Dr. Manuel Loncomil Sánchez Becado Neuropediatría Hospital Roberto del Río Abril 2008
Introducción Epidemiología Neurobiología Diagnóstico Etiología Tratamiento
Descarga paroxística neuronal hipersincrónica, con alteración transitoria de la función neurológica Son la emergencia neurológica más común en este periodo de la vida (1)(2) 2 -3 / 1000 RNV Término 50-130 / 1000 RNV Pretérmino 1-2 % de RN ingresados a UCI neonatales Valores basados en hallazgos clínicos Crisis no clínicas: incidencia desconocida Las crisis convulsivas neonatales constituyen en sí, un marcador de morbilidad neurológica Manifiestan compromiso neuronal Pueden contribuir a agravar el daño cerebral preexistente (1) The epidemiology of clinical neonatal seizures. J Pediatric 1999 (134) (2) Neonatal seizures and their treatment. Current Opinion in Neurology. 2003 (16)
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Matriz germinal subependimaria Migración Apoptosis Arborización sináptica incompleta Mielinización incompleta en sistemas corticales eferentes Cerebro Fetal- RN es distinto: Mayor densidad neuronal Mayor número de conexiones sinápticas Mayor expresión de receptores excitatorios Mayor nivel excitatorio (glutamato y aspartato) Receptores GABA, en este periodo, sería excitatorios (3)
(3) New concepts in neonatal seizures. Neuroreport 2002; 13: A3-A8
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Aunque el resultado final depende de la causa subyacente, existe la idea creciente, de que las crisis por sí mismas, pueden afectar el resultado neurológico final Las crisis convulsivas causarían: (4) Reorganización sináptica, con crecimiento axonal aberrante Apoptosis capa granulosa del giro dentado (hipocampo) Esclerosis hipocampal bilateral en casos de crisis prolongadas (necropsia) Desbalance energético: aumento de tasa metabólica / aumento insuficiente del FSC (5)
(4) Reduced Neurogenesis after neonatal seizures. J Neuroscience 2001;6: 2094-2106 (5) Cerebral blood flow velocity during neonatal seizures. Arch disease Child 1999; 80
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Entonces, las Crisis Convulsivas Neonatales: Inhiben crecimiento cerebral Modifican circuitos neuronales Aumentan excitabilidad neuronal Alteración aprendizaje y memoria visoespacial (6) Tendrían influencia en el resultado del neurodesarrollo Predisponiendo a complicaciones tardías (7) Cognitivos Conductuales Epilepsia
(6) Recurrent neonatal seizure. Development Brain Res. 2001; 129 (7) The clinical conundrum of neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal and Neonatal. Ed 2002: 86
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Clínico Tipos de crisis convulsivas Electrofisiológico: Video - EEG Permite reconocer Crisis Electrográficas “Episodios eléctricos corticales, breves, de comienzo y término bien definido” No hay cambios clínicos netos, excepto, cambios autonómicos Permite identificar mejor las crisis convulsivas, intensidad y frecuencia
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VOLPE:
Crisis Sutiles 65 %
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Clínica Oculares: apertura ocular permanente, parpadeo, desviación tónica mirada Movimientos orales Movimientos extremidades Apnea
EEG Solo desviación tónica horizontal de mirada – correlato EEG
• Son más frecuentes en RNPT
• Indican compromiso severo del SNC • EHI • Malformaciones congénitas
Cambios autonómicos Cambios bruscos de frecuencia cardiaca, presión arterial, desaturación, salivación
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VOLPE:
Crisis Clónicas 20 %
Clínica
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EEG
Cambios autonómicos
Movimientos rítmicos Siempre lentos (1-3/seg): presentan Focales: cara, axial o correlato extremidad Multifocales:migratorio No jacksoniano
• Típicas del RNT
• Se asocian a daño difuso: • EHI • Malformaciones congénitas • Trastornos metabólicos: transitorios / EIM
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VOLPE:
Crisis Tónicas 10 %
Clínica Focales: cambios posturales lentos Generalizadas: + frec “Espasmo tónico” Flexión o extensión de 4 extremidades ó flexión superiores extensión inferiores
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EEG Focales: sin correlato Generalizadas: Patrón Estallido Supresión
cambios autonómicos Positivos
• Expresión de compromiso severo del SNC
• Debe plantearse Infección • Diagnóstico Diferencial: Posturas descerebración y decorticación
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VOLPE:
Clínica
Crisis Mioclónicas 5%
Movimientos de flexión, bruscos, breves, frecuentes (>3/seg) > En sueño
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EEG Generalizadas: Estallidosupresión
• Poco frecuentes • Sugieren la existencia de un EIM • Dg diferencial: Mioclono Benigno del RN Mioclonias del sueño del RN
cambios autonómicos
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1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
EHI 50 % ACV: hemorragia / infarto 15 % Infecciones SNC 10 % Malformaciones SNC EIM Trastornos metabólicos transitorios Sd supresión drogas Idiopáticas
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1.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
EHI Relacionada a asfixia perinatal Convulsiones precoces (< 24 horas) Muchas veces: status epiléptico ACV: hemorragia / infarto Infecciones SNC Malformaciones SNC EIM Trastornos metabólicos transitorios Sd supresión drogas Idiopáticas
50 %
15 % 10 %
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1.
2.
1. 2. 3. 4. 5. 6.
EHI
50 %
ACV: hemorragia / infarto 15 % Hemorragia MGSE peri o intraventricular RNPT Presentan durante primeros 3 días Crisis sutiles Infecciones SNC Malformaciones SNC EIM Trastornos metabólicos transitorios Sd supresión drogas Idiopáticas
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Orientación diagnóstica según momento de aparición de las crisis: Precoces: antes de 72 horas Después de 72 horas Luego de la Primera Semana
Volpe. Neurology of the newborn. 3ºEdition
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Orientación diagnóstica según momento de aparición de las crisis: Precoces: antes de 72 horas Dependencia Piridoxina: Autosómica Recesiva Déficit enzima Glutámico Decarboxilasa GABA glutamato Incluso convulsiones fetales EHI HIC Infección congénita Disgenesia cerebral Trastornos metabólicos transitorios: hipoglicemia-hipocalcemia
Volpe. Neurology of the newborn. 3ºEdition
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Orientación diagnóstica según momento de aparición de las crisis: Precoces: antes de 72 horas Posterior a 72 horas Infecciones SNC Malformaciones cerebrales Deprivación de drogas Convulsiones Neonatales Benignas Enfermedades peroxisomales
Volpe. Neurology of the newborn. 3ºEdition
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Orientación diagnóstica según momento de aparición de las crisis: Precoces: antes de 72 horas Posterior a 72 horas Luego de la Primera Semana: Déficit ácido fólico Otros EIM: Ciclo de la urea Acidemias orgánicas Gangliosidosis GM1 Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce
Volpe. Neurology of the newborn. 3ºEdition
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Según clasificación ILAE: 1. Convulsiones Benignas Neonatales 2. Convulsiones Benignas Neonatales Familiares 3. Encefalopatía Mioclónica Temprana 4. Encefalopatía Epiléptica Infantil Precoz
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Según clasificación ILAE: 1. Convulsiones Benignas Neonatales “del 5ºdía” Convulsiones RNT normal Clínica: 4º- 6ºdía Clónicas, Focales Breves: 1 – 3 minutos Autolimitadas: 24 – 36 horas Se pueden asociar a apneas
DG DE EXCLUSIÓN EEG: ictal: focal,rítmico, ondas agudas recurrentes fondo: normal Pronóstico: Crisis convulsivas: excelente RDSM 50 % a los 2 años (
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Según clasificación ILAE: 1. Convulsiones Benignas Neonatales 2. Convulsiones Benignas Neonatales Familiares Aparición de crisis focales (clónicas o tónicas) Con antecedente familiar AD, penetrancia variable: 2 locus: 20q13, 8q canales de K Clínica: 1º- 7ºdía Crisis en salvas Finalizan espontáneamente al 3ºmes
EEG: interictal normal Pronóstico: Mayor indice de convulsiones en edades mayores: 16 %
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Según clasificación ILAE: 1. Convulsiones Benignas Neonatales 2. Convulsiones Benignas Neonatales Familiares 3. Encefalopatía Mioclónica Temprana 4. Encefalopatía Epiléptica Infantil Precoz
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Introducción Epidemiología Neurobiología Diagnóstico Etiología Tratamiento
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Urgencia médica ABC Tratar de identificar la etiología para manejo adecuado Uso de fármacos anticonvulsivantes Actualmente NO EXISTEN guías clínicas, especialmente para el manejo de crisis convulsivas prolongadas No han demostrado disminuir la mortalidad neonatal Terapia agresiva y rápida Evitar daños cerebrales propios de la convulsión
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1. Estudio de 1ªlínea: • Exámenes bioquímicos: • Glicemia – Ca – Mg – Uremia – Creatininemia – Amonemia • ELP • GSA – pH • LCR: • Directo – Cultivo • Citoquímico • Sospecha de EIM: ácido láctico / Aas (glicina) • Neurofisiología: diagnóstico y tratamiento • Neuroimagenes: US seriado / TAC cerebral (
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2. Estudio de 2ªlínea: • Virología: • Neuroimagen: • RNM o Angio RNM • Screening de enfermedades metabólicas: • Screening para Aas – ác orgánicos – acilcarnitina – ác grasos de cadena larga • Investigación drogas: • Test cabello
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Emergencia neurológica Convulsiones NN provocan más daño en un cerebro dañado
Alteran metabolismo cerebral Alteran integridad neuronal Alteran plasticidad neuronal Sinaptogénesis alterada Reducen el umbral convulsivo para etapas más tardías de la vida
Anticonvulsivantes no están exentos de efectos adversos
Sedación y depresión respiratoria (Bdz y resto) Alteran función miocárdica, arritmias e hipotensión (FNT, FBB, lidocaína) Hipoperfusión Cerebral Hepatotoxicidad (valproato)
Tratamiento farmacológico deberían recibirlo RN con crisis documentadas ¿ EEG ?
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FENOBARBITAL (8) • Fármaco de 1ªlínea • Dosis carga: 20 mg / kg ev (15-20 min) • Dosis máxima: 40 mg / kg ev (2 dosis más. Riesgo de apnea) •
•
Respuesta: se alcanza en 30 - 45 % •
•
Se alcanzan niveles séricos terapéutico: 15-30 mg/dl
Ausencia o disminución del 80 % de la duración de las crisis convulsivas
Si no hay respuesta:
(8) Painter et al. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. New England J of Medicine 1999.
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Conclusiones: Fenobarbital v/s Fenitoína Control de crisis convulsivas: FBB: 13/30 FNT: 13/29
43% 45 %
Control de las crisis agregando un 2ºfármaco: FBB + FNT: 13 + 4 / 30 FNT + FBB: 13 + 5 / 29
57 % 62 %
Proporción de pacientes dados de alta con anticonvulsivantes Sin información
Mortalidad Resultado neurológico Efectos adversos Sin información
no fueron comparados no fueron comparados
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Conclusiones: Fenobarbital v/s Fenitoína
Ambos tienen una efectividad similar, pero incompleta, como anticonvulsivantes en neonatos. Ambos fármacos por separado, sólo controlaron las crisis en menos de la mitad de los pacientes tratados
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FENITOÍNA Dosis carga: 20 mg / kg ev Velocidad infusión no mayor 1 mg / kg Administrar directamente, pues es relativamente insoluble en soluciones acuosas y puede precipitar
Dosis máxima: 40 mg/ kg ev (repetir dosis en 15-30 minutos) No se han reportado casos de rush alérgicos, ni de hipertrofia gingival o acné Sería la mejor alternativa como fármaco de 2ªlínea, en aquellos pacientes en que ha fallado el manejo con FBB. En los casos de EHI, en los que no existe un daño miocárdico aparente, se han reportado Hipotensión y Arritmias
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Pediatric Neurology 2007. August 37:85-90
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Se revisaron fichas clínicas de 5 unidades de cuidado intensivo neonatal(2000-03): 2 docentes y 3 comunitarios Del total de pacientes: (344/11862: 2.9 %) 94 % recibió tratamiento: FBB 82 % Lorazepam 9% Fenitoína 2% Otros 1 % (Dzp – Clonazepam – valproato) FBB/ lorazepam 6 %
Falta respuesta al 1ºfármaco: 46 % recibió 2ºfármaco: Lorazepam 50 % FNT 39 % FBB 20 %
Al momento del alta: 75 % permanece con tratamiento Factores: Persistencia de crisis clínicas EEG o Neuroimagen alterada Requerido uso de 2ºFármaco Falta evidencia de mortalidad o Morbilidad a largo plazo (9) (9) Anticonvulsivants for preventing mortality and morbidity in full terms newborns with perinatal asphyxia. Cochrane database System Rev 2001
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Current Opinion in Neurology 2003; 16: 171-181
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BENZODIAZEPINAS (10) Diazepam: En RN, T1/2 largo (30-75 horas) Debido a esto, su infusión continua puede inducir depresión respiratoria Dosis única de: 0.3-1 mg /kg ev
Lorazepam: Poca experiencia en RN. Datos de uso en niños mayores T1/2 largo. Similar a Diazepam Dosis 0.05 – 0.15 mg/kg ev
Clonazepam: Dosis 100 g/kg cada 24 horas En RN, puede provocar hipersalivación y aumento secreciones bronquiales (10) Neonatal seizures and their treatment. Current Opinion in Neurology 2003:16
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BENZODIAZEPINAS (10) Midazolam: Nueva BDZ usada en el manejo de SE en los niños Hidrosoluble Antagonista GABA de corta acción Buen perfil seguridad en RN sedados y ventilados En RNPT, se han reportado mioclonías y posturas distónicas Dosis carga: 0.02 – 0.1 mg / kg ev lento Dosis mantención: 0.06 – 0.4 mg / kg / hora
(10) Neonatal seizures and their treatment. Current Opinion in N eurology 2003:16
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LIDOCAÍNA: Utilizada frecuentemente en algunos países de Europa No así en USA ni UK Estrecho margen terapéutico Los trabajos que muestran un tratamiento exitoso, han utilizado Monitoreo de función cerebral, no EEG (11)
(11) Successful manegement of intractable epilepsy with intravenous lidocaine. Pediatric Neurology 1999.21: 476-80
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BENZODIAZEPINAS
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BENZODIAZEPINAS Midazolam v/s Lidocaína luego de fracaso al Tratamiento con FBB (11) UK. 87 pacientes con factores de riesgo
Se utilizó en RN quienes habiendo recibido dosis máximas de FBB, persistían con crisis. La mitad de los pacientes responde al uso inicial de FBB (11/22) Randomizaron pacientes que no respondieron Midazolam: 0 / 3 Lidocaína: 3 / 5 Clonazepam: 0 / 3
Ambas, fueron igual de ineficaces en el manejo de las crisis convulsivas Midazolam no reprodujo los resultados del manejo de SE en mayores Lidocaína estrecho margen terapéutico Dosis elevadas pueden inducir crisis No puede infundirse en forma prolongada: se acumula
(11) Second line anticonvulsivant treatment of neonatal seizure. Neurology 2004:62:486-8
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OTROS FÁRMACOS: Valproato de sodio: Actúa sobre receptores GABA Potencialmente Hepatotóxico
Vigabatrina No disponible en forma ev Riesgo de afectar campo visual. No evaluable en RN
Lamotrigina Sin experiencia en RN
Carbamazepina Sin experiencia en RN
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Convulsión neonatal
Trastornos Metabólicos
Fenobarbital 20 mg / kg ev
Sin control de crisis
Carga de Fenitoína 15-20 mg/kg ev
Evaluar y corregir
Control de crisis
FBB 3-4 mg / kg vo 12 horas post dosis carga
Repetir bolo de FBB 10 mg/kg cada 10 min
Control de convulsión: FBB oral
Convulsión persiste Plantear Lorazepam
Glicemia / Calcemia / Mg Dependencia piridoxina
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Variable Debe considerar la causa EHI: 30 % recurrencia /Hipocalcemia: 0 %
No existe clara evidencia que su uso largo plazo
mortalidad o morbilidad a
Casos que se sugiere mantener un tratamiento (12) Persistencia de crisis clínicas EEG persistentemente alterado Neuroimagen alterada Aquellos que requirieron un 2ºfármaco anticonvulsivante
Efectos de uso largo plazo de FBB: Cambios conductuales Alteración de la memoria Dificultades de aprendizaje, lectura y comprensión (12) Neonatal Seizures:Multicenter Variability in current treatment practices. Pediatric Neurology 2007; 37
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Depende de la etiología Siendo de peor pronóstico EHI global Disgenesia Cerebral
Si son precoces y dífíciles de controlar, su pronóstico empeora Riesgo de Recurrencia de crisis en edades tardías: Bajo Aproximadamente 8 % (20 %)
Resultado neurológico adverso: Mayor riesgo de Parálisis Cerebral Retraso global del desarrollo
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