Defensa orgánica  Objetivos que se deben alcanzar:  1. Que  el  alumno  comprenda  en  términos  de  estrategia  general  los  mecanismos  que  utiliza  el  sistema  inmune para presentar al agente agresor una defensa orgánica.  2. Que  el  alumno  conozca  cuáles  son  las  células  y  moléculas  responsables  de  los  mecanismos  efectores  tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.   

Inmunidad Innata y Adaptativa  La respuesta  antiinfecciosa integra dos mecanismos adquiridos a lo largo de la evolución denominados  Inmunidad  Innata  (I.I.)  e  Inmunidad  Adaptativa  (I.A.),  los  cuales  difieren  en  varios  aspectos.  La  I.I.  actúa  rápidamente  desde  el  inicio  del  proceso  infeccioso,  mientras  que  la  I.A.  requiere  varios  días  para  generar  sus  mecanismos efectores. Las estrategias empleadas en el reconocimiento de los microorganismos y sus productos,  también  son  distintas:  La  I.I.  reconoce  patrones  moleculares  asociados  con  microorganismos 1   (MAMPs)  mediante  receptores  de  reconomimiento  de  estos  patrones  (PRR),  mientras  que  la  I.A.  reconoce  epitopes  antigénicos mediante receptores celulares específicos distribuidos clonalmente en células T y B (TCR y BCR). Su  activación conduce a la expansión de los clones que reconocen al agente agresor y al desarrollo de la  memoria  inmunitaria, procesos que no se observan en la I.I. La integración de estos dos mecanismos propios dota a los  mamíferos de una protección eficaz contra los microorganismos patógenos que existen en nuestro entorno.  Entender cómo funcionan estos mecanismos, implica conocer tanto las células como las moléculas que  integran ambas inmunidades.  

1. Inmunidad Innata:  La defensa frente a los procesos infecciosos es mediada, en primer término, por la piel y las mucosas  de los aparatos respiratorios, digestivo y genito‐urinario. La continuidad de la piel y los epitelios de los tractos  constituyen formidables barreras naturales que impiden la penetración de los patógenos. Por otra parte los  queratinocitos en la piel o las células epiteliales en las mucosas producen una amplia variedad de mediadores  que pueden inducir, en forma directa, efectos microbiostáticos o microbicidas o mediar la inducción de una  repuesta  inflamatoria  local  (sustancias  antimicrobianas).  Además  se  destacan  linfocitos  que  comparten  características con los de la  I.A. pero que tienen funciones innatas. En la Tabla 1 se exponen los principales  elementos celulares o moleculares con una breve reseña de sus funciones.   Las  células  de  la  I.I.  emplean  diferentes  PRR  que  pueden  expresarse  en  la  superficie  celular  o  en  compartimientos intracelulares o ser secretados a los líquidos corporales (Figura 1).                                                                  1

 Anteriormente estos patrones se denominaron PAMPs (Patrones moleculares asociados a patógenos), pero en rigor estos  patrones están en todos los microorganismos, por lo que recientemente se los denominó MAMPs. 

Tabla 1. Principales componentes y funciones de la Inumnidad Innata.  Componentes  Barreras naturales  Epitelios y secreciones  Sustancias antimicrobianas 

Linfocitos intraepiteliales   Células circulantes  Neutrófilos  Macrófagos  Células NK  Proteínas circulantes efectoras  Coagulación  Complemento 

Proteínas de fase aguda  Citoquinas  Citoquinas proinflamatorias 

Citoquinas antiinflamatorias  Otras citoquinas 

Quimoquinas 

Elementos y Funciones principales  Piel  y  Mucosas;  transpiración  y  moco.  Lactoferrina,  Defensinas,  Aglutininas, Histatinas, etc. 

Previenen  la  entrada  de  microorganismo.  Por  diferentes  mecanismos  comprometen  la  invasión  microbiana. 

Poseen actividad microbicida.  Fagocitan  en  los  estadios  iniciales  de  la  infección  y  tienen  función  microbicida  Fagocitan  mucho  más  eficientemente  y  destruyen  microroganimos.  Producen citoquinas que disparan la inflamación  Producen  la  lisis  de  células  infectadas  por  virus  o  transformadas  por  procesos tumorales. Contribuyen a la activación del macrófago  La  red  de  fibrina  generada  por  la  polimerización  del  fibrinógenos  dificulta la diseminación de microorganismos  Fracciones C1 a C9  Posee  proteínas  que  actúan  en  cascada  formando  un  poro  que  se  fija  a  la  membrana  del  microorganismo  y  lo  destruye  por  lisis osmótica  Fracciones C3a y C5a   Actúan  como  mediadores  de  la  inflamación  atrayendo  y  activando  leucocitos.  Fracciones C3b y C4b  Actúan como opsoninas.  Favorecen la acción del complemento o la fagocitosis  IL1, IL6, Factor de necrosis tumoral  Permeabilizan  el  endotelio  a  nivel  (TNF)   local  y  a  nivel  sistémico  producen  la  liberación  de  proteínas  de  fase  aguda  y  elevan  la  temperatura  corporal  IL10,  Factor  de  crecimiento  Inhiben  o  controlan  el  proceso  transformante (TGF)  inflamatorio desarrollado.  Interferon gama (IFN)  Activa a los macrófagos  Interferones alfa o beta 

Inhiben infecciones virales 

IL12 y IL15 

Activan a las células NK 

Provocan el movimiento celular por gradientes químicos hasta su sitio de  acción específica 

  Figura 1. Receptores de reconocimiento de patrones asociados a patógenos. 

Tabla 2. Agrupación de los PRR según su función.  Receptores 

1 

2  3  4  5  6  7   

TLRs  Receptores de  Lectinas  Receptores  Scavenger  Receptores NOD  MBL, Ficolinas  PCR  SP‐A  y  SP‐D  PFR  FC‐R  CCR  CR  CsR 

Funciones  Señalización intracelular  y activación  X     

  X 

Activación del  complemento     

X 

 

Fagocitosis 

X          X    X  X    X    X      X  X    Movilización celular al sitio específico de acción  X        X   

Estos PRR, como se dijo antes, se unen a PAMS que poseen estructuras químicas muy diversas, pero comparten  tres características clave:  1. Se encuentran presentes en los microorganismos pero no en los huéspedes  2. Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos  3. Son compartidos por clases enteras de microorganismos 

  2. Inmunidad Adaptativa:  La estrategia utilizada por la I.A. para reconocer a los microrganismos o antígenos es diferente. Emplea una  gran variedad de linfocitos B y T, cada uno de los cuales expresa en su superficie un receptor particular para el  antígeno que reconoce detalles de éste. Los linfocitos B y T presentan una diferencia fundamental en la forma  en la cual reconocen al  antígeno: los LB lo reconocen directamente en su conformación nativa con su BCR.  Por el contrario en los LT, su TCR solo reconoce péptidos derivados de proteínas antigénicas, presentados  por  moléculas  del  complejo  mayor  de  histocompatibilidad  (MHC  tipo  I  o  II)  expresadas  sobre  las  células  presentadoras de antígeno (APC). Estos péptidos se producen en las APC, dado que las mismas son capaces  de captar microorganismos a través de la inmunidad innata procesarlos y presentarlos a los linfocitos a través  de las MHC (Figura 2.) 

  Figura 2. Células presentadoras de antígeno profesionales (APCs). Se muestra como los microorganismos  pueden  ser  captados  por  receptores  de  la  inmunidad  innata  (PRR)  reconociendo  sus  PAMPs  y  posteriormente  procesados.  Los  péptidos  resultantes  del  procesamiento  son  presentados  a  los  LT  quienes se activan, proliferan y se diferencian a células efectoras.   

El  procesamiento  antigénico  se  lleva  a  cabo  de  dos  formas  diferentes  que  dependen  directamente  del  tipo  de  antígeno  captado  por  la  célula  presentadora:  Si  son  antígenos  endógenos  (antígenos  virales  o  tumorales)  se  procesan  en  los  proteosomas  celulares  (vía  endógena)  y  si  son  antígenos  exógenos  (derivados  de  bacterias,  parásitos,  etc.)  se  captan  por  fagocitosis  y  se  procesan  en  fagolisosmas (vía endocítica), ver Figura 3. 

  Figura  3.  Captura,  procesamiento  y presentación de  antígenos. El  tipo de  procesamiento y  presentación  es  dependiente  del  antígeno  que  la  APC  haya  captado.  Si  son  exógenos  se  presentan a través de las MHC de tipo II y si son exógenos a través de las MCH de tipo I.  

Una vez procesados los antígenos son cargados a las MHC para poder ser presentados a los linfocitos T. Si los  antígenos fueron procesados por la vía endógena son cargados y presentados a través de MHC de tipo I, por  el contrario si los antígenos provienen de organismos extracelulares, los péptidos derivados de su  procesamiento son presentados por vía MHCII.  La  activación  de  un  Linfocito,  sea  T  o  B,  requiere  no  solo  la  señal  del  antígeno  (presentado  en  forma  de  péptido o captado en forma nativa, respectivamente) sino también señales coestimulatorias proveniente de  la activación de algún PRR de la inmunidad innata.  El  contacto  APC‐Linfocito  T  se  denomina  “Sinapsis  inmune”  y  es  condición  fundamental  para  activar  a  un  linfocito T virgen  maduro. Una vez activados comienzan a  proliferar y se  diferencian en  células efectoras y  células de memoria. Existen varias problaciones de Linfocitos T efectores, pero en esta instancia describimos  las dos más importantes: Los Linfocitos T CD4+ y los T CD8+. Los primeros reconocen péptidos asociados a  moléculas MCH tipo II y los T CD8+ reconocen péptidos unidos a MHC tipo I (Figura 4).  Los linfocitos B también son capaces de proliferar y diferenciarse a células efectoras (células plasmáticas) y  células de memoria, si bien esto lo pueden hacer captando el antígeno sin presentación, prescindiendo de las  APC, para completar la diferenciación, requieren de los Linfocitos T CD4+. 

  Figura 3. Activación, proliferación y diferenciación de linfocitos T a células efectoras y de memoria. 

Los  linfocitos  T  CD8+  participan  en  la  inmunidad  celular,  censando  sobre  células  que  presenten  péptidos  anómalos (tumorales, virales, etc.) en moléculas MHC tipo I. Poseen citotoxicidad directa sobre las mismas a  través  de  diferentes  mecanismos  (disparan  la  apoptosis  mediada  por  FAS/FAS‐L;  TNF  o  Perfornias  y  Granzimas)  Los  linfocitos  T  CD4+  ejercen  sus  funciones  aumentando  el  poder  microbicida  de  los  macrófagos  o  bien  estimulando  a  los  Linfocitos  B  a  que  produzcan  anticuerpos,  partiecipando  de  esta  forma  tanto  en  la  inmunidad celular como humoral.                                                                                                Prof. Juan Pablo Rodríguez                                                                                           rodrí[email protected]