TEMA 7. PÁNCREAS ENDOCRINO Introducción. Insulina. Glucagón. Somatostatina. Polipéptido pancreático. Regulación de la glucemia. 1. OBJETIVOS • Comprender la importancia que tiene el control de la glucemia para la homeostasis orgánica. • Conocer las funciones y mecanismos de acción y regulación de la insulina, el glucagón, la somatostatina y el polipéptido pancreático. • Comprender los modos de interrelación entre el sistema hormonal y el sistema nervioso vegetativo para la regulación de los diferentes procesos metabólicos.

2. CONTENIDOS 2.1. Introducción Los islotes de Langerhans del páncreas están formados por grupos celulares situados entre las masas glandulares exocrinas. Producen al menos cuatro tipos de secreciones endocrinas y están inervados por fibras simpáticas y parasimpáticas que regulan esta secreción. Las células α producen glucagón y constituyen entre un 20 y un 30% del total de células de los islotes. Las células β, productoras de insulina, representan entre el 40 y el 60% de la masa celular. Las células δ producen somatostatina y, al igual que las células F productoras de polipéptido pancreático (PP), no son más del 5-15% del conjunto de células de los islotes. 2.2. Insulina La molécula de insulina está formada por dos cadenas polipeptídicas de 30 y 21 aminoácidos unidas por puentes disulfuro. Existen pequeñas variaciones entre las diferentes especies en cuanto a la estructura química pero las funciones son idénticas. La importancia de la insulina puede entenderse si se tiene en cuenta el hecho de que ha sido la causa de concesión de cuatro premios Nobel en 1923, 1958, 1964 y 1979. La síntesis de insulina en las células β de los islotes pancreáticos ocurre en los ribosomas en forma de pre-pro-insulina. Al igual que en el caso de otras hormonas peptídicas, la molécula final activa es almacenada, tras sucesivos cambios en su recorrido a través del retículo endoplasmático, en los gránulos del aparato de Golgi, formando un complejo insoluble con el cinc. Las funciones de la insulina son muy variadas. Aunque las más conocidas se relacionan con el metabolismo de los carbohidratos, no son de menor importancia las que ejerce sobre el metabolismo lipídico o el de las proteínas. En general, la insulina es una hormona que estimula los procesos anabólicos e inhibe los catabólicos. A corto plazo aumenta la oferta de sustratos en el interior celular para el almacenamiento de energía y a medio plazo provoca un incremento de las actividades enzimáticas relacionadas con la formación de reservas energéticas. Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, la insulina aumenta el transporte de glucosa a través de la membrana plasmática de las células en la mayoría de los tejidos, excepto en el cerebro (excluyendo el centro de la saciedad hipotalámico), los túbulos renales, la mucosa intestinal, las propias células β pancreáticas y los eritrocitos. En el hígado, la insulina estimula la síntesis de glucógeno inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis. Es, por lo tanto, una hormona hipoglucemiante. Los efectos de la insulina sobre el metabolismo de los lípidos se observan a más largo plazo que los que tienen lugar sobre los glúcidos pero no por ello son menos importantes. La insulina favorece el transporte de los ácidos grasos y su captación por la célula adiposa para ser almacenados. Estos ácidos grasos proceden de los quilomicrones y lipoproteínas liberados por el hígado, en el que tiene lugar una alta actividad lipogénica por efecto de esta hormona. Así, los ácidos grasos libres que entran al hígado se derivan hacia la esterificación, provocando un efecto anticetogénico y, por otro lado, se sintetizan de nuevo ácidos grasos libres y colesterol a partir del acetil-CoA. Finalmente, la insulina tiene también una importante acción inhibidora sobre la lipasa del tejido adiposo sensible a esta hormona, impidiendo que se liberen ácidos grasos a la sangre y sean transportados a otros tejidos.

El efecto de la insulina sobre la síntesis de proteínas ocurre en un plazo de horas o días. En el músculo estimula el transporte de ciertos aminoácidos a través de la membrana celular. La síntesis de proteínas aumenta por efecto directo de la insulina sobre la maquinaria ribosómica. Al mismo tiempo, favorece la síntesis de enzimas relacionados con el almacenamiento de glúcidos, lípidos y proteínas e inhibe las enzimas proteolíticos y la salida de aminoácidos de la célula. Su efecto sobre la síntesis proteica se observa claramente en el hígado y en el páncreas, donde la insulina aumenta la síntesis de albúmina y amilasa, respectivamente. Además, es importante el papel de la insulina y los péptidos estructuralmente relacionados con ella (somatomedinas) sobre el crecimiento del cartílago y hueso potenciando la captación de aminoácidos distintos en cada caso, por lo que se consideran sinergistas. La insulina tiene otros efectos importantes como la estimulación de la captación de fosfato, potasio y magnesio por las células desde el espacio extracelular. Es también esencial su papel en la reabsorción de sodio, potasio y fosfato por los túbulos renales. Finalmente, la insulina potencia la termogénesis inducida por el alimento. La regulación de la liberación de insulina por las células β está mediada por numerosos factores, como se observa en la figura 7-1.

Inervación colinérgica

Inervación adrenérgica

GH LP Adrenalina

ACTH Gastrina Secretina CCK GIP

Insulina

α CCK

β

Serotonina

G Glucosa Aminoácidos Ácidos grasos Cetonas

Figura 7-1. Factores que regulan la liberación de insulina.

2.3. Glucagón El glucagón está formado por una cadena polipéptidica de 29 aminoácidos carente de puentes disulfuro. Se sintetiza, al igual que la insulina en forma de pre-pro-glucagón, en este caso en las células α de los islotes pancreáticos. Las funciones del glucagón sobre el metabolismo de los carbohidratos son opuestas a las de la insulina. Básicamente, el glucagón estimula la glucogenolisis en el hepatocito y la gluconeogénesis, siendo por tanto una hormona hiperglucemiante. El mecanismo de acción del glucagón en el hepatocito se muestra en la figura 7-2.

1)

Membrana celular ATP

A SANGRE

G

2)

R

Quinasa activa

AMPc C

AMP

Glucosa

+ -

Quinasa inactiva

Glucógeno Glu-1P Glucosa

Enzimas gluconeogénicas Enzimas glucolíticas

Figura 7-2. Mecanismo de acción del glucagón en el hepatocito.

En cuanto al metabolismo lipídico, el glucagón dirige los ácidos grasos libres que entran al hepatocito hacia la β-oxidación, considerándose por este motivo una hormona cetogéna. En el tejido adiposo, estimula a la lipasa hormono-sensible aumentando la lipólisis y el envío de ácidos grasos al hígado. En el riñón, el glucagón inhibe la reabsorción tubular de sodio. En general podemos afirmar que el glucagón es una hormona catabólica y la insulina una hormona anabólica. La regulación de la liberación de glucagón por las células α está mediada por numerosos factores, como se observa en la figura 7-3.

Inervación colinérgica

Inervación adrenérgica

GH Adrenalina Ayuno

Glucocor Gastrina CCK GIP

Ejercicio Estrés β

α

Ala, Arg

I ↑ Glucosa ↑Ácidos grasos

Figura 7-3. Factores que regulan la liberación de glucagón.

2.4. Somatostatina La somatostatina, ya estudiada en el capítulo correspondiente al hipotálamo, se sintetiza también en los islotes pancreáticos, en este caso en las células δ. Su principal función a este nivel consiste en reducir la velocidad de la digestión y de la absorción de nutrientes en el tubo digestivo, ralentizando su utilización para impedir cambios bruscos en el nivel de glucemia. Para ello, la somatostatina inhibe la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar, reduce la secreción de clorhídrico, pepsina, gastrina, secretina y enzimas pancreáticas, e inhibe la absorción de glucosa y triglicéridos en la mucosa intestinal. La regulación de la secreción de somatostatina se relaciona de modo paracrino con la de insulina y glucagón, como se observa en la figura 7-4.

↓ Flujo de glucosa ↓ Flujo de aminoácidos

Células δ Somatostatina Células PP Polipéptido Pancreático Células β Insulina ↑ Síntesis de Aa ↑ Almacenamiento y uso de glucosa

Células α Glucagon ↑ Catabolismo de Aa ↑ Producción de glucosa

Figura 7-4. Regulación de las secreciones endocrinas del páncreas.

2.5. Polipéptido pancreático El polipéptido pancreático (PP) se localiza en la periferia de los islotes, junto a las células productoras de glucagón y somatostatina, pero también hay PP en el tracto gastrointestinal, en íleon y colon y en el sistema nervioso central y periférico. Es un péptido de 36 aminoácidos cuya secreción se ve estimulada por la ingestión de proteínas y por la acción vagal. Su función más clara parece consistir en la inhibición de la secreción exocrina del páncreas. También inhibe la secreción biliar y los complejos motores migratorios intestinales.

2.6. Regulación de la glucemia En la regulación de la glucemia intervienen diversas hormonas, no sólo producidas en el páncreas, sino otras estudiadas en temas anteriores como la GH o los glucocorticoides, además del sistema nervioso vegetativo. La compleja serie de interacciones que se establecen entre todos estos factores determinará finalmente, los niveles de glucosa en sangre, y es imprescindible que estos niveles no sufran excesivas oscilaciones ni se alejen de unos límites considerados como fisiológicos. En la figura 7-5 se intentan resumir algunos de los factores que intervienen en el control de la glucemia.

Estrés

Hipoglucemia

Hiperglucemia SN Simpático

INSULINA

Célula α

Célula β

+

Alimento

-

+ +

SN Parasimpático

Célula α

+

+

-

Célula β

Célula α

Célula β

GLUCAGON

↓ GLUCAGON ↑ INSULINA ↑ GLUCAGON ↓ INSULINA

Normoglucemia

Figura 7-5. Regulación de la glucemia por diferentes mecanismos.