Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 217-252

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BASES BIOLÓGICAS DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO Cristobal Gastó1 Universidad de Barcelona

Resumen Los recientes progresos en neurociencias han sido asombrosos, especialmente en el campo de los trastornos afectivos y de la esquizofrenia. En los últimos diez años se ha acumulado gran cantidad de información sobre tres importantes áreas: los estudios de neuroimagen, los estudios que demuestran alteraciones funcionales neuroendocrinas asociadas a anomalías en determinados neurorreceptores (especialmente 5-HT) y, finalmente, las bases moleculares del mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. El objetivo de este artículo es revisar estos aspectos de indudable importancia teórica para el clínico que debe valorar y tratar a determinados pacientes afectivos. PALABRAS CLAVE: depresión, trastornos del estado de ánimo, técnicas de neuroimagen, serotonina, fármacos antidepresivos. Abstract Recent progress in brain science has been remarkable, especially with regard to advances in the area of neuroscience of affective disorders and schizophrenia. Particularly in the past decade, there have been many important discoveries about three major areas in this field: neuroimage, neuroendocrine studies of dysregulation of some neuroreceptors (especially 5-HT) and signal transduction in the brain as well as the mechanisms of antidepressant drugs. The purpose of this paper is to review those advances in neuroscience in mood disorders which are theoretical relevant to the clinician who must assess and treat depressed patients. KEY WORDS: depression, mood disorders, neuroimage techniques, serotonin, antidepressant drugs.

Introducción En los últimos diez años se ha acumulado gran cantidad de información sobre las bases biológicas de diversas enfermedades mentales. Los hallazgos más consistentes 1 Correspondencia: Cristobal Gastó. Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona (España).

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derivan de estudios de pacientes diagnosticados de depresión mayor sometidos a los diversos marcadores biológicos disponibles. La mayor dificultad en este campo de investigación ha sido, sin duda, la selección de la muestra de pacientes más que el diseño de métodos biológicos específicos. En efecto, la mayoría de pruebas neurobiológicas (p. ej., neuroendocrinas, electroencefalográficas, etc.) ya estaban disponibles en medicina. Algunas pruebas recientes se idearon a partir del mecanismo de acción supuesto de los antidepresivos en tejido cerebral (p. ej., "binding" de 3 H-imipramina). Finalmente, el sustrato biológico de ciertas formas de depresión se está confirmando mediante estudios de genética molecular y técnicas de neuroimagen. Si bien la mayoría de estudios biológicos parecen demostrar la existencia de una o varias alteraciones en la depresión, estas alteraciones se encuentran, en mayor o menor medida, en diversas enfermedades neuropsiquiátricas (p. ej., Parkinson, Alzheimer, etc.). Este aspecto, lejos de invalidar las teorías biológicas de los trastornos afectivos, las confirma en muchos sentidos. Así, por un lado aproxima el heterogéneo grupo de depresivos a otros grupos de pacientes cuyos trastornos derivan inequívocamente de alteraciones cerebrales. En segundo lugar, refuerza determinados planteamientos terapéuticos (p. ej., farmacológicos, terapia electroconvulsiva, psicocirugía, etc.) a la vez que debilita otros planteamientos que se propusieron sin un adecuado control de su eficacia. Por último, los hallazgos biológicos en pacientes depresivos sitúa a la psicopatología actual en la necesidad de integrar, no sin esfuerzo, las aportaciones y sugerencias de algunos autores clásicos al conocimiento biológico de entidades emergentes a partir de una afectación de los sistemas de neurotransmisión.

Enfermedades de la neurotransmisión Los neurotransmisores clásicos (NT), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopamina (DA) y acetilcolina (Ach), sus sistemas enzimáticos de biosíntesis y degradación y sus receptores, se han conservado intactos durante 600 millones de años (Rapoport, 1990). Su papel fisiológico, desde los invertebrados hasta los complejos circuitos del cerebro humano, no parece haber cambiado sustancialmente. La función básica de los NT consiste en establecer un código de señales, eléctrico y bioquímico, genéticamente determinado, en cuanto a sus constituyentes, aunque enormemente adaptativo en función de variables externas (Leiser, 1990). Este código de señales no ha sido descifrado por completo en cada una de las especies biológicas conocidas. En el hombre, no obstante, se han descrito diversas enfermedades emergentes a partir de una alteración en este código conocido como "Neurotransmisión". En efecto, las anomalías en la neurotransmisión de aminas biógenas (NA, 5HT, DA, Ach) y de la transmisión de hormonas se identificaron clínicamente antes de que se elaboraran hipótesis relevantes sobre su sustrato bioquímico. En cambio, la terapéutica racional de las "enfermedades de la neurotransmisión" se inició a partir del diseño de fármacos capaces de actuar con mayor o menor selectividad. Un claro ejemplo lo encontramos en la enfermedad de Parkinson. De las enfermedades mentales inicialmente consideradas "psicológicas", la esquizofrenia y la depresión (unipolar y bipolar) son vistas hoy en día como "enfer-

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medades de la neurotransmisión". Existen suficientes evidencias clínicas y experimentales que avalan esta afirmación. Sin embargo, en las dos últimas entidades mencionada el papel exacto de los NT en su patogenia está todavía sujeto a constante debate. Con todo, los estudios biológicos recientes permiten establecer una serie de características básicas de todos estos trastornos: (a) las alteraciones bioquímicas y neuroanatómicas, a nivel experimental, simulan algún grupo de síntomas de la enfermedad; (b) esta inducción biológica es parcial o totalmente reversible mediante fármacos que actúan en el individuo enfermo, corrigiendo parcial o totalmente los síntomas de la enfermedad; (c) a nivel clínico, los estudios genéticos demuestran una elevada heredabilidad de la mayoría de "enfermedades de la neurotransmisión", y (d) se disponen de marcadores biológicos de especificidad variable que correlacionan con el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. Con el fin de establecer una taxonomía (provisional) de estas entidades según el grado de movilización bioquímica, Rapoport (1990) sugirió la existencia de tres grandes grupos de "enfermedades de la neurotransmisión": (1) enfermedades irreversibles, clásicamente denominadas "degenerativas", (2) enfermedades parcialmente reversibles, y (3) enfermedades reversibles. Las características básicas del primer grupo serían las siguientes: (a) una afectación neuropatológica amplia en la que están implicados virtualmente todos los sistemas y grupos neuronales (NT, péptidos, proteínas, etc.) mesencefálicos que proyectan a la neocorteza; (b) las terapias de reemplazamiento de los NT y/o las terapias específicas con neurofármacos son muy poco eficaces; (c) la clínica de estas entidades se caracteriza por la emergencia de síntomas que derivan de todas las áreas integradoras de la neocorteza (p. ej., alteraciones en la memoria, atención, lenguaje, función visuo espacial, etc.) que dan lugar a un síndrome tradicionalmente conocido como demencia; (d) existe la evidencia, en algunas formas clínicas, de una elevada heredabilidad, aunque otras formas son secundarias a patologías no relacionadas primariamente con la neurotransmisión; (e) el síndrome se inicia usualmente en la vida adulta, y (f) se carece de modelos animales fiables que reproduzcan síntomas aislados del compromiso de áreas integradoras de la neocorteza. La enfermedad prototípica de este primer grupo es la demencia de Alzheimer. La enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia serían entidades típicas del segundo grupo. Sus características básicas serían: (a) los sistemas de neurotransmisión implicados son primariamente los subgrupos dopaminérgicos de ganglios basales y sistema mesolímbico, respectivamente; (b) se disponen de fármacos que parcialmente revierten la sintomatología clínica en determinados casos; (c) en ambos trastornos se han descrito síntomas deficitarios (incluidos los del deterioro personal y social) a medida que el tiempo transcurre; (d) se ha demostrado un fuerte componente genético en la esquizofrenia, siendo discutible en el Parkinson, y (e) los modelos animales simulan algún grupo de síntomas aislados (p. ej. distonía, temblor, catatonia, etc.). Algunos autores incluyen en este segundo grupo el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el trastorno de Gilles de la Tourette, y otros que eventualmente podrían cumplir criterios biofarmacológicos generales parecidos, aunque difieran desde un punto de vista psicopatológico clásico.

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Finalmente, en el tercer grupo es posible incluir enfermedades como la depresión endógena (melancolía) y la manía (trastorno bipolar) cuyas características, según los criterios de neurotransmisión anteriores, serían: (a) los sistemas neuroquímicos implicados son subgrupos neuronales (NA, 5-HT, DA, Ach) del tronco del encefalo, cuyos axones y terminales se distribuyen dorsalmente por la neocorteza; (b) se disponen de fármacos que revierten en un elevado porcentaje de casos (70%-80%) la sintomatología; (c) la evolución a síntomas deficitarios (o de demencia) es muy rara, aunque se han descrito subgrupos minoritarios de pacientes, particularmente graves o intratables, con deterioro cognitivo. Este fenómeno puede explicarse bien por la coexistencia en un mismo paciente de "enfermedades de la neurotransmisión" del primer grupo o bien por variantes fenotípicas de la enfermedad; (d) los síntomas de ambas entidades tradicionalmente se incluyen en el concepto de "alteraciones del humor o ánimo", excluyendo en ocasiones la participación de síntomas motores, cognitivos y autonómicos; (e) se ha demostrado un fuerte componente genético en ambas entidades y en su forma combinada trastorno bipolar, y (f) si bien no se disponen de modelos animales apropiados que simulen estas entidades, los estudios experimentales han permitido elaborar hipótesis de cómo actúan determinados tratamientos farmacológicos. Por otra parte, aunque el perfil clínico de los pacientes de estos tres grupos de "enfermedades de la neurotransmisión" es enormemente distinto, su comportamiento frente a medidas terapéuticas biológicas es relativamente similar. En muchas de estas entidades se ha demostrado la existencia de alteraciones primarias de diversos subtipos de receptores, así como fenómenos de hiper o hipo-sensibilización asociados a síntomas clínicos.

Deficiencias de monoaminas. Evidencias y limitaciones Basándose en las acciones clínicas y bioquímicas de los antidepresivos tricíclicos y de los IMAOs, Bunney, Davis y Schildkraut (1965) sistematizaron la hipótesis catecolamínica de la depresión. La revisión completa de esta hipótesis la llevó a cabo Schildkraut en el mismo año. Poco después, Lapin y Oxenkrug (1969) y Coppen et al. (1972) esbozaron la hipótesis indolamínica (serotoninérgica) que permanecería prácticamente ignorada durante treinta años hasta la aparición de los primeros antidepresivos bloqueantes de la recaptación de serotonina (5-HT). En una ulterior revisión, Bunney y Gulley (1978) resumieron la primera hipótesis en los siguientes cuatro postulados: (a) la noradrenalina (NA) y su metabolito, el ácido metoxi-hidroxidifenil-glicol (MHPG) están disminuidos en los fluidos biológicos (LCR, sangre y orina) de los pacientes depresivos; (b) la dopamina (DA) y su metabolito, el ácido homovanílico (HVA) están disminuidos en los fluidos biológicos de los pacientes depresivos, y (c) la NA, al igual que la DA, se encuentra incrementada en la manía. Estudios recientes han cuestionado las inferencias realizadas sobre los hallazgos clásicos de un descenso de los niveles urinarios de MHPG en depresivos (Delgado et al., 1991; Potter et al., 1993). Un nivel "bajo" de MHPG urinario parece estar presente, sin embargo, en un 25% de depresiones no-bipolares (Delisi et al., 1983). Este dato, no obstante, no correlaciona con el grado de respuesta terapéutica a nin-

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gún antidepresivo conocido (Potter et al., 1993), aunque sugiere la respuesta a un tratamiento biológico (Potter y Linnoila, 1989). Esta inferencia es consecuente con la correlación de bajos niveles urinarios de MHPG y cambios severos en la actividad motora, bien en un estado de inhibición (Thase et al., 1985) o de agitación (Piletz et al., 1994). En los pacientes deprimidos agitados la producción de MHPG está anormalmente avanzada, en comparación con los depresivos inhibidos sugiriendo una disregulación noradrenérgica de estructuras relacionadas con la ritmicidad endógena (Piletz et al., 1994). Una evidencia a favor de la hipótesis monoaminérgica es el estado hiper-noradrenérgico periférico detectado en depresivos melancólicos (Roy et al., 1985; Davis et al., 1988; Redmond et al., 1986), que indica la presencia de un metabolismo anómalo simpático-medular (Veith et al., 1994). A pesar de todo, el incremento de la transmisión noradrenérgica no es específico de la depresión. Así, la hiperactividad simpático adrenal se ha descrito también en diversos estados psicopatológicos y médicos asociados a una "hiperactivación" (Veith et al., 1994, Thase y Howlard, 1995). En relación con el metabolito de la 5HT (5-HIAA), la mayoría de estudios coinciden en su papel como marcador específico de una agrupación sintomática caracterizada por suicidio-agresión-pérdida de control de impulsos ("Low Serotonin Syndrome") (Benkert et al., 1993). En depresivos severos (endógenos o melancólicos) bajos niveles de 5-HIAA en LCR parecen asociados a bajos niveles de folato (Bottiglieri et al., 1992). Este hallazgo concuerda con la hipótesis de una alteración en el metabolismo (p. ej., dieta, etc.) del L-triptofano, 5-hidroxitriptófano y su competición con aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina) a través de la barrera hematoencefálica (Agren et al., 1991). Por último, respecto a la dopamina se ha constatado recientemente la existencia de niveles bajos de dopamina-ß-hidroxilasa en un subgrupo de pacientes delirantes con enfermedad depresiva (Mod et al., 1996).

Tabla 1 Resumen de las hipótesis monoaminérgicas (5-HT, NA, DA) en los trastornos afectivos No existe una evidencia consistente de una reducción de la síntesis de monoaminas o de un incremento de su degradación Existen evidencias contrastadas de niveles bajos de MHPG urinario, de concentraciones bajas de 5-HIAA en LCR y elevaciones de las catecolaminas en LCR en algún subgrupo de pacientes depresivos Los precursores de monoaminas no poseen efectos antidepresivos consistentes La reserpina y otras drogas depleccionantes de monoaminas inducen depresión en individuos vulnerables No existe una correlación entre la latencia bioclínica de los antidepresivos y sus acciones neuroquímicas inmediatas

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Neuroimagen Diversos estudios recientes con enfermos depresivos (unipolares y bipolares) utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET) demuestran la existencia de alteraciones significativas en el metabolismo cerebral. Buchsbaum et al. (1984) describieron en pacientes bipolares un patrón metabólico de hipofrontalidad similar al hallado en otras "enfermedades de la neurotransmisión", que ha dado lugar a diversas polémicas (Caldecott-Hazard et al., 1991). Por su parte, Baxter et al. (1985) observaron un descenso del metabolismo en los lóbulos frontal, temporal, occipital y parietal de ambos hemisferios en pacientes bipolares en fase depresiva. En este estudio, los pacientes melancólicos unipolares que presentaban un patrón psicomotor similar a los maniacos (agitación), mostraban igualmente un descenso del metabolismo, especialmente en los ganglios basales. Este hallazgo sugiere la participación de mecanismos dopaminérgicos en la melancolía agitada (delirante o psicótica), como había sido ya señalado en los estudios clínicos y farmacológicos. El hipometabolismo frontal encontrado en pacientes depresivos con la técnica del PET concuerda con los hallazgos de un descenso del flujo sanguíneo cortical (Martinot et al., 1990). En un estudio posterior, Baxter et al. (1989) observaron, tanto en depresivos unipolares como en bipolares, un descenso del metabolismo en el lóbulo prefrontal derecho, en comparación con sujetos sanos. Caldecott-Hazard et al. (1991), en una revisión del tema, concluyeron lo siguiente: (1) la alteración del metabolismo cerebral en los pacientes depresivos constituye una anormalidad dependiente del estado, que parece remitir paralelamente a la mejora clínica; (2) el hipometabolismo prefrontal es similar en depresivos unipolares y bipolares, pero significativamente distinto del metabolismo hallado en controles normales y en pacientes con un trastorno obsesivo-compulsivo, y (3) el grado de afectación metabólica correlaciona con las medidas clásicas de severidad y el perfil clínico de la depresión endógena (melancolía). Igualmente, el consumo de glucosa a nivel del lóbulo temporal se encuentra disminuido en ciertos depresivos, en comparación con los controles (Post et al., 1987), normalizándose esta alteración gradualmente con la mejoría clínica (eutimia), e incrementándose (dos casos), durante el "viraje" maniaco. En efecto, las cantidades de 11C-glucosa consumidas en el cerebro de pacientes maníacos parece ser un 25% superior a las de los controles (Kishimoto et al., 1987), lo que indica la existencia de un hipermetabolismo durante este estado emocional. Por otra parte, los estudios con tomografía axial computarizada (TAC) señalan, en un subtipo de melancólicos (delirantes y con compromiso motor), la presencia de una dilatación ventricular (ventriculomegalia), similar a la hallada en pacientes del grupo 2 de "enfermedades de la neurotransmisión". Sin embargo, no en todos los trabajos se encuentra esta alteración, en parte debido a dificultades en relación con la muestra y a divergencias sobre criterios neurorradiológicos

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— Estudios estructurales Tamaño ventricular Jacoby y Levy (1980) realizaron el primer estudio con técnicas de neuroimagen (TAC) en pacientes depresivos. Aunque no hallaron diferencias significativas respecto a la edad, describieron un grupo de pacientes con dilatación ventricular asociada a endogeneidad y mortalidad (Jacoby, Levy y Bird, 1981). En trabajos posteriores, utilizando también TAC, se ha constatado una significativa dilatación ventricular en enfermos depresivos, en comparación con los controles (Pearlson y Leroft, 1981; Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985). Sin embargo, algunos autores no encuentran diferencias significativas entre los controles y los pacientes depresivos cuando se controla el parámetro de la edad (Abas, Sahakian y Lewy, 1990; Beats et al., 1991; Coffey et al., 1993). Atrofia Cortical Aunque en la mayoría de estudios controlados realizados no se ha demostrado la existencia de un aumento significativo de los surcos corticales (Jacoby y Levy 1980; Abas et al., 1990; Zubenko et al., 1990; Coffey et al., 1993), en otros trabajos se ha confirmado una asociación entre depresión, edad e incremento de surcos corticales en regiones temporales y frontales (Dolan et al., 1986; Rabins et al. (1991). Jacoby et al. (1983) detectaron una importante reducción de la densidad cerebral en región temporal izquierda y tálamo derecho en depresivos, en comparación con los controles. Por otro lado, Beats et al. (1991) hallaron en un grupo de pacientes depresivos un descenso de la densidad en tálamo derecho, así como un incremento de la misma en ambos núcleos caudados. Alteraciones Subcorticales Mediante resonancia magnética (RM) se han identificado pequeñas lesiones en sustancia blanca denominadas "señales de hiperintensidad", en sujetos normales, depresivos y en sujetos con demencias (Baldwin, 1993). En pacientes depresivos seniles las imágenes de hiperdensidad son especialmente frecuentes, en comparación con los controles (Churchill et al., 1991; Coffey et al., 1990; Krishnan et al., 1993; O'Brian et al., 1994,1996; Rabins et al., 1991; Lesser et al., 1991). Estas lesiones se han asociado a factores de riesgo cerebrovascular ("infartos silenciosos") (Fujikawa y Yamawaki, 1994), aunque el fenómeno se encuentra todavía sujeto a debate (O'Brien et al., 1996). — Estudios funcionales Flujo Sanguíneo Global Los resultados encontrados mediante esta técnica en distintas muestras de pacientes depresivos han sido claramente contradictorios. Así, en algunos estudios

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no se han observado alteraciones (Gur et al., 1984; Silfuerskiold y Risberg, 1989), o bien se han descrito incrementos (Rosenberg et al., 1988) o descensos del flujo sanguíneo cerebral global (Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989). Estos descensos del flujo sanguíneo parecen más evidentes en pacientes seniles con hiperdensidades (Lesser et al., 1994). Flujo Sanguíneo Regional Se han identificado reducciones del flujo sanguíneo focal mediante SPECT utilizando captadores marcados radiactivamente (xenon 133, etc.). Las zonas con menor captación en pacientes depresivos han sido el lóbulo frontal (Austin, Dougall y Ross, 1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989), parietal (Austin et al., 1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989), temporal (Austin et al., 1992; Edmondstone et al., 1994; Lesser et al., 1994) y ganglios basales (Austin et al., 1992). Igualmente, se han detectado incrementos del flujo regional en el lóbulo temporal derecho (Amsterdam y Mozley, 1992) y lóbulo frontal izquierdo (Uytdenhoef et al., 1983). En el trabajo de Lesser et al. (1994), que combinaba SPECT y RM, se constató una reducción bilateral orbitofrontal, en regiones temporales y parietales. Los estudios de flujo regional durante la realización de pruebas cognitivas (verbales, visuales, etc.) han demostrado un hipofuncionalismo en áreas discretas cerebrales. Philpot et al. (1993) observaron en pacientes depresivos sometidos a un paradigma de fluencia verbal una reducción del flujo sanguíneo en regiones temporales, parietales y ganglios basales. Recientemente, Elliot et al. (1997), utilizando la técnica del PET y el paradigma de la Torre de Londres, apreciaron en un grupo de sujetos depresivos una disminución de la activación en la región cingulada y en el estriado, que los autores interpretaron como resultado de una alteración funcional fronto-estriatal. Finalmente, Bremmer et al. (1997) examinaron el metabolismo cerebral regional en depresivos que recaían mediante la técnica de deplección de triptófano. La deplección de triptófano indujo un descenso del metabolismo en la corteza prefrontal dorsolateral, orbitofrontal y tálamo.

Estudios postmortem Un área especialmente importante en el estudio de las bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo se relaciona con la determinación de alteraciones estructurales y moleculares en cerebros "post-mortem" de pacientes con trastornos afectivos, tanto suicidas como afectivos, fallecidos por enfermedades intercurrentes. Se ha investigado detalladamente el sistema 5-HT, el noradrenérgico, el CRF, Ach y GABA, así como la existencia de procesos neuropatológicos degenerativos concurrentes con trastornos depresivos en sujetos seniles. Los estudios iniciales que determinaban monoaminas (5-HT, NA y DA) y sus metabolitos (5-HIAA, MHPG y HVA), en cerebros de suicidas y pacientes afectivos no-suicidas, han sido claramente

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Tabla 2 Variaciones del flujo sanguíneo y metabolismo cerebral regional en pacientes depresivos Autores

Año

CORTEZA PREFRONTAL

Buschsbaum et al. Baxter et al. Hurwitz et al. Martinot et al. Ebert et al. Austin et al. Biver et al. Mayberg et al.

1984 1989 1990 1990 1991 1992 1994 1994

CAUDADO

Baxter et al. Buchsbaum et al. Austin et al. Drevets y Raichle Mayberg et al.

1985 1986 1992 1992 1994

TÁLAMO

Austin et al.

1992

LÓBULO TEMPORAL

Post et al. Austin et al. Drevets y Raichle Mayberg et al.

1987 1992 1992 1994

Bench et al. Mayberg et al.

1992 1994

CORTEZA PARIETAL

Austin et al. Drevets y Raichle Biver et al.

1992 1992 1994

PUTAMEN IZQUIERDO

Austin et al.

1992

Biver et al.

1994

Descenso metabolismo

CINGULADO

Incremento del metabolismo CORTEZA ORBITOFRONTAL

inconsistentes (Cheetham et al., 1991). En cerebros no-suicidas, Mann et al. (1986) detectaron un incremento del número de receptores postsinápticos 5-HT2, que se supuso secundario a una deficiencia de la neurotransmisión 5-HT presináptica. Este resultado fue confirmado en cerebro de suicidas que no recibieron fármacos (Yates et al., 1990; Arango et al., 1990). Por el contrario, Cheetham et al. (1990) obser-

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Tabla 3 Modificaciones del metabolismo cerebral en pacientes depresivos inducidas por el tratamiento antidepresivo Autores

Año

Inversión de los déficits de flujo sanguíneo

Rubins et al.

1994

Incremento del metabolismo y del flujo sanguíneo en corteza prefrontal izquierda

Baxter et al. Martinot et al.

1985 1990

Ninguna modificación

Hurwitz et al. Drevets y Raichle

1990 1992

Incremento del metabolismo en cingulado anterior, putamen derecho y talamo derecho

Goodwin et al.

1993

Fármacos antidepresivos

Privación de sueño Incremento del metabolismo y flujo sanguíneo en: cingulado, amígdala, corteza orbitofrontal e hipocampo

Ebert et al. Wu et al.

1991, 1994 1992

Scott et al. Nobler et al.

1994 1994

Terapia electroconvulsiva (TEC) Corteza cingulada Corteza frontal anterior

varon una reducción de los receptores 5-HT1 en el hipocampo pero no en la corteza de pacientes suicidas. Igualmente, se ha detectado una reducción de los lugares de unión de la 3H-imipramina en el hipocampo y corteza occipital de pacientes depresivos (Ferrier y Perry, 1992).

Ritmos circadianos Se han descrito en sujetos humanos dos momentos biológicos relacionados con una temporalidad o regularidad. Estos "momentos" derivan de la oscilación circadiana de estructuras que gobiernan la temperatura corporal, el cortisol plasmático, el sueño REM y la secreción de hormonas de crecimiento (GH). Una de estas estructuras se ha localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este "reloj" interno permanece sincronizado en un periodo de 24 horas a indicadores externos, entre otros, a la luz y oscuridad. La 5-HT inhibe selectivamente la actividad de este reloj interno (Moore, 1983; Wever, 1986). Igualmente, la imipramina induce una prolongada inhibición de la actividad del núcleo supraquiasmático. Se ha postulado

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la existencia de una anormal modulación de este reloj biológico por parte de los sistemas de neurotransmisión. La alteración biológica de la temporalidad interna (un concepto que fue intuitivamente desarrollado por los psiquiatras fenomenólogos) daría lugar al complejo de síntomas prototípicos de la melancolía: (1) despertar precoz, con incremento súbito de la consciencia vigil; (2) variación diurna del humor; (3) ciclicidad (circularidad) de la enfermedad, y (4) estacionalidad. Las manipulaciones experimentales de los ritmos biológicos, particularmente en los pacientes cicladores rápidos (un subgrupo de evolución tórpida de bipolares), demuestra que la privación cuasi-completa de sueño, induce una rápida y global mejoría del cuadro clínico. En estos enfermos se han descrito tres anomalías de los sistemas circadianos: (1) pérdida de la amplitud (temporalidad) de los ritmos endógenos; (2) avance de ciertos ritmos, y (3) ciclos de sueño-vigilia de 48 horas asociados al viraje melancólico-maniaco. Este último fenómeno sucede también en sujetos normales cuando están sometidos a un experimento de aislamiento de indicadores externos. Diversos tipos de experimentos sugieren que la desincronización de estos relojes internos, ponen en marcha la patofisiología afecta, en sujetos predispuestos a la enfermedad. Un apoyo adicional a esta hipótesis es la mejoría clínica experimentada mediante fototerapia de los pacientes con un trastorno afectivo estacional (Wirz-Justice et al., 1986). Aunque la mejoría parece transitoria, el indicador externo de "luz" administrado regularmente se supone modifica un patrón circadiano desincronizado. La pérdida de la temporalidad interna, acoplada a indicadores externos, se acompaña de variaciones metabólicas características, tales como la liberación pulsátil de hormonas.

Ritmo endógeno de cortisol y otros parámetros hormonales Uno de los hallazgos más consistente en los pacientes melancólicos es la incapacidad de suprimir el cortisol plasmático con 1 mg de dexametasona (test de supresión con dexametasona) (Maes et al., 1986a, 1987b). La resistencia a la supresión del cortisol plasmático en la melancolía se atribuye a una actividad anormal desinhibitoria de las células hipofisarias corticotrópicas (Maes et al., 1990). En los últimos diez años, las investigaciones en este campo concluyen con tres hipótesis explicativas de la pérdida del ritmo endógeno de cortisol: (1) en enfermos melancólicos tiene lugar una desincronización o falta de acoplamiento entre el sistema simpático-adrenal y el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal. Esta desincronización provendría de una producción anómala de CRH (hormona liberadora de corticotropina). Este péptido regula, a nivel central, la liberación de catecolaminas en el locus ceruleus y de ACTH en el hipotálamo. Además, en enfermos melancólicos se ha demostrado un aumento en LCR de CRH (Banki et al., 1987); (2) las hormonas del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, a través de los glucocorticoides (cortisol) y péptidos opioides, controlan el tono simpático-adrenal, y (3) la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal podría derivar, en los pacientes melancólicos, de una activación simpático-adrenal primaria (Axelrod y Reisine, 1984). Recientemente, Maes et al. (1991) han demostrado la existencia de dos alteraciones específicas en pacientes melancólicos: una disregulación del sistema simpá-

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tico-adrenal y del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, que se manifiestan simultáneamente. Los enfermos melancólicos excretan grandes cantidades de NA, DA y adrenalina junto a excreciones importantes de cortisol libre, que correlaciona con el TSD. Este hallazgo concuerda con los estudios de Koslow et al. (1987) y Mag et al. (1987), que detectaron en depresivos endógenos una excreción de monoaminas (NA y adrenalina) superior a la excreción de los sujetos control. Las anomalías básicas de ambos sistemas en melancólicos, junto al sistema serotoninérgico (5-HT), pueden resumirse en: (1) incremento de concentraciones séricas de cortisol; (2) incremento de niveles de cortisol en LCR; (3) incremento de la respuesta del cortisol al 5-hidroxitriptofano; (4) hiperactividad simpático-adrenal; (5) excreción de elevadas cantidades de NA, adrenalina y dopamina; (6) resistencia a la acción TSD del cortisol plasmático, ACTH y ß-endorfina. La secreción de ACTH-cortisol por parte de hipotálamo, a su vez, está regulada por regiones supra-hipotalámicas de la formación del hipocampo. En efecto, las lesiones bilaterales del hipocampo inducen las siguientes alteraciones: (1) hipersecreción de glucocorticoides; (2) hipersecreción de ACTH, y (3) hipersecreción de CRF, vasopresina y oxitocina. Por el contrario, la estimulación del hipocampo inhibe la secreción de hormonas del eje adreno-cortical (Sapolsky et al., 1991). Presumiblemente, la "cascada hormonal" en los pacientes melancólicos deriva de alteraciones específicas de la corteza hipocampal, secundarias a la pérdida del tono inhibitorio de estas estructuras por parte de los sistemas noradrenérgicos (locus ceruleus) y serotoninérgico (rafe). Resumiendo el estado actual de la investigación en este área, podemos apuntar lo siguiente: (1) los pacientes melancólicos presentan una desinhibición de diversos sistemas hormonales (ACTH-cortisol y endorfínicos) acoplados al eje simpático-adrenal; (2) esta desinhibición se traduce en un incremento de hormonas circulantes, particularmente de glucocorticoides; (3) la desinhibición parece secundaria a la pérdida de control de estructuras neuronales subcorticales (hipocampo) y troncoencefálicas (locus ceruleus y rafe); (4) los niveles altos de glucocorticoides pueden alterar el metabolismo energético cerebral y dar lugar a cambios tisulares (transitorios o persistentes) que correlacionen con el fenómeno de hipofrontalidad descrito en pacientes melancólicos unipolares y bipolares.

Lugares de unión de fármacos en cerebro y células periféricas El hallazgo de lugares de unión de elevada afinidad para la imipramina en plaquetas y cerebro sugirió la existencia de "receptores" específicos para la acción antidepresiva de diversos fármacos (Ollat et al., 1990). Los esfuerzos en esta línea de investigación se encaminaron a demostrar una alteración de la unión de 3H-imipramina en plaquetas de pacientes depresivos y, simultáneamente, averiguar los mecanismos que rigen el fenómeno de elevada afinidad, en tejido cerebral y plaquetario. Se sugirió igualmente la existencia de péptidos o proteínas que regularían de forma natural los lugares de unión de la 3H-imipramina (Barbaccia y Costa, 1989). Diversos estudios han constatado una reducción significativa de la unión específica de 3H-imi-

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pramina en plaquetas de pacientes depresivos comparados con controles (Briley et al., 1980; Langer y Raissman, 1983; Lewis y Mc Chesney, 1985). En los últimos años estos resultados se han confirmado plenamente (Elliot, 1991; Nathan y Schatzberg, 1994; Ellis y Salmond, 1994). Recientemente, Pérez et al. (1994) evidenciaron en pacientes melancólicos una asociación entre severidad clínica y peor afinidad para la unión de 3H-imipramina en plaquetas. Asimismo, en este estudio los melancólicos delirantes con antecedentes afectivos familiares mostraron un descenso significativo de la unión, siendo ésta anormalmente baja en los sujetos melancólicos con alteraciones cronobiológicas. Freeman, Stankovic y Bradley (1993), en pacientes pre y post-tratados, observaron un incremento de los lugares de unión post-tratamiento, sugiriendo que el marcador sería dependiente del estado depresivo. A pesar de que la distribución de los lugares de unión de la 3H-imipramina y la 3H-paroxetina en el cerebro humano es muy similar y está asociada a lugares presinápticos 5-HT (Cortes et al., 1988), la unión de 3H-paroxetina en plaquetas es similar en depresivos y controles (Lawrence et al., 1993; D'Hont et al., 1994). Recientemente, Sheline et al. (1995) estudiaron en plaquetas de pacientes depresivos los lugares de captación (3H-paroxetina) y los receptores 5-HT2 (125 I-LSD), observando un incremento de la densidad de estos últimos y un descenso de los primeros, correlacionado con síntomas cognitivos. Este hallazgo periférico parece concordar con la hipótesis de una hipersensibilidad de los receptores centrales post-sinápticos secundaria a un fallo en los mecanismos regulatorios de recaptación presinápticos (p. ej., sensibilidad anómala de los 5-HT). En efecto, a nivel experimental la deplección de triptófano en sujetos sanos induce una marcada alteración cognitiva (Park et al., 1994). Sin embargo, este efecto asociado a la reducción de 5-HT no está asociado línealmente con cambios sintomáticos, lo que sugiere que la deplección del triptófano y los cambios subsiguientes en la transmisión serotoninérgica podrían considerarse factores predisponentes (Delgado et al., 1994). Por otra parte, la unión de 3H-imipramina y 3H-paroxetina en las plaquetas aparece anormalmente disminuida en grupos clínicamente heterogéneos de pacientes afectivos (melancólicos, distímicos, ansiosos), aunque asociada a niveles elevados de cortisol circulante (Iny et al., 1994).

Lugares de unión de imidazolina Los agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos tales como la imidazolina y las feniletilaminas, interactúan con los adrenoreceptores alfa-1 y alfa-2 de distintas maneras, postulándose la existencia de un lugar específico en cerebro y tejido periférico para la imidazolina. La unión en el cerebro de 3H-clonidina es débilmente desplazada por los antagonistas alfa-2 (p.ej., yohimbina), así como por las catecolaminas endógenas (Ernsberger et al., 1987). Se han identificado dos tipos de receptores para la imidazolina. El receptor I1, que se acopla preferentemente a la 3Hclonidina, y el receptor I2 que se acopla al 3H-idazoxan. Se ha descrito también un agonista endógeno de estos receptores: la arginina-decarboxilada (Agmatine) (Li et

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al., 1994; Atlas, 1994). Recientemente, García-Sevilla et al. (1996) investigaron los niveles de receptores de imidazolina en plaquetas de pacientes depresivos y en los cerebros de víctimas de un suicidio. Los autores detectaron un incremento de la inmunorreactividad tanto en plaquetas como en cerebro postulándose una hiperregulación de los receptores de imidazolina en plaquetas y una sub-regulación en los cerebros de sujetos suicidas. Se ha postulado que estos receptores modulan la expresión del transportador de NA en las neuronas presinápticas (locus ceruleus) (Shores et al., 1994). En este sentido, Ordway, Widdowson y Smith (1994) observaron un marcado incremento de autorreceptores alfa-2 en el locus ceruelus de suicidas. Consecuentemente, se ha planteado la existencia de un incremento anómalo de la actividad de los receptores de imidazolina y de los alfa-2-autorreceptores en la patogénesis de la depresión mayor.

Sistemas monoaminérgicos en el efecto antidepresivo Deplección de monoaminas Diversas líneas de investigación sugieren que es imprescindible un sistema serotoninérgico intacto para que la acción terapéutica de los fármacos antidepresivos tenga lugar apropiadamente. Las lesiones selectivas de las vías 5-HT en animales interfieren con la regulación del receptor ß-adrenérgico. La subregulación ß-adrenérgica es un efecto que inducen los antidepresivos, en particular los tricíclicos, y algunos de nueva generación. La mayoría de los autores consideran que esta subregulación es una consecuencia del efecto antidepresivo a nivel presináptico, necesario para evidenciar una acción terapéutica neta. Delgado et al. (1990) examinaron el papel de la serotonina en sujetos depresivos tratados y recuperados, utilizando el paradigma de "supresión dietética de precursores". Los dos precursores inmediatos de la 5-HT son el triptofano y el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). A nivel experimental, el primero parece inducir efectos post-sinápticos similares a los de los antidepresivos, cuando se administra de forma conjunta con un IMAO. El triptófano para atravesar la barrera hematoencefálica necesita un transportador, por el que compiten otros aminoácidos. Por lo tanto, la cantidad de triptófano que llega al cerebro depende no sólo de la ingesta, sino también de los niveles de otros aminoácidos. Resulta interesante el hecho de que el mecanismo de transporte del triptófano al cerebro está, a su vez, regulado por los ß-adrenorreceptores. El método de Delgado et al. (1990) consistía en depleccionar de triptófano plasmático a pacientes depresivos, de forma rápida, mediante una dieta en extremo pobre de este aminoácido. La reducción plasmática de triptófano, según este método, alcanza el 90% a las cinco horas. Los investigadores observaron que un 60% de pacientes compensados experimentaban "síntomas" depresivos secundarios a la súbita reducción dietética de triptófano. Los autores sugirieron que los pacientes que respondían, en principio, a fármacos antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluvoxamina o fluoxetina) eran más vulnerables, en este ensayo, que aquellos pacientes respondientes inicialmente a antidepresivos noradrenérgicos (p.ej., desipramina).

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— Receptores serotoninérgicos Numerosos receptores serotoninérgicos han sido identificados hasta la actualidad (Dubovsky y Thomas 1995). Estos receptores se diferencian en cuanto a su distribución en el SNC, estructura, localización presináptica (en soma o dendritas) y postsináptica, farmacología y sistemas de segundo mensajero. También existen heteroreceptores serotoninérgicos de localización presináptica en neuronas que utilizan otros neurotransmisores, por lo que en estas neuronas la liberación del neurotransmisor específico es estimulada o inhibida por serotonina. Autorreceptores 5-HT1A y 5-HT1B Los estudios electrofisiológicos del grupo de Blier han puesto de manifiesto que la administración crónica de antidepresivos aumenta la neurotransmisión serotoninérgica en diversas regiones cerebrales mediante una desensibilización de los autorreceptores y/o una hipersensibilización de los receptores postsinápticos. Así, encontraron los siguientes resultados: (1) el tratamiento crónico con antidepresivos tricíclicos induce una hipersensibilización de los receptores 5-HT postsinápticos sin alterar la de los autorreceptores, y (2) el tratamiento crónico con ISRS e IMAOs induce una desensibilización de los autorreceptores sin alterar la sensibilidad de los receptores postsinápticos. Receptores 5-HT1A post-sinápticos Los efectos de los fármacos antidepresivos sobre los receptores 5-HT1 son poco concluyentes. No existen estudios sobre el "binding" para estos receptores 5-HT en cerebros de suicidas con depresión que mantenían tratamiento antidepresivo. La mayoría de trabajos al respecto son de carácter funcional o electrofisiológicos: (1) estudios funcionales sobre los autorreceptores 5-HT1A presinápticos somatodendríticos indican que la inhibición crónica de la recaptación disminuye su estado funcional; (2) por el contrario, no se observan cambios en el autorreceptor terminal de la rata; (3) se ha encontrado que la actividad (en relación con las propiedades electrofisiológicas) en las regiones cerebrales en las que abundan los receptores 5-HT1A post-sinápticso, tales como el hipocampo, muestra una respuesta aumentada después del tratamiento antidepresivo crónico. Los estudios de "binding" en cerebro de ratas de los receptores 5-HT1 tras tratamiento antidepresivo también son contradictorios. Por una parte, el tratamiento crónico con ISRS disminuye los lugares de fijación de los receptores 5-HT1 (Maj y Moryl, 1992). En contraste con Stockmeier et al. (1992), Hayakawa et al. (1993) encontraron que el tratamiento repetido con TEC provoca una sobre-regulación de los recptores 5-HT1A post-sinápticos en el cerebro de rata. Por otra parte, Lund et al. (1992) y Welner et al. (1989) hallaron que el tratamiento crónico con desipramina o amitriptilina provocaba en cerebros de ratas un incremento del "binding" de los receptores 5-HT1A postsinápticos.

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Receptores 5-HT2A Uno de los cambios más estables observado en diversos estudios después del tratamiento antidepresivo es el fenómeno de retro-regulación o reducción de la densidad de los receptores 5-HT2A, empleando tanto mediciones de radioligandos tritiados (técnicas de "binding"), como pruebas funcionales. Sin embargo, no todos los inhibidores de la recaptación de serotonina muestran una retro-regulación y disminución de los receptores 5-HT2A utilizando técnicas de "binding" (Fraser et al., 1988). Destaca también que los antagonistas 5-HT2 (ketanserina y ritanserina), así como los agonistas 5-HT2 (DOM, DOI) también retrorregulan la respuesta de los receptores 5-HT2. Ni los antagonistas ni los agonistas 5-HT2 son antidepresivos contrastados, lo cual indicaría que el fenómeno de retrorregulación de estos receptores no es imprescindible para el efecto antidepresivo. En contraste, el tratamiento antidepresivo en ratas incrementa la respuesta de los receptores 5-HT2 (Green y Heal, 1985), aumentando también la TEC la densidad de estos receptores (Green, 1986). Un aspecto importante final es la necesidad de determinar la importancia de la retrorregulación del ß-adrenorreceptor, observada en muchos (pero no en todos) los fármacos antidepresivos (especialmente los ISRS), sobre los cambios adaptativos en los receptores serotoninérgicos. En resumen, y en base a estos estudios, parece que el tratamiento antidepresivo prolongado con antidepresivos disminuye el funcionalismo de los receptores 5-HT2, lo que explicaría la disminución de los efectos de los estímulos aversivos mediados por los receptores 5-HT2 (Deakin y Graeff, 1981), al tiempo que aumenta la respuesta de los receptores 5-HT1A post-sinápticos. Estos receptores podrían estar implicados en la activación de los sistemas protectores frente a los estímulos aversivos mediados por los receptores 5-HT2. La potenciación de este efecto protector se ve incrementado por una atenuación de los mecanismos de receptor (autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A) que inhiben la función neuronal serotoninérgica. Existen numerosos estudios clínicos (ver revisión de Delgado et al., 1992) diseñados para valorar la función de los receptores de monoaminas utilizando sondas farmacológicas, en que se ha evaluado la función serotoninérgica. Así, diversos estudios indican una capacidad del triptófano intravenoso para aumentar la secreción de prolactina (PRL) tras tratamiento antidepresivo, respuesta utilizada como reflejo de la función de los receptores 5-HT1. El tratamiento crónico con los antidepresivos desipramina, amitriptilina, fluvoxamina, IMAOs, clomipramina, carbamazepina y sales de litio aumentan dicha respuesta. En contraste, los antidepresivos atípicos bupropion, mianserina y trazodona no provocan este efecto. La incapacidad de la trazodona y la mianserina de aumentar esta respuesta se debe probablemente a sus propiedades como antagonistas de los receptores 5-HT post-sinápticos. En ninguno de estos estudios el grado de incremento de PRL se correlacionó con la evolución del tratamiento. En conclusión, estos hallazgos sugieren que el tratamiento crónico con varios antidepresivos posee la capacidad de aumentar la actividad serotoninérgica pre o post-sináptica. Ello implicaría modificaciones en la función de los receptores 5-HT1A

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Tabla 4 Alteraciones neuroendocrinas asociadas al sistema 5-HT en la depresión Estímulo

Receptor

Localización

Respuesta

Alteración

Triptófano

5-HT1

Pre y post-sináptico

Aumento de prolactina

Respuesta atenuada

Fenfluramina

Postsináptico

Respuesta atenuada

Ipsapirona

5-HT1A

Presináptico

Descenso de temperatura

m-CPP

5-HT1

Postsináptico

Aumento de prolactina

5-HTP

5-HT2

Postsináptico

Aumento del cortisol

Respuesta atenuada

Aumento respuesta

pre-sinápticos, en la función serotoninérgica pre-sináptica, o en la sensibilidad de los receptores 5-HT post-sinápticos (ver Tabla 4). Todos estos estudios, en conjunto, amplían la hipótesis inicial más simplista de que estos fármacos actúan aumentando la 5-HT y su función, y sugiere que el aumento de la transmisión sináptica serotoninérgica inicia una serie de cambios que inducen modificaciones en el mecanismo de regulación, síntesis y liberación del neurotransmisor, así como en el número y sensibilidad de los receptores pre y postsinápticos. La Tabla 5 resume las alteraciones en la función serotoninérgica halladas en distintos estudios controlados.

— Receptorres noradrenérgicos Respecto a la participación de los receptores noradrenérgicos en la depresión, las dos hipótesis mayormente aceptadas se relacionan con una alteración de la sensibilidad alfa-2 presináptica y una hipersensibilidad ß-adrenérgica postsináptica. El bloqueo de los receptores alfa-2, en combinación con antidepresivos clásicos, induce una rápida subregulación de estos receptores, aunque esta acción no parece correlacionar con la mejoría clínica (Ankier y Leonard, 1968). En efecto, a nivel experimental, no se ha podido demostrar con claridad con pacientes depresivos una anomalía de los receptores noradrenérgicos. Los aspectos conflictivos en esta área son los siguientes: (1) la combinación desipramina-yohimbina, a nivel experimental, induce una rápida subregulación de los receptores beta-adrenérgicos, pero su acción sobre la clínica depresiva es inexistente; (2) la triyodotironina, a nivel clínico, potencia el efecto antidepresivo (de forma transitoria), mientras que a nivel experi-

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Tabla 5 Alteraciones de la función 5-HT en los trastornos afectivos Disminución del triptófano plasmático Disminución 5-H1A en LCR Disminución de la recaptación 5-H1A plaquetaria Disminución del "binding" de imipramina tritiada en: • plaquetas • corteza frontal • hipocampo Aumento del "binding" de receptores 5-HT2 en: • plaquetas • corteza cerebral de suicidas Aumento de la respuesta de prolactina a: • triptófano endovenoso • fenfluramina oral Disminución de la respuesta hipotérmica a ipsapirona Recaída depresiva tras deplección de triptófano en pacientes depresivos bajo tratamiento

mental bloquea la subregulación de los receptores ß, y (e) los beta-bloqueantes inducen una clara subregulación de los receptores beta adrenérgicos, mientras que a nivel clínico sus acciones antidepresivas son nulas. A nivel pre-sináptico se ha postulado la existencia de una hipersensibilidad de los receptores alfa-2 (García-Sevilla et al., 1986; 1987) y serotoninérgicos (autorreceptores), que redundaría en una liberación anómala del neurotransmisor. A nivel postsináptico, la hipótesis de una supersensibilidad ß-adrenérgica reducible mediante tratamiento crónico con antidepresivos sólo se ha confirmado a nivel experimental. Otras posibilidades, tales como una reducción o pérdida de receptores (similar a la hallada en ciertas formas de demencia) o defectos a nivel de actividad catalítica, podrían explicar fenómenos de resistencia terapéutica en determinados cuadros de melancolía senil. La Tabla 6 resume las alteraciones en la función noradrenérgica encontradas en pacientes depresivos.

— Receptores dopaminérgicos La participación dopaminérgica a nivel clínico se infiere del efecto terapéutico combinado de antidepresivos y antipsicóticos en las depresiones delirantes. La par-

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Tabla 6 Alteración de la función noradrenérgica en la depresión Atenuación de la respuesta del MHPG a la clonidina * Atenuación de la respuesta de la GH a la clonidina * Recaída depresiva bajo tratamiento con AMPT AMPT: alfa-metil-ptirosina MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol GH: hormona del crecimiento (*): receptores alfa2-presinápticos

ticipación de la dopamina (DA) en la clínica melancólica ha sido poco estudiada. Wilner et al. (1990) suponen que algunos síntomas tales como la anhedonia y la inhibición motora estarían condicionadas por anomalías en la transmisión dopaminérgica. La síntesis de esta participación sería: (1) síntomas aislados de inhibición motora y anhedonia en pacientes melancólicos responden al piribedil y a la bromocriptina; (2) los antidepresivos dopaminérgicos (nomifensina y bupropion) parecen potenciar el efecto de los antidepresivos imipramínicos en casos resistentes, y (3) el ácido homovanílico, metabolito de la DA, parece reducido en un subgrupo de pacientes depresivos delirantes no-respondientes a terapias convencionales. Si bien los tres sistemas de neurotransmisión parecen afectados en algún momento del trastorno melancólico, los hallazgos más consistentes apuntan a una afectación en el balance NA-5-HT, con una alteración secundaria del sistema CRFACTH-cortisol.

Transportador de 5-HT (SERT) En los últimos años se ha conseguido clonar los genes de los transportadores de aminas biógenas (5HT, NA y DA) y analizar sus bases moleculares (Pacholcyk et al., 1991; Shimada et al., 1994). Los transportadores (o recaptadores) de monoaminas son proteínas de la membrana neuronal pre-sináptica que juegan un destacado papel en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Por ejemplo, el antagonismo selectivo del SERT (p. ej., con ISRS), pero no la inhibición de la enzima MAO, induce un descenso de la actividad del ARNm del SERT (Lesch et al., 1993). La comprensión del comportamiento molecular de este tipo de neurotransportadores, de las interacciones entre ellos y los fármacos antidepresivos, así como la identificación de la variabilidad de alteraciones concretas en el gen que los codifica, está generando una sólida línea de investigación. Estudios con gemelos han sugerido que la recaptación de 5HT podría estar genéticamente controlada (Meltzer y Arora, 1988), y la existencia de una disfunción en esta recaptación se ha asociado no sólo a la depresión sino a otros tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos (Ellis y Salmond, 1994).

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El gen que determina la síntesis del SERT está clonado y parcialmente secuenciado. Está localizado en el cromosoma 17q 11.2 y se estima que tiene una homología de secuencia con el de la rata de un 92% (Lesch et al., 1993). El análisis de la variabilidad existente en el gen del transportador de serotonina ha desvelado hasta el momento la existencia de dos polimorfismos diferentes, es decir, dos zonas del gen para las que existen variantes o alelos diferentes en la población general: (1) Polimorfismo 1: es un polimorfismo del tipo VNTR (número variable de repeticiones en tandem), es decir, consiste en un número fijo de pares de bases (17 en este caso) que se repiten n veces en tándem. Esta variación, descrita por Lesch et al. (1994), se encuentra localizada en el segundo intrón del gen (en una zona que, por tanto, no se traduce a proteína pero que podría afectar a la expresión del gen). Cuando se analiza esta región del gen se observa que en la población general pueden existir individuos con 9, 10, 11 ó 12 veces repetido ese "cassete" de 17 pares de bases. Recientemente, se ha asociado la presencia de la variante 9 a trastorno unipolar (Ogilvie, Battersby y Bubb, 1996) y de la 12 a trastorno bipolar. Sin embargo, existen también trabajos en los que se descarta tal asociación. La existencia de asociación se calcula analizando si alguna de las formas posibles del gen se encuentra, de forma significativa, más frecuentemente en el grupo de enfermos que en la población control. (2) Polimorfismo 2: Se ha descrito también un nuevo polimorfismo en el gen del transportador de serotonina. Este polimorfismo es especialmente interesante porque está localizado en la zona del promotor del gen y las dos variantes posibles determinan una expresión y regulación diferencial del gen. El polimorfismo se genera a partir de la deleción de una zona de 44 pares de bases localizada en la región promotora. En la población general existe, pues, una variante "larga", sin la deleción, y una variante "corta", que es la que contiene la deleción. Las frecuencias de las dos variantes rondan el 60 y el 40%, respectivamente, a nivel poblacional. Se ha podido comprobar a nivel experimental que la actividad basal de la variante larga es aproximadamente 3 veces superior a la de la variante corta, lo cual se traduce, al menos a nivel de linfoblastos, en la síntesis de mayor o menor número de transportadores de serotonina (Fañanás y Gutiérrez, 1997). Lesch et al. (1996) han publicado recientemente un interesante estudio en el que encuentran una fuerte asociación entre la variante corta del gen y rasgos de personalidad ansiosa. En el caso concreto de los trastornos afectivos también se ha descrito la existencia de una asociación entre el alelo corto y trastorno unipolar y bipolar. Sin embargo, el análisis en muestras españolas de pacientes con trastorno bipolar y controles descarta la existencia de esa asociación a pesar de que se observa un exceso de la variente corta en pacientes respecto a controles.

Proteínas A principios de los años 80 algunos estudios encontraron cifras elevadas de AGP en pacientes depresivos (Brinkschulte, 1980; Calil, 1982). Posteriormente, y

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tras atribuirse a esta proteína la acción de modulador endógeno plasmático de los receptores plaquetarios de imipramina y del complejo transportador de serotonina, se obtuvo por dos grupos diferentes de investigadores (Nemeroff et al., 1990; Healey et al., 1991), la confirmación de que esta proteína se encontraba significativamente más elevada en un grupo de pacientes depresivos que en el de controles sanos del mismo sexo y edad similares. Nemeroff et al. (1990) compararon 51 pacientes con un trastorno depresivo mayor (según criterios del DSM-III) con 36 controles sanos, comparables en edad y sexo. Asimismo, se realizaron las pruebas pertinentes (examen físico, pruebas de laboratorio) para descartar cualquier tipo de enfermedad física concomitante en los pacientes depresivos. La determinación de los niveles de AGP se realizó mediante inmunodifusión radial después de un periodo de al menos una semana en que los pacientes depresivos no tomaban nungún psicofármaco. Además de la determinación de los niveles de AGP se realizó un TSD y una determinación de los receptores plaquetarios de IMI-H3. Los pacientes depresivos presentaron unos niveles de AGP significativamente elevados, en comparación con los controles sanos (media global de 79,6 mg/dl frente a 61,7; de 84,8 frente a 68,1 en los varones y de 74,9 frente a 54,6 en las mujeres). Igualmente, se encontró una correlación positiva entre los niveles de AGP y los niveles máximos de cortisol post-TSD, así como entre los niveles de AGP y la severidad de la depresión medida mediante la escala de Madrs. Por el contrario, no se halló ninguna correlación significativa de los niveles de AGP con los receptores plaquetarios de IMI-H3, mientras que se halló una correlación negativa entre los niveles de AGP y la edad en los pacientes depresivos. La falta de correlación entre los niveles de AGP y los receptores plaquetarios de IMI-H3 podría explicarse por la diferente edad y duración en que las plaquetas han estado expuestas a la acción inhibidora de la AGP. Los autores se plantean algunos interrogantes interesantes al final de su trabajo: (a) ¿La elevación de los niveles de AGP es específica de la depresión o se da en otros trastornos psiquiátricos (TOC, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, etc.)?, y (b) ¿La elevación de los niveles de AGP en el trastorno depresivo es un marcador de rasgo o de estado? En un estudio posterior, Healy, Calvin y Whitehouse (1991) determinaron los niveles de AGP en sendos grupos de 49 pacientes diagnosticados de trastorno depresivo mayor (libres de tratamiento antidepresivo durante al menos una semana y con una puntuación igual o superior a 17 en la escala de HDRS de 17 ítems), 15 pacientes con anorexia nerviosa y 19 pacientes bulímicos, comparándolos con varios grupos de control (uno para los depresivos y otro para los trastornos de conducta alimentaria), controlados por edad y sexo. Al igual que el grupo de Nemeroff, realizaron de manera concomitante la determinación del cortisol post-TSD y del número de receptores plaquetarios de IMI-H3 (Bmax) y de la constante de disociación de los mismos (Kd). Los pacientes depresivos fueron tratados con imipramina (150-225 mg/día; n=20), lofepramina (140-210 mg/día; n=12), TEC (n=9), u otros tratamientos (n=8). Después de 6 semanas de tratamiento se consideraron no respondientes a aquellos que puntuaban en la escala HDRS igual o por encima de 10. La determinación de AGP se realizó a las 9,15 h antes y después de las 6 semanas de tratamiento mediante un método inmuno-

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turbidométrico. Tanto en los pacientes depresivos (0,84 mg/dl frente a 0,75) como en los pacientes bulímicos (0,86 mg/dl frente a 0,66) se encontraron niveles de AGP significativamente elevados en relación al grupo control. Por el contrario, en las pacientes anoréxicas no se hallaron diferencias significativas (0,63 mg/dl frente a 0,66). En lo referente a la correlación entre los niveles de AGP y la Bmax y Kd de los receptores plaquetarios de IMI-H3 ésta sólo se produce con la Kd en los pacientes bulímicos pero no en los depresivos ni en el resto de los grupos (anoréxicas, grupos control). Al igual que el grupo de Nemeroff, también observaron una correlación positiva entre la AGP y los niveles de cortisol post-TSD en los pacientes depresivos. Sin embargo, en contraste con dicho trabajo, no se encontró una correlación entre la AGP y la severidad de la depresión (puntuación total en la HDRS), y se estableció una correlación positiva entre la AGP y la edad en el grupo de pacientes depresivos. Un hallazgo novedoso de este grupo fue el que los pacientes depresivos que no respondían a los diferentes tratamientos antidepresivos (n=10; AGP=1,07 mg/dl) presentaban unos niveles iniciales de AGP significativamente más elevados que los que sí lo hacían (n=39; AGP=0,79 mg/dl). Además, todos los pacientes depresivos (tanto los respondientes como los no respondientes) mostraban una reducción significativa en los niveles de AGP después del tratamiento (0,84 mg/dl frente a 0,75 mg/dl), siendo este dato especialmente significativo en los no respondientes (1,07 mg/dl frente a 0,71 mg/dl). La ausencia de correlación entre los niveles de AGP y los parámetros de los receptores plaquetarios de IMI-H3 no excluiría el papel de la AGP como modulador del transporte de serotonina, ya que podría darse sin alterar el número de receptores y en los estudios en que se halla una disminución de los receptores de IMI-H3 en pacientes depresivos podría ocurrir que no se hubiese removido del medio de incubación toda la AGP. Si por el contrario la AGP es un modulador endógeno del transporte de serotonina que afecta al número de receptores o a la afinidad, la ausencia de correlación podría deberse a que los valores del receptor de IMI-H3 refleje más el punto de unión a los receptores que el punto del transporte de serotonina. A este respecto, sería útil determinar también la correlación con los receptores de PAROX-H3 que son más específicos del punto de transporte. Otra explicación sería que un isomorfo específico de la AGP estuviera elevado en el plasma de los pacientes depresivos y fuera el que modulara específicamente los receptores de IMI-H3 y de PAROX-H3 y la recaptación plaquetaria de serotonina. Esta heterogeneicidad de la AGP explicaría también el que esta proteína se encuentre elevada en la esquizofrenia y en múltiples enfermedades físicas sin que se encuentren alteraciones de los receptores de IMI-H3. Como conclusión se puede afirmar que estos dos trabajos constataron una elevación de la concentración de la AGP en los pacientes con un trastorno depresivo mayor, en comparación con controles sanos (aunque también en pacientes bulímicos), y la existencia de una correlación positiva de la AGP con los valores de cortisol post-TSD. Evidenciaron también que una mayor elevación de la AGP implicaría una mayor severidad del trastorno depresivo o bien una peor respuesta al tratamiento. Por el contrario, no se demostró el posible papel de la AGP como modulador endógeno específico del transporte plaquetario de serotonina ya que en ninguno de los

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estudios se encontró una correlación de los niveles de AGP con los receptores plaquetarios de IMI-H3. Con posterioridad a estos trabajos Young (1995), en una comunicación presentada a la APA, observó que en los pacientes depresivos existía una correlación positiva entre los niveles de AGP y la edad, coincidiendo sus resultados en este respecto con los del grupo de Healy, y divergiendo de los del grupo de Nemeroff. Además, encontro unos niveles significativamente más elevados en los depresivos recurrentes que en los que no lo eran.

Sistema inmunitario Diversos estudios controlados han demostrado que el síndrome depresivo se acompaña de cambios en la actividad del sistema inmunitario (Leonard, 1995). La respuesta de los linfocitos a la estimulación mitogénica está significativamente alterada en pacientes endógenos (Kronfol et al., 1983), sin relación aparente con la hipercortisolemia resistente a la DEX (Kronfol et al., 1985), y en hipercortisolemia resistente a la DEX (Kronfol et al., 1986) y sí, en cambio, con elevaciones de los componentes del complemento C3 y C4 (Kronfol y House, 1989). En una revisión amplia del tema, Stein et al. (1991) concluyeron que la reducción de la función linfocitaria es común en depresivos en ausencia de cambios significativos del número total de células inmunitarias. En efecto, se ha sugerido que el descenso de la inmunocompetencia en depresivos derivaría de una inadecuada plasticidad de los receptores esteroideos tipo II (glucocorticoideos), a nivel de la corteza cerebral, hipocampo y tálamo, que secundariamente inhibiría la síntesis de linfocinas (p. ej., interleucina-2) (Leonard, 1995). A nivel experimental, la administración de linfocinas (IL-1) incrementa las concentraciones de ACTH-cortisol; inversamente, los corticosteroides circulantes decrecen la síntesis de citokinas. Weizman et al. (1994) detectaron una atenuación de la producción de citokinas (IL-1B, IL- y IL-3-LA) en sujetos depresivos en fase aguda, comparados con controles, y su normalización con la mejoría clínica. La DEX es capaz de boquear la síntesis de citokinas, especialmente de la interleucina-6 (Lyson y McCann, 1992), pudiendo ser un buen marcador de fase aguda de depresión. Asimismo, el mecanismo de acción de los antidepresivos parece relacionado con la activación del ARNm generador de receptores esteroideos tipo II (y tal vez los mineralcorticoideos tipo I), que mediante un "feedback" negativo decrecerían la actividad anómala ACTH-cortisol (Barden et al., 1995). Queda por demostrar que un incremento de la actividad del ARNm sea paralelo a la mejoría de la inmunocompetencia en pacientes depresivos. Maes et al. (1994) constataron que en pacientes melancólicos la DEX no suprime la síntesis de interleucinas como en sujetos normales. Se ha demostrado igualmente que la inmunocompetencia anómala de los depresivos es una característica dependiente del estado (Cervera-Enguix y Rodríguez Rosado, 1994) y coexiste con una disfunción en la regulación del ACTH-cortisol (Leonard, 1995). Por otra parte, la baja inmunocompetencia linfocitaria es un fenómeno asociado a un incremento significativo de

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células supresoras citotóxicas (células T). Estas células que median la inmunidad tisular están ampliamente implicadas en enfermedades autoinmunes. Maes et al. (1993) detectaron una activación anómala de los receptores (CDT+CD25+) de células T en depresivos frente a controles, sugiriendo la existencia de un proceso "inflamatorio" subyacente. En sucesivos estudios se ha postulado que la depresión mayor se acompaña de anomalías en la respuesta inmunitaria-inflamatoria (Maes et al., 1995). Los depresivos parecen presentar, en comparación con los controles, concentraciones elevadas en plasma de antagonistas de los receptores para la interleucina-1 (IL-1-RA) (Maes et al., 1995). Como una serie de recientes trabajos han demostrado, existe una interrelación entre circuitos inmunoneuroendocrinos y áreas límbicas (Haas y Schavenstein, 1997). La aplicación de IL-1b en ventrículos cerebrales reduce la afinidad de los receptores mineralcorticoides en hipocampo e incrementa la actividad del eje hipofiso-adrenal que induce profundas modificaciones de las respuestas al estrés, y la actividad comportamental (De Kloet et al., 1994; McEwen y Sapolsky 1995). Aunque los estudios controlados de depresivos y sistema neuro-inmunitario son complejos, sus resultados sugieren la existencia de una alteración sistémica de los mecanismos reguladores de la respuesta tisular (inflamatoria) y reguladores monoaminérgicos límbicos frente a factores externos (p.ej., stress) y/o internos (p.ej., metabólicos) en la depresión.

Mecanismos de transducción intracelular Las hipótesis receptológicas de la depresión (sensibilidad ß-adrenergíca, 5HT2, 5HT1, receptores de imidazol, etc.) se han reforzado con un modelo celular que pretende integrar la mayoría de los hallazgos biológicos existentes (Duman, Heninger y Nestler, 1997). Recientemente, la clonación molecular de numerosas proteínas receptoras ha revelado que las células generan más receptores que los que indican los estudios farmacológicos clásicos. El genoma de cada célula del organismo posee un potencial de codificación de unas 80.000 proteínas y muchas de ellas funcionan como receptores de membrana y receptores intracelulares que reconocen diversas señales químicas. Se han descrito al menos nueve proteínas (receptores) implicadas en mecanismos de transmisión de señales a nivel intracelular que, básicamente, pueden agruparse en tres grandes familias: (1) proteínas que controlan la formación de segundos mensajeros intracelulares; (2) proteínas asociadas a la señalización mediante el control de canales iónicos, y (3) proteínas asociadas con la actividad de la tirosincinasas. Receptores que controlan la formación de segundos mensajeros El mecanismo de acción de los antidepresivos (y de los psicofármacos) se ha asociado al primer y tercer grupo de proteínas receptoras de señales (Duman et al., 1997). La mayoría de proteínas receptoras (sobre todo a nivel de membrana) incor-

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poran en una única estructura el lugar de reconocimiento y el sistema para transmitir el estímulo al interior de la célula. No obstante, la mayoría de receptores de membrana son sistemas "multiproteínicos". A la mayo parte de estos sistemas (distintos de los receptores para canales iónicos) se les denomina "serpentine receptor proteins" por su estructura, con lugares de reconocimiento del ligando en el medio extracelular y cadenas polipeptídicas que atraviesan la membrana plasmática por diversos lugares. Estos receptores responden a una inmensa variedad de estímulos (neurotransmisores, hormonas, Ca2+, pequeños péptidos, luz, olores, etc.). La activación de estos receptores tiende a la formación de AMP-C a través de la estimulación de las proteínas G (GS). Los efectos del AMP-C son mediados por la activación de proteinkinasas regulando la función celular por la fosforilización específica de proteínas. El CREB es la proteína "amplificadora" que regula el sistema AMP-C en la expresión genética. Los niveles de proteína CREB determinados mediante las cantidades de ARNm, en el hipocampo, se incrementan bajo tratamiento antidepresivo crónico (Duman et al., 1997). Este efecto, que no se ha conseguido demostrar en todas las regiones cerebrales, sugiere que el tratamiento prolongado con antidepresivos puede regular ciertos componentes genéticos específicos, e inversamente, determinados genes determinan la activación o respuesta del sistema AMP-C a la acción de los fármacos. Receptores asociados a la actividad de tirosinkinasas La segunda hipótesis molecular del mecanismo de acción de los antidepresivos —y de una supuesta base biológica de la depresión—, concierne al tercer grupo de proteínas receptoras: los receptores asociados a la actividad de las proteinkinasas (RTKS). Estas proteínas forman una extensa familia que expresan una actividad enzimática específica. La primera RTKS que se identificó fue el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), mientras que el segundo fue el factor de crecimiento epidérmico (PDGF). Muchos de estos factores están codificados por proto-oncogenes (met, trk, fms, kit,...), incluido el factor de crecimiento neuronal (NGF). Las proteínas RTKS incorporan tanto lugares de unión extracelulares como mecanismos citoplasmáticos. La estimulación del RTKS activa la tirosinkinasa que inicia la cascada de fosforilización, a nivel del citoplasma, de la tirosina. Dos factores de crecimiento neuronal (neutrofina-3 y neutrofina-4) parecen asociados con ciertas acciones neurotróficas de las monoaminas. La asociación de estos factores de crecimiento neuronal (BDNF) con la depresión, según Duman et al. (1997), se sustentan en: (1) la reducción de BDNF por el estrés, (2) la atrofia hipocampal inducida por corticosteroides (bien en condiciones de estrés o endógenas), (3) la reducción del freno que ejerce el hipocampo sobre el eje HHA en ciertos pacientes depresivos, y (4) los estudios de neuroimagen que revelan un descenso del volumen del hipocampo en estos sujetos. Se ha sugerido, especulativamente, que los antidepresivos podían actuar incrementando la expresión de BDNF e invirtiendo el efecto tóxico de la acción de los corticoides sobre el tejido cerebral.

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Biología del ánimo melancólico La cualidad distinta y la acinesia afectiva Tradicionalmente, la cualidad distinta del humor y la autonomía (no reactividad) del humor, se han considerado criterios demarcatorios de la melancolía con otras formas de depresión. Ambos síntomas, junto a la anhedonia, se recogen con mayor o menos énfasis en los criterios modernos de diagnóstico. El último síntoma, desde la perspectiva neurobiológica, se supone dependiente de alteraciones en estructuras hipotalámicas reguladoras de determinadas conductas apetitivas (de aproximación vs rechazo). Los dos primeros, en cambio, no parecen tener una explicación sencilla, o convincente, mediante argumentos neurobiológicos. En efecto, a pesar de existir muchos datos fiables, o indicadores biológicos, como algunos de los que hemos mencionado, desconocemos los mecanismos químicos primarios que propician el peculiar ánimo melancólico. La cualidad distinta de este ánimo tradicionalmente se definió como una experiencia nueva, incomparable a otras experiencias emocionales comunes en la población general. Los enfermos melancólicos no parecen poder identificar su estado emocional a ninguna experiencia conocida previamente. Emplean términos como "ánimo incontrolable", "extraño", "su posible alivio", "inexplicable", entre otros (Ramos-Brieva et al., 1987). Los clínicos clásicos se referían a este humor como "el sentimiento de ausencia de sentimiento", de "vacío nuclear", etc. Algunos de estos clínicos consideraron a la experiencia melancólica abiográfica, es decir, sin parangón alguno con otras emociones vinculadas al desarrollo emocional del individuo. Otro aspecto característico de esta experiencia es, a nuestro entender, la inmovilidad afectiva o acinesia afectiva. Minkowski (1968) llegó a afirmar: "la tristeza melancólica no comporta ningún movimiento". De tal manera que la tristeza melancólica no es una pena modulable según las circunstancias vitales, sino que se mantiene penetrante y autónoma, sin que el enfermo parezca capaz de poder adecuar su ánimo a cambios ambientales. De hecho, en sentido estricto, ni siquiera es una tristeza, sino una acinesia de las emociones (en sentido wernickiano). Otro aspecto relacionado con este último signo es la incapacidad basal para la acción, siendo su más llamativa consecuencia el célebre concepto de anhedonia. Se completa este perfil con la sensación subjetiva de intemporalidad, o de detención temporal. Si bien las bases neuroanatómicas de este perfil clínico no se reconocen, diversos sistemas cerebrales parecen implicados en la capacidad del individuo en la movilización de sentimientos y en la capacidad para actuar según planes futuros. Aunque pueda parecer reduccionista, la idea de que los sentimientos el ser humano los puede "movilizar" de la misma manera que moviliza las extremidades, esta idea tiene su base lógica. En efecto, podemos aceptar que los sentimientos (o emociones) son de hecho "representaciones mentales profundas", o más correctamente "representaciones no-vocalizables", es decir, ajenas al módulo (cerebral) del lenguaje. En este sentido, podemos suponer que a la acinesia emotiva del enfermo melancólico corresponde una representación no-vocalizable, en la que se hallan

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implicadas áreas distintas a las del lenguaje. Igualmente, en función de la clínica, este módulo y su representación (cortical) es insensible a la modificación cognitiva, tanto voluntaria como inducida. Así, los enfermos melancólicos no responden a la psicoterapia precisamente porque su humor no se genera de la misma forma que aquella emoción triste del depresivo neurótico, ampliamente vocalizable. En grados extremos, los enfermos melancólicos parecen mostrar signos equívocos de demencia, aunque rara vez se vea afectado el módulo del lenguaje. La reversibilidad de estos signos mediante técnicas biológicas está bien documentada. Localización cerebral Por otra parte, en la tradición neurobiológica se ha considerado el sistema limbico como el sustrato anatómico de la emocionalidad (Pi y Sunyer, 1954). Las alteraciones del sistema límbico y estructuras subcorticales relacionadas (p. ej., núcleos de los sistemas monoaminérgicos) han permitido explicar razonablemente aspectos parciales de la clínica, especialmente los signos vegetativos. No obstante, estos signos parecen hallarse en mayor o menor medida en otras "enfermedades de la neurotransmisión". En cambio, la acinesia afectiva, la incapacidad basal para la acción y la vivencia de detención del tiempo, parecen ser, en los sujetos melancólicos, síntomas idiosincrásicos. Esta agrupación no depende de un único sistema de señales químicas (p. ej., noradrenérgico vs serotoninérgico). Al contrario, son múltiples sistemas neuroquímicos los que están afectados en los enfermos melancólicos. Así, se han descrito dos formas distintas de neurotransmisión en el cerebro. Una de ellas corresponde a la neurotransmisión clásica que opera mediante señales de gran rapidez (sinapsis electroquímicas), ejerce acciones a muy corto plazo y posee muy poca plasticidad. Otra forma es una neurotransmisión que opera mediante señales hormonales con acciones difusas y relativamente lentas (neurotransmisión no-sináptica). Se ha demostrado una estrecha relación entre ambas, por ejemplo en el efecto de los glucocorticoides sobre los niveles de dopamina y noradrenalina, e inversamente, un mecanismo monoaminérgico que controla la liberación de CRF-ACTH y cortisol. Los agonistas selectivos de los receptores para los glucocorticoides causan una deplección de noradrenalina y reducen la utilización de ésta por el hipotálamo. Igualmente, se ha demostrado la regulación de receptores beta-adrenérgicos y serotoninérgicos (5-HT1), en el hipocampo por acción de glucocorticoides. Las neuronas monoaminérgicas (5HT, NA, DA) están interconectadas de forma extensa mediante una inervación colateral recurrente que ejerce una acción muy potente sobre sus propios núcleos. La mayoría de estas neuronas tienden a responder a su propio neurotransmisor, deprimiendo su actividad. Este mecanismo autorregulatorio podría estar alterado en ciertas formas clínicas de melancolía. En efecto, a nivel experimental la administración de bloqueantes 5HT (o de IMAOs) induce una reducción drástica de la actividad de las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal, debido a un incremento de la actividad de los autorreceptores (5HT1A) somatodendríticos. Si el tratamiento persiste, la actividad neuronal retorna a la normalidad. Este proceso adaptativo es atribuible a la desensibilización de los receptores 5HT (localizados en el propio cuerpo neuronal).

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A nivel de hipocampo (dorsal) el fenómeno de desensibilización sucede tras la administración crónica de antidepresivos. Esta estructura parece íntimamente relacionada con ciertos aspectos de la clínica (particularmente en formas delirantes o pseudodemenciales) y con el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. El daño en hipocampo y zonas afines produce alteraciones en la sensibilidad de receptores 5HT (pre y post-sinapticos), en receptores de glucocorticoides y, simultáneamente, hipersecreción de CRF-cortisol. Por otra parte, la reducción de los lugares de unión de CRF en la corteza frontal de pacientes depresivos suicidas sugiere una relación entre la hipersecreción de CRF y la subregulación de sus receptores compensatoriamente (Nemeroff et al., 1988). A nivel cortical, las zonas supuestamente implicadas en el fenómeno melancólico son las frontotemporales izquierdas y parietooccipitales derechas, que reciben aferencias monoaminérgicas difusas. En efecto, las terminales corticales de NA y 5HT muestran una distribución difusa y altamente colateralizada (a diferencia de la inervación DA más circunscrita). Se ha propuesto una modulación extratalámica de la corteza en los tres sistemas monoaminérgicos acoplados. En las depresiones melancólicas (unipolares y bipolares) podría darse un fallo en la capacidad modulatoria de dos sistemas neuronales, el monoaminérgico (NA, 5HT y DA) y el talámico-cortical, que actúan conjuntamente en la regulación de la capacidad integrativa de la neocorteza. Particularmente, en la integración del sentido del paso del tiempo, la memoria y las discontinuidades en el estado emocional basal. Finalmente, si bien todavía no resulta posible establecer una localización neuroanatómica precisa del fenómeno melancólico, similar a las localizaciones enunciadas en otras enfermedades con compromiso de la neurotransmisión, ahora disponemos de diversas evidencias clínicas y biológicas que no permiten dudar acerca de la naturaleza de la melancolía. Por otra parte, faltan estudios de nivel superior distintos de los realizados con marcadores neurohormonales y periféricos que ofrezcan datos sobre aspectos clásicamente considerados fenómenológicos, algunos apuntados en este trabajo.

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