OBJETIVOS
• Conocer e Interpretar la regulación del Metabolismo Fosfo-Calcico • Conocer los factores NO HORMONALES que pueden modificar la concentración de Ca2+ en el LEC. • Aprender las acciones de los mineralocorticoides (ALDOSTERONA)
BLANCE DEL CALCIO - 99%: hidroxiapatita en el hueso - 1%: en el LEC y Tejidos Blandos.
Dieta 1000 mg Absorción Intestinal 300 mg
Intestino
Calcio Circulante
Pérdidas en Jugos Digestivos 125 mg 10.000 mg
9.825 mg
Pérdida fecal
Riñón
825 mg Heces
125 mg ORINA
500 mg
Hueso 500 mg
CELULAS LIC (0,9%)
Transporte Activo PTH VITD
HECES
Gradiente electroquímico Calcitonina
Ca2+ Circulante LEC (0,1%) Filtración Pasiva
PTH VITD
PTH + Calcitonina -
ORINA
(99%)
Funciones Fisiológicas del Calcio Conducción nerviosa. Contractilidad muscular. Mecanismo de secreción y acción de diversas hormonas y enzimas citosólicas.
Permeabilidad de membranas.
Proceso de la coagulación.
Proceso de mineralización del hueso.
CALCIO PLASMATICO: Distribución Fosfato Citrato Lactato Bicarbonato 0.2 mmo/l Formando Complejos Calcio Unido a Proteínas 41% 1.0 mmo/l
90%- ALB 10%- GLOB
pH ALBp
Calcio Ionico (difusible) 50% 1.2 mmo/l
VALORES DE REFERENCIA
CALCIO PLASMATICO TOTAL: 8,5 – 10,5 mg% CALCIO IONICO: 4,25 – 5.25 mg% ALBUMINA: 3,5 – 5.2 g/l SODIO PLASMATICO: 135 – 145 mEq/l FOSFORO PLASMATICO: 2,5 – 5,6 mg%
CONTROL DEL Ca2+
HORMONAL • • • •
PTH VIT D TIROCALCITONINA FGF-23
NO HORMONAL • pH • ALBUMINEMIA • NATREMIA
E F E C T O
ASOCIACIÓN H+ - Ca2+
[H+] ↓ pH Ca2+
Ca2+ H+ Ca2+ Ca2+
H+
H+
H+
Ca2+
H+
H+
Ca2+ H+
H+
[Ca2+] por desplazamiento Ca2+
H+
Ca2+
H+
Ca2+ H+
Ca2+
H+
H+
H+
H+
H+ H+
Ca2+ H+
Ca2+ H+ H+
H+ H+ +H+ H+ + Ca2+ Ca2+ + H + H+ H+ H H H + H Ca2+ Proteína H+ H+ Ca2+ H+ H+ H+ + + + + H H+ H+ H H Ca2+ + H H+ H H+ H+ Ca2+ H+ H+ H+ 2+ + H Ca + H Ca2+ H+ + H+ H+ H 2+ Ca Ca2+
ACIDEMIA
ph
Ca2+
H+ + + H+ + H+ Ca2+ H+ H H H+ H+ H+ + H H H+ H+ + H 2+ + H+ H+ Ca2+ H+ Ca Ca2+ H Ca2+ Ca2+ H+ Ca2+ H+ + Proteína H 2+ + 2+ + + H+ H+ Ca H Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ H+ Ca H Ca2+ + H H H+ 2+ + H+ H+ H+ Ca H H+ + + H H + H + H Ca2+ H+ H+ H+ H+ H+ Ca2+ 2+ Ca
Ca2+
D E L
H+
H+
ESQUEMA SIMPLIFICADO
⇧ [H+]
⇩ Unión a la ALB
Mas H+ unido a la ALB ⇧ Ca++
PH: María del C.Gauna
E F E C T O
ASOCIACIÓN H+ - Ca2+ H+ H+
Ca2+
Ca2+
H+
H+
H+
H+ 2+ + H+ Ca2+H+ Ca Ca2+ H Ca2+ + Ca2+ H+ Ca2+ Ca2+ 2+ + H+ H+ Proteína H H+ 2+ H+ Ca H Ca + 2+ 2+ + 2+ H Ca Ca H Ca H+
↓ [H+] pH
H+
H+
H+
Ca2+
Ca2+ H+
H+ H+
H+
H+
Ca2+
↓ [Ca2+] por desplazamiento
H+ H+
H+
Ca2+
H+
H+
H+ H+
2+ 2+ H+ H+2+Ca2+ H+Ca 2+Ca Ca Ca H+ Ca2+ Ca2+Ca2+H+ H+
H + + H
H+
H+
H+
H+ H+ H+
H+
H+ H+ H+
H+ H+ H+
Ca2+ Ca2+Ca2+ 2+ H+ Ca Ca2+ 2+ 2+ Ca Ca + H Ca2+ H+ H+ + H H+ + H H+ + H + H + H H+ H+ H+ 2+ Ca
Proteína
H+
Ca2+
H+
H+ Ca2+
ALCALEMIA
ph
Ca2+
H+
Ca2+
Ca2+
D E L
Ca2+ H+
ESQUEMA SIMPLIFICADO
⇩ [H+]
Ca2+
⇧Unión a la ALB
Menos H+ unido a la ALB ⇩ Ca++
PH: María del C.Gauna
Efecto de la concentración plasmática de ALB y GLO
Albúmina: 3.5 – 5.2 g/l Hipoalbuminemia CaT Bajo – Ca2+Normal La disminución de ALB en 1.0 g ocasiona una disminución de 0.8 mg CaT
Cada gr de
↓ de ALB
sumar 0.8 mg al CaT
Cada gr de
↑ de ALB
restar 0.8 mg al CaT
NATREMIA Y CALCIO [Na2+]p: 135.0 – 145.0 mEq/l HIPONATREMIA ≤ 120.0 meq/l
HIPERNATREMIA ≥ 155.0 meq/l
↑ del Calcio Unido a Proteínas
↓ del Calcio Unido a Proteínas
++ Ca
LA REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO FOSFOCÁLCICO
Parathormona - PTH 1,25 (OH)2D – vitamina D Tirocalcitonina FGF - 23
Hormona del Crecimiento Tiroxina Glucocorticoides Esteroides Sexuales
VITAMINA D3
Ergocalciferol (Vitamin D2)
α-globulina específica: Síntesis Hepática Fija: 25(HO)D y1,25(HO)2D Se Hidroxila en C25
Forma circulante principal cc: 25 ng/ml. Vm: 15 días
Se Hidroxila en C1 1α-hidroxilasa
1.25 dihidroxi-vitamina D3
Hormona Activa. cc: 20-50 pg/ml. Vm: 15 hs
INTESTINO – RIÑON – HUESO
Efectos Biológicos de la 1.25(HO)2D INTESTINO
HUESO
Absorción de Ca2+ y Fosfato
Aumenta acción Osteoclastos (Resorción Ósea)
RIÑON Absorción de Ca2+ y Fosfato
Aumenta la Calcemia y Fosfatemia Favorece mineralización del tejido Óseo
Regulación de la secreción de 1.25(HO)2D
* Hipocalcemia * Hipofosfatemia * Niveles de PTH (+) * FGF-23 (-)
Regulación de la formación de 1.25 (HO)2D Ca, PO43-,Vit.D ↓ [Ca]p, [PO43-]p ↓ [Ca++]p ↓ ↑ Resorción Ósea ↑ Reabsorción Tubular
PROLACTINA
PTH ↑
↑ Excreción Renal de PO43-
1- α Hidroxilasa
↓ [PO43-] p
↑ 1.25 (HO)2D
↑ Reabsorción Intestinal Ca
PARATHORMONA Glándula Tiroidea
Glándulas Paratiroideas
Parathormona (PTH) Origen:
Glándula Paratiroideas
Naturaleza Química:
Péptido de 84 AA
Biosíntesis:
Producción continua Escaso almacenamiento
Transporte en circulación:
Disuelta en plasma
Vida media:
< 20 min
Estimulo para su liberación:
↓ Ca2+Plasmático
Células o Tejidos diana:
Riñon – Hueso – Intestino
Receptor diana:
Un Rc de membrana actúa vía AMPc
Reacción tisular generalizada:
↑Ca2+Plasmático
Acción a nivel Celular:
↑Síntesis de Vit D ↑Reabsorción Renal de Ca2+ ↑Reabsorcion ósea
Acción a nivel molecular:
Altera rápidamente el transporte de Ca2+ Inicia síntesis Proteica en Osteoclastos
Regulación:
Por retroalimentación negativa mediante el ↑Ca2+Plasmático
Otra:
Los osteoclastos CARECEN de Rc para la PTH. Regulado por sustancia parácrinas inducidas por la PTH
La pro-PTH se sintetiza en el retículo endoplásmico, alcanza el aparato de Golgi donde se produce la conversión en PTH.
La PTH humana está formada por una cadena polipéptida de 84 aminoácidos.
La fracción NH2-terminal (1 – 34) es esencial para su actividad biológica.
PTH - FUNCIONES Aumenta Reabsorción Tubular Renal de Ca2+
Aumenta: de 25(OH)D 1.25(OH)2D
PTH Aumenta Excreción Renal de Fosfato
Potencia Absorción digestiva de Calcio
RECEPTOR SENSIBLE AL CALCIO (RSCa)
Cambios en el Ca2+ del LEC son detectados por un Rc ligado a la proteína G Que se expresa en: • la membrana de las células paratiroideas • en diversos segmentos del nefrón • la médula ósea • las mamas • los osteoclastos y osteoblastos • las células C tiroideas • las células secretoras de gastrina en el estómago • el intestino • en algunas áreas cerebrales.
PÉPTIDO RELACIONADO CON LA PTH (PTHrp) Activa los Rc. de PTH en las células renales y óseas y Aumenta el AMPc urinario y la producción renal de 1,25[OH]2D3.
Producido • principalmente por las glándulas paratiroides fetales • En los adultos, el PTHrp se produce tanto en las mamas como en la leche
Parece ser el estimulador más importante de la transferencia materno-fetal de calcio
EFECTOS BIOLOGICOS DE PTH
Mantener Concentración Normal de Ca++ Resorción ósea Formación de nuevo hueso
Reabsorción tubular del calcio Reabsorción de fósforo a nivel del T. Proximal Estimula a la enzima 1-α-hidroxilasa en el T. proximal. Favorece la conversión de 25-OH-D en 1-25 (OH)2D
Estimulación de la absorción intestinal de calcio y fósforo
La PTH mantiene la Homeostasis del Calcio en parte estimulando la Osteoclastogénesis Receptor RANK Receptor de membrana altamente específico, expresado por osteoclastos
Ligando RANKL: (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), es una proteína transmembrana expresada en los osteoblastos y las células del estroma . OPG: OSTEOPROTEGERINA receptor soluble, segregado por los osteoblastos y muchas otras células, Inhibidor Principal de la osteoclastogénesis ↓Produccion de OPG
PTH
Progenitor -Osteoclasto
Osteoclasto Maduro
RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), es una proteína transmembrana expresada en los osteoblastos y las células del estroma y del sistema inmune.
Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana altamente específico, expresado por osteoclastos
Una vez unido a su receptor el RANKL : • estimula la diferenciación y fusión de células precursoras de osteoclastos, • activa los osteoclastos maduros y • prolonga su vida al inhibir la apoptosis
Existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos y muchas otras células conocido como OSTEOPROTEGERINA (OPG).
La OPG se interpone entre RANKL y RANK e inhibe así la diferenciación y activación de los osteoclastos.
REGULACION DE SÍNTESIS Y SECRECIÓN
[Ca++]p 1.3 mmol
SÍNTESIS Y SECRECIÓN
HIPOCALCEMIA Por déficit de PTH
[PTH]p
Por déficit de Vit D
[PTH]p
90% del filtrado se reabsorbe TCP y AH en un proceso estrechamente ligado al Na.
PTH ( ↑ )
10% Restante:
Reabsorción de MAS Ca en TD
PTH ( ↓ )
< Reabsorción – > Excreción
CALCITONINA Hormona peptídica compuesta por 32 AA que interviene en el metabolismo del calcio y del fósforo. Se produce en las células Parafoliculares de la Glándula Tiroides. Función: Hipocalcemiante, oponiéndose a la PTH. Reduce los niveles sanguíneos de calcio de tres formas:
•↓absorción intestinal • ↓ resorción ósea. (-) OSTEOCLASTOS. • ↑excreción renal .
[Ca]p > 9.0 mg/dl
Aumenta linealmente la secreción de Calcitonina Incrementa excreción renal de: • calcio • Fosfato • Na •K • Mg
