receptor se localiza en el retículo endoplásmico antes de ser estimulado (6, 7, 13). TLR11. Este receptor se ha identificado recientemente en ratones, se expresa en células epiteliales urinarias y regula la resistencia a infecciones por bacterias uropatógenas. Sin embargo el ligando específico no se ha identificado (6, 7, 14).

RUTA INDEPENDIENTE DE MYD88 En ratones deficientes de MyD88 se ha demostrado la existencia de otra ruta de señalización para TLR4 y la única para TLR3, que culmina con la activación del factor IRF-3. Esta ruta es regulada por las proteínas TRIF, que cuando se asocian a TLR-3 son llamadas TICAM-1. Los ratones deficientes de TRIF/TICAM-1 no muestran activación del factor de transcripción IRF3, por lo que se propone que TRIF es esencial en la ruta de señalización independiente de MyD88. Se ha identificado otra proteína adaptadora llamada TRAM/TICAM-2, que está involucrada en la activación de IRF-3 y en la inducción de genes de IFN e IFN-B por la vía TLR4. Otro adaptador necesario en la ruta de señalización independiente de MyD88 para TLR4 es TIRAP (3, 6, 7). MOLÉCULAS SINTETIZADAS POR LA ESTIMULACIÓN DE LOS TLR

Gracias a los factores de transcripción activados por las vías de señalización mediadas por los TLR, se favorece la tanscripción de moléculas blanco, importantes para la generación y mantenimiento de la respuesta inmune (3). La activación de NF-KB, es una parte clave en la regulación inmunológica e inflamatoria, ya que regula la transcripción de genes como el de IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNFA , LTA, LTB Y GM-CSF, algunas quimiocinas, moléculas de adhesión (ICAM, VACAM, ELAM)) proteínas de fase aguda, moléculas del MHC y Péptidos Naturales Antimicrobianos (PNA) (7, 17).

RUTAS DE SEÑALIZACIÓN DE LOS TLR Los TLR reclutan y activan moléculas adaptadoras y kinasas para la transducción de señales. Existen dos rutas de señalización principales, la ruta dependiente de MyD88 y la ruta independiente de MyD88. RUTA DEPENDIENTE DE MYD88 La primera proteína adaptadora que interactúa con el receptor es precisamente MyD88, que es reclutada gracias al dominio TIR que contiene en su región Cterminal. A su vez, MyD88 mediante el dominio de muerte de su región N-terminal recluta a las proteínas IRAK, IRAK4 activa por fosforilación a IRAK1, la cual se asocia con TRAF6, permitiendo la activación de dos rutas de señalización distintas, AP-1 a través de la ruta MAP kinasa y NF-KB mediante el complejo TAK1/ TAB, ya que el blanco de estas kinasas es IKK, proteína encargada de fosforilar a IkB para que sea degradado y libere a NF-kB, lo cual permite la translocación del factor de transcripción al núcleo (3, 6, 7). -YLUJO:P_+H`)PJ`J/Riderde Edward Hopper

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SÍNTESIS DE PÉPTIDOS NATURALES ANTIMICROBIANOS Los PNA son un grupo diverso de moléculas producidas en gran variedad de tejidos y células en invertebrados, plantas y animales. Su composición de aminoácidos, su anfipatía, su carga catiónica y su tamaño, les permiten unirse e insertarse en las membranas de los microorganismos para formar poros y matarlos. Hasta el momento, se han aislado cerca de 850 péptidos diferentes, que se clasifican en 5 grupos según su composición de aminoácidos y su estructura (15, 16). Actualmente se ha comprobado la participación de los TLR en la producción de PNA. En Células NK, el reconocimiento de los PAMPs por los TLR activa la producción de A-defensinas (17), la estimulación de TLR4 con LPS induce la expresión de B-Defensina-2 (HBD-2) vía NF-KB, de manera similar, la estimulación de TLR2 en células epiteliales traqueobranqueales humanas, induce la expresión de HBD-2 a través de NFKB, (18, 19). Además, la HBD-2 se expresa de manera inducible en otras células epiteliales como las de la piel, la mucosa oral, riñón y tracto gastrointestinal (19, 20). Durante los últimos años ha aumentado la cantidad de PNA aislados y ahora se sabe el tejido o célula que los producen, ya sea de manera constitutiva o inducible, y en algunos casos el elemento regulador involucrado.

EL

MODELO DEL PELIGRO

Desde hace más de 50 años los inmunólogos han basado sus pensamientos, experimentos y tratamientos clínicos, sobre la idea de que la respuesta inmune funciona haciendo una distinción entre lo propio y lo no propio (Figura 1). El descubrimiento de las células presentadoras de antígeno (APC) permitió resolver problemas inmunológicos del antiguo modelo. Ahora se sabe que las APC discriminan lo “propio” y lo “no propio”, además de patógenos evolutivamente distantes, mediante los PRRs. Recientemente, sobre las bases del modelo “propio no-propio”, Polly Matzinger ha propuesto un nuevo modelo inmunológico llamado “Modelo del Peligro”, donde se sugiere que las APC además de ser activadas por los PAMPs de microorganismos patógenos, también son activadas por señales de alarma producidas por células infectadas, dañadas por toxinas o por daño mecánico entre otras causas, y que estas señales también son capaces de activar la Respuesta Inmune (21, 22, 23) (Figura 2). El Modelo del Peligro se basa en la idea de que la fuerza que dirige al sistema inmune es la necesidad de reconocer el peligro, considerando “peligro” como cualquier cosa que causa estrés o destrucción en los tejidos. En este modelo las señales de alarma no son provocadas por células sanas o por células apoptóticas, por lo que un microorganismo no es la característica importante para responder en contra de lo no propio, y en contraste, lo propio no es garantía de tolerancia. Este

modelo se sustenta en el descubrimiento de señales de alarma endógenas, como el DNA, RNA, proteínas de choque térmico, interferon-A, interleucina 1B, CD40-L y derivados del hialurón. La lista de moléculas inmunoestimuladoras derivadas del huésped crece cada vez más, estás moléculas que no son expuesta normalmente a los PRRs puede ser nombradas Patrones Moleculares Asociados a Peligro (DAMPs), ya que sólo son expuestos debido a daños en células, órganos y tejidos y en respuesta a señales de peligro. Por lo tanto, los TLR pueden reconocer tanto moléculas endógenas (DAMPs) como exógenas (PAMPs)(21, 22, 23). Generalmente, nos acercamos al sistema inmune desde un punto de vista propio-no propio, sin embargo esta visión queda obsoleta desde la perspectiva de que el sistema inmune está más enfocado en detectar el peligro y la destrucción potencial, que en la distinción propiono propio. Esto quiere decir que las células del sistema inmune innato, pueden reconocer señales derivadas de tejidos en ausencia de patógenos, al igual que reconocer patógenos en ausencia de señales derivadas de tejidos.

PATOLOGÍAS

QUE INVOLUCRAN A LOS TLR

El mecanismo de la señalización mediada por los TLR y su implicación en algunas enfermedades humanas es muy complejo debido a los factores ambientales y a las diferencias genéticas entre los seres humanos. Sin embargo, algunos estudios de polimorfismos en los genes que codifican los TLR o sus moléculas de señalización han ayudado a elucidar el papel de estos receptores en las enfermedades humanas. SEPSIS La sepsis representa un síndrome asociado a la infección sistémica principalmente por bacterias gram-negativas, aunque pueden presentarse casos causados por bacterias gram-positivas, por hongos o casos mixtos. En humanos, el polimorfismo D299G en el gen del TLR4 es considerado un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis causado por bacterias gram-negativas (24). TUBERCULOSIS El polimorfismo R677W en el gen de TLR2 se ha asociado a lepra en población coreana y con tuberculosis en población Tunecina. Además el polimorfismo R753Q en el mismo gen se considera protector durante la infección por Borrelia burgdorferi y Treponema pallidum, ya que disminuye la señalización de los heterodímeros TLR2/TLR1 (25). ATEROSCLEROSIS La ateroesclerosis es un término genérico que engloba a tres clases de enfermedades vasculares que tienen en común el engrosamiento y la pérdida de elasticidad de las paredes vasculares. La forma más frecuente es la ateroesclerosis, caracterizada por la formación de placas

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FIGURA 1. HISTORIA DE LOS MODELOS INMUNOLÓGICOS, INCLUYENDO EL MODELO DEL PELIGRO

fibrosas en la íntima. El polimorfismo D299G en el gen del TLR4 esta asociado con una reducción en el riesgo en la arterosclerosis de la arteria carótida y en eventos coronarios agudos. Este polimorfismo se asocia incluso con una disminución de IL-6, fibrinógeno y VCAM-1, que son moléculas asociadas con el desarrollo de la inflamación, con la progresión de la arterosclerosis, la ruptura de plaquetas y la consecuente oclusión de vasos. El descubrimiento de que la proteína de shock térmico 60 (HSP60) de Chlamydia pneumonia puede activar la ruta de señalización de TLR4 es importante en las enfermedades vasculares, debido a que HSP60 se encuentra en lesiones de arterosclerosis y es reconocida por el TLR4 lo cual puede exacerbar la inflamación mientras que el polimorfismo D299G protege de esta inflamación exagerada (26, 27).

AUTOINMUNIDAD El Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por presentar anticuerpos en contra de antígenos propios, principalmente contra DNA. El mecanismo involucrado en esta enfermedad podría estar relacionado con la ruta de señalización del TLR9, ya que el DNA de los mamíferos puede estimular este receptor cuando se presenta en forma de inmunocomplejos, los cuales son muy comunes en los pacientes con SLE (26, 27).

PERSPECTIVAS

Y DISCUSIÓN

La identificación de los TLR ha revolucionado el campo de la inmunología. Un entendimiento completo de los mecanismos de la inmunidad innata podría ayudar en un futuro a desarrollar nuevas terapias para la manipulación de enfermedades infecciosas, cáncer y alergias, entre otras.

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FIGURA 2. LOS PAMPS Y SU IMPLICACIÓN EN EL MODELO DEL PELIGRO. por los TLR? El modelo del peligro esta ayudando a NSN: MODELO PROPIO- NO PROPIO. INS: MODELO “INFECCIOSO NO PROPIO”. resolver varias de estas preguntas.

El estudio de la RII retomado hace unas 3 décadas ha permitido redescubrir los trabajos de Ellie Metchnikoff y entender el carácter sencillo pero fundamental de los mecanismo que orquestan la RI, así como darle a la Respuesta Inmune Innata la jerarquía que merece y reconocer sus implicaciones en procesos fisiológicos y en patologías. Además, gracias al Modelo del peligro se abre un campo que nos dará una visión diferente de la relación huésped-hospedero, tema que se coloca en el estado del arte de esta compleja relación con nuestro ambiente biótico y abiótico.

REFERENCIAS

Recientemente se ha demostrado la importancia de la ruta de señalización de los TLR en las enfermedades humanas, sugiriendo que la manipulación de esta ruta tiene grandes potenciales terapéuticos. Por ejemplo, pueden utilizarse antagonistas de los TLR o sus moléculas de señalización como vacunas, aunque son necesarios más estudios para conocer los efectos de esta manipulación en la respuesta inmune. El estudio de los polimorfismos de los TLR es de gran importancia al considerar las posibles terapias o la prevención para desarrollar ciertas enfermedades. Aunque el campo de aplicación de este conocimiento es muy basto, quedan muchas preguntas por resolver, algunas de las más relevantes son ¿Qué tan específico es el reconocimiento de los ligandos por los TLR?, ¿cómo es que la respuesta para cada ligando se da de una manera tan selectiva? ¿Los TLR pueden distinguir entre patógenos intracelulares y extracelulares? ¿Es posible distinguir entre microorganismos patógenos y comensales? ¿Los microorganismos patógenos son capaces de desarrollar estrategias para evitar ser detectados

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Departamento de Biología Celular y Molecular, Centro Universitario De Ciencias Biológicas y Agropecuarias, Universidad de Guadalajara 2 Laboratorios Mohama S.A. de C.V.

CORRESPONDENCIA Av. Parque Juan Diego 223, Colonia Chapalita, Guadalajara, Jalisco, México, C.P. 45040. Teléfono/Fax: 31219871. e-mail: islas.alfonso@gmail. com CONFLICTO DE INTERÉS NULO

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