Diagnóstico y Tratamiento de Infecciones Invasivas por Enterobacteriaceae Multirresistentes Fuente: Jesús Rodríguez-Baño et al. Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Volume 33, Issue 5, Pages 337.e1-337.e21. Disponible en: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0213005X14003905

Introducción Estos microorganimos son actualmente un problema de Salud Pública universal, en relación a diagnósticos y tratamientos complicados y controvertidos. En particular, en infecciones graves, debido a las dificultades y limitaciones en el tratamiento. Se revisan las técnicas microbiológicas para detectar betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas en Enterobacteriaceae, y el tratamiento de infecciones graves. Se realizó una revisión de la literatura en PubMed, en función de una selección de preguntas por consenso, según su relevancia clínica. Se clasificó a la infección como focal o generalizada con SIRS, incluyendo infecciones bacteriémicas, con necesidad de hospitalización y/o tratamiento antimicrobiano endovenoso. Se encontraron estudios observacionales, modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos, y estudios en animales, con llamativa ausencia de estudios randomizados clínicos. Para determinar la calidad de la evidencia y la fuerza de

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la misma, se evaluaron los estudios según la metodología recomendada por la IDSA. Los puntos de corte de susceptibilidad de los antimicrobianos se basan en el concepto de que, según las propiedades PKPD del fármaco y la dosis a la que es administrado, lo que importa es la CIM, para tomar decisiones terapéuticas. Este punto es controversial, sugiriendo algunos autores que deben considerarse, además, las eventuales dudas acerca de la precisión en la determinación de la CIM, diferentes niveles de expresión de los mecanismos de resistencia in vivo, el efecto inóculo y la inducción de resistencia por exposición al fármaco. En cuanto a la definición de multirresistencia y panresistencia, se basan en la de Magiorakos AP et al. (Clin Microbiol Infect 2012;18:268–81) Según esta definición, toda Enterobacteriacea que produce BLEE o carbapenemasas o betalactamasas tipo AmpC es, al menos, considerada multirresistente.

Diagnóstico microbiológico (recomendaciones) No existe un método fenotípico o genotípico universal que identifique con precisión todas las BLEE o carbapenemasas. El método a utilizar depende del tipo de cultivo (clínico o de vigilancia), de la prevalencia local, del microorganismo, del fenotipo de resistencia y de los recursos disponibles. − Para la detección de enterobacterias productoras de BLEE o carbapenemasas en las muestras de vigilancia, se recomiendan medios cromogénicos específicos (BII); alternativamente, los métodos por técnicas de biología moleculares hacia un objetivo específico, se pueden utilizar (CIII). − La confirmación de productores de BLEE se debe realizar en los aislamientos que muestran, después de cribado, aumento de la CIM o zona de inhibición reducida a las cefalosporinas de tercera generación, según se utilicen criterios de EUCAST o CLSI por microdilución (E-test también puede considerarse) o de difusión en disco (BII).

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− Las pruebas de confirmación fenotípicas recomendadas para la detección de producción de BLEE son los métodos que utilizan ácido clavulánico como inhibidor de BLEE. Se puede utilizar cualquier prueba de sinergia de doble disco, prueba de sinergia de doble disco combinado o microdilución; la mejor opción es, probablemente, el uso de una prueba de sinergia de doble disco combinado con cefotaxima, ceftazidima y cefepima (BII). − La confirmación de la presencia de productores de carbapenemasas se debe realizar en los aislamientos que muestran, después de cribado, aumento de CIM a carbapenemes (> 0,12 µg/ml o < 25 mm, para ertapenem y/o meropenem y/o > 1 µg/ml o < 23 mm, para imipenem) (BII). Se prefiere utilizar meropenem para este fin; imipenem no se recomienda como un compuesto autónomo para realizar una prueba de detección (CIII). En áreas con alta prevalencia de enzimas de clase D (como OXA-48), con aislamientos que tienen susceptibilidad reducida a carbapenémicos, el screening con temocillina (ya sea 30 µg de difusión en disco o CIM, ≤ 10 mm y > 64 µg/l, respectivamente), en la ausencia de sinergia de otros inhibidores, puede ser utilizado como una primera etapa del procedimiento para identificar un productor de OXA-48 (BII). − Para la confirmación fenotípica de producción de carbapenemasas, la mejor opción es el uso de una prueba de sinergia de doble disco o una prueba de sinergia de doble disco combinado (que está disponible comercialmente y ha sido validada), utilizando un carbapenem (por lo general, meropenem) combinado con la enzima inhibidora especifica de la clase A, B, y C (BII). Sin embargo, ya que actualmente no existen inhibidores disponibles para carbapenemasas clase D y que temocillina, como marcador, no es específico para las carbapenemasas de tipo OXA 48, estas enzimas deben ser confirmados mediante el uso de un método genotípico (CIII). − En caso de que se necesiten pruebas rápidas para confirmar la presencia de BLEE o de carbapenemasas, se recomiendan métodos moleculares, de acuerdo con los recursos locales (BIII).

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Diagnóstico microbiológico (recomendaciones) • Empírico: − En caso de una infección grave (sepsis) potencialmente causada por enterobacterias, se debe evaluar el riesgo de presencia de productores de BLEE, considerando tanto el entorno epidemiológico (por ejemplo, tasa de microorganismos productores de BLEE en una institución determinada) y los factores de riesgo individuales (BII). − Los siguientes factores de riesgo individuales se deben evaluar en toda sepsis comunitaria potencialmente causada por enterobacterias, con el fin de evaluar el riesgo de BLEE: uso reciente de fluoroquinolonas o cefalosporinas; hospitalización reciente; transferencia desde otro centro de salud, incluyendo centros de atención a largo plazo; índice de Charlson> 3, y edad > 70 años (BII). Un viaje reciente a áreas de alta endemia, también debe ser considerado (BIII). Los mismos factores de riesgo deben ser considerados para las infecciones por productores de AmpC de origen en la comunidad (BIII). − Se debe considerar terapia empírica con cobertura de enterobacterias productoras de BLEE en pacientes con sepsis grave o shock séptico originado en la comunidad, si presentan, al menos, uno de los factores de riesgo previos, y en pacientes con sepsis no grave, si hay más de dos factores de riesgo presentes (CIII). − Si se decide la cobertura de productores de BLEE en una infección de origen comunitario, un carbapenem es de elección (BII); sin embargo, en caso de infección urinaria complicada (CUTI), un betalactámico más un inhibidor de betalactamasa más un aminoglucósido (BII) o una cefalosporina de tercera generación (probablemente ceftazidima) más un aminoglucósido (CIII) son alternativas válidas, según la prevalencia local de susceptibilidad a estos fármacos entre los productores de BLEE. − En la sepsis nosocomial potencialmente causada por enterobacterias, los factores de riesgo individuales (hospitalización prolongada, ventilación mecánica, uso previo de cefalosporinas, fluoroquinolonas o carbapenems) deben ser © Curso online «Infecciones Hospitalarias y Resistencia Antimicrobiana» 2015

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considerados, según la epidemiología local (por ejemplo, prevalencia local, situación de brote), para la decisión sobre el tratamiento empírico, con el fin de cubrir productores de BLEE, AmpC y/o carbapenemasas (BIII). En España, debido a las tasas actuales de centros españoles, se recomienda la terapia empírica con cobertura de productores de BLEE en todos los pacientes con infecciones nosocomiales potencialmente causadas por enterobacterias y que se presentan con sepsis grave o shock séptico (CIII).

El tratamiento definitivo de las infecciones invasivas causadas por enterobacterias productoras de BLEE − Los carbapenemes son los fármacos de elección para las infecciones invasivas causadas por enterobacterias productoras de BLEE y AmpC (BII). Ertapenem se sugiere para los pacientes sin shock séptico y en aislamientos con CIM ≤ 0,25 mg/l, para evitar la presión selectiva sobre P. aeruginosa que conllevan los otros carbapenemes (CII). Para otras infecciones, se recomienda imipenem o meropenem (BII); la experiencia con doripenem es escasa, pero es probable que sea útil también (CIII). − Los betalactámicos con inhibidores de betalactamasas activos in vitro (en concreto, la amoxicilina/ácido clavulánico y piperacilina/tazobactam) son alternativas razonables para tratar una ITU bacteriémica o infecciones de las vías biliares causadas por E. coli productora de BLEE, y pueden ser utilizados como regímenes «ahorradores de carbapenems»; las dosis recomendadas para los pacientes con función renal normal son: 2/0,2 g/8 h, en 30 min de amoxicilina/ácido clavulánico, y 4/0,5 g piperacilina/tazobactam cada 6 h, en 30 min, o 4/0,5 g en infusión prolongada, cada 8 h, o 6 h, en pacientes en estado crítico (CII). Los datos en infecciones en otros sitios o producidas por otras enterobacterias son escasos. − No hay datos suficientes para recomendar el uso de cefalosporinas activas, según puntos de corte del EUCAST o CLSI, en infecciones invasivas causadas por productores de BLEE; hasta que se disponga de más datos, se recomienda precaución al considerar el uso de estos fármacos; su uso sólo se recomienda © Curso online «Infecciones Hospitalarias y Resistencia Antimicrobiana» 2015

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como una opción alternativa para el tratamiento de la sepsis nefrourológica no grave en pacientes de bajo riesgo (CIII). − No hay datos suficientes para recomendar el uso de cefamicinas, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, trimetoprim sulfametoxazol, colistina o fosfomicina. En los microorganismos totalmente susceptibles a estas drogas, no hay razón para esperar una eficacia diferente que en los no-productores de BLEE (CIII).

Tratamiento de infecciones invasivas causadas por enterobacterias productoras de carbapenemasas (CPE) − La terapia debe ser individualizada, de acuerdo a los resultados de sensibilidad, foco de la infección y gravedad de la enfermedad (CII). El control del foco y los tratamientos de sostén son aspectos clave en el manejo de estas infecciones (BII). − El tratamiento combinado se recomienda para las infecciones graves causadas por K. pneumoniae productoras de KPC (CII) y, posiblemente, para otras enterobacterias productoras carbapenemasas, hasta que se disponga más datos (CIII). No hay datos que apoyen el tratamiento combinado, para los pacientes con infecciones leves, cuando estén disponibles antimicrobianos plenamente activos y eficaces para el tipo específico de infección de la que se trate; por lo tanto, se recomienda la monoterapia para tales infecciones y, en particular, para las infecciones urinarias no graves (CIII). − La monoterapia con un carbapenem no se recomienda para pacientes con infecciones invasivas causadas por CPE, pero se puede considerar en los casos de infecciones invasivas leves si se consigue fácilmente el control del foco y el aislado es susceptible, según los puntos de corte de EUCAST o CLSI; el ejemplo típico sería la sepsis del tracto urinario, pero sin obstrucción del tracto urinario ni sepsis grave o shock séptico (CIII). − Para los pacientes en los que está indicado el tratamiento combinado, un régimen con un carbapenem (ver droga preferida y dosis recomendada más © Curso online «Infecciones Hospitalarias y Resistencia Antimicrobiana» 2015

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abajo) más uno o dos medicamentos totalmente activos (incluyendo colistina, tigeciclina, un aminoglucósido o fosfomicina, este último, preferiblemente, como un tercer fármaco), se recomienda, si el CIM al carbapenem es ≤ 8 µg/l; esto se aplica, principalmente, a pacientes con infecciones graves causadas por K. pneumoniae productora de KPC (BII). Sugerimos un enfoque similar para otras enterobacterias productoras de carbapenemasas, hasta que se disponga de más datos (CIII). Ninguna recomendación se puede dar para el uso de la combinación de ertapenem más doripenem o meropenem para productores de KPC (asunto no resuelto). − No hay suficientes datos para recomendar la inclusión de un carbapenem en regímenes de combinación, si la CIM es > 8 µg/l. Si éste es el caso, los carbapenems son, probablemente, no útiles, particularmente, si la CIM es > 16 µg/l; recomendamos incluir, al menos, dos medicamentos totalmente activos en el régimen de combinación de acuerdo con las pruebas de sensibilidad y el foco de la infección (considerar: la colistina, aminoglucósidos, fosfomicina y tigeciclina) (CIII). − Los pacientes con infecciones invasivas menos graves y ITU pueden ser tratados con regímenes preservadores de carbapenems (considerar: colistina, aminoglucósidos, fosfomicina, la tigeciclina - este último, no para ITU) o, incluso, monoterapia (Véase más arriba) (CIII). − La dosificación de todos los fármacos administrados debe ser optimizada para aumentar la probabilidad de alcanzar el objetivo de la farmacodinámica adecuada (BII); en el caso de los carbapenems, recomendamos utilizar meropenem 2 g cada 8 h en infusión prolongada (BII).

Colistina − La colistina debe preservarse para el tratamiento de infecciones producidas por cepas de Enterobacteriaceae que muestran resistencia a todos los antibióticos betalactámicos (CIII).

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− La colistina se sugiere, como parte del tratamiento empírico de pacientes con infecciones graves, si se sospecha la participación de un microorganismo productor de carbapenemasas, como en brotes o pacientes colonizados (CIII). − Cuando se utiliza la colistina y hasta que se disponga de más datos, se recomienda el uso de una dosis de carga de 9 millones de unidades (MU) y dosis posteriores altas, con intervalos extendidos de mantenimiento (4,5 MU/12 h) en pacientes críticamente enfermos y pacientes con sepsis grave o shock séptico, con clearence de creatinina superior a 50 ml/min; las dosis de mantenimiento debe ajustarse individualmente, de acuerdo con el clearence de creatinina, según los normogramas publicados (CIII). − Los datos para recomendar una dosis de carga en pacientes no críticos con infecciones no graves no están disponibles; se sugiere una dosis de mantenimiento con 4,5 MU c/12 h (o, alternativamente, 3 MU c/8 h), pero debe vigilarse estrechamente la función renal (CIII). − No hay recomendaciones que se puedan dar para pacientes con pesos extremos (sin resolver). − Recomendamos 1-2 MU de colistina cada 12 h para los pacientes sometidos a hemodiálisis intermitente. Siempre que sea posible, la hemodiálisis se debe realizar al final del intervalo de dosificación, para minimizar el aclaramiento de colistina. Si esto no es posible, una dosis suplementaria luego de la diálisis, se debe considerar (CIII). Para los pacientes sometidos a hemodiafiltración venovenosa continua, a pesar de que los datos no son consistentes, se sugiere una dosis de 9 MU/día (CIII).

Fosfomicina − La experiencia con fosfomicina para el tratamiento de infecciones invasivas causadas por enterobacterias MDR y XDR es limitada; sin embargo, en pacientes con opciones limitadas, fosfomicina (4-6 g cada 6 h a 8 g cada 8 h) puede ser considerada, como parte de un régimen de combinación que incluya, al menos, un agente activo más (CIII). © Curso online «Infecciones Hospitalarias y Resistencia Antimicrobiana» 2015

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Aminoglucósidos − Basado en la experiencia de las infecciones por enterobacterias no MDR, la monoterapia con un aminoglucósido activo puede ser considerada para el tratamiento de ITU causada por Enterobacteriaceae MDR y XDR. Debe vigilarse estrechamente la toxicidad (BII). − No se recomienda la monoterapia con aminoglucósidos para otras infecciones invasivas. Para tales infecciones, la terapia de combinación con otro fármaco se sugiere (BII). Sin embargo, los aminoglucósidos se han de considerar como un agente de acompañamiento en todos los regímenes de combinación, de acuerdo con los resultados de susceptibilidad, con estrecha vigilancia de la toxicidad (CIII).

Aztreonam y cefalosporinas para microorganismos susceptibles − No hay experiencia clínica con aztreonam o cefalosporinas para el tratamiento de infecciones invasivas por enterobacterias productoras de MBL u OXA-48, susceptibles, respectivamente. Datos muy escasos in vitro y en modelos animales sugieren que pueden ser útiles; si se considera, se recomienda el uso de estos fármacos en combinación, excepto en ITUc (CIII).

Tigeciclina − La tigeciclina en monoterapia debe evitarse siempre que sea posible (AI); como excepciones, se pueden considerar los pacientes con infecciones de intrabdominales o de partes blandas leves causadas por enterobacterias XDR, con otras escasas opciones alternativas adecuadas (CIII). − La tigeciclina debe considerarse, como parte de un tratamiento combinado, en pacientes con infecciones (que no sean ITU) causadas por enterobacterias que

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produzcan BLEE (si se considera usar un régimen preservador de carbapenems) o productoras de carbapenemasas, cuando la CIM a tigeciclina es ≤ 1 µg/l (CIII). − Dosis altas de tigeciclina (dosis de carga de 150 mg seguida de 75 mg c/12 h, o 200 mg de dosis de carga, seguida de 100 mg c/12 h) se deben considerar para los pacientes en shock séptico, neumonía asociada a la ventilación o enterobacterias con el CIM ≥ 1 µg/l, pero los efectos adversos deben ser monitorizados cuidadosamente (BIII).

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