AVANCES EN LA BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR REVISION DE LA LITERATURA

Alejandro Neira* *Residente de II año Anestesiología, Hospital Universitario de la Samaritana, Departamento de Anestesiología. Universidad de La Sabana

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Resumen La unión neuromuscular (UNM) es un sistema altamente desarrollado, encargado de la transmisión de actividad eléctrica del nervio terminal motor a una membrana muscular por medio de la hendidura sináptica con el fin de generar contracción muscular, mediado principalmente por la acetilcolina sintetizada y almacenada en las terminales nerviosas, que al ser liberada se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina, creando la despolarización de la celular muscular. Nuevas investigaciones nos han aportado nueva información sobre el desarrollo, estructura y función de estos receptores, así como los mediadores moleculares que intervienen en la síntesis y liberación de la acetilcolina, los cuales son de suma importancia para el conocimiento de su fisiología, patología y como blanco de acción de medicamentos de importancia anestésica como son los relajantes musculares. Esta revisión enfatiza en lo nuevos avances en la biología molecular de la unión neuromuscuar. Palabras clave: unión neuromuscular, transmisión neuromuscular, acetilcolina, canales de sodio, __________________________________________________________________________________ Introducción La unión neuromuscular (UNM) es responsable de la transmisión sináptica que sucede cuando la acetilcolina liberada por la terminal nerviosa se une a los receptores nicotínicos musculares, estos abren canales iónicos de sodio produciendo despolarización celular que se manifiesta como contracción muscular. El entendimiento de esta compleja función ha venido siendo explicada desde hace varios años, sirviendo la UNM como un prototipo de operación de diferentes sinapsis en le sistema nervioso central y periférico. Recientes trabajos han aportado nueva información en cuanto a desarrollo, maduración y el funcionamiento fundamental de esta sinapsis, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, lo cual es de suma relevancia en la anestesia general ya que función de la UNM es la base de medición de la paralisis neuromuscular inducida farmacológicamente. La UNM esta compuesta por la hendidura sináptica y las zonas pre y post sinápticas. El

componente presináptico corresponde terminación de nervio distal motor, responsable de la síntesis del neurotransmisor, su almacenamiento en vesículas y posterior transporte a sitios activos donde las vesículas se anclan, fusionándose y liberando la acetilcolina, entre otros neurotransmisores. La hendidura sináptica, se encuentra llena de grandes cantidades de complejos moleculares que garantizan la transducción de la señal, permitiendo al neurotransmisor una rápida difusión y posterior degradación. La región postsináptica consiste en una membrana muscular plegada que contiene receptores nicotínicos de acetilcolina (RnACh) directamente opuestos a los sitios activos de liberación presinápticos, está región especializada esta fuertemente asociada con la zona periunión, que tiene una alta densidad de canales de sodio promotores y amplificadores de la señal para propagar la actividad eléctrica con el fin de generar contracción muscular.

Los bloqueadores neuromusculares despolarizantes, actúan directamente sobre UNM, la succinilcolina es un agonista colinérgico que estimula primero los RnACh antes de causar un bloqueo neuromuscular. Los bloqueadores musculares no despolarizantes se unen a los receptores nicotínicos evitando la unión de la acetilcolina. Por estas razones, es primordial que el anestesiólogo conozca los nuevos avances en la campo. La presente revisión tendrá como objetivo discutir el desarrollo, maduración y función de la UNM, así como del ciclo de las vesículas sinápticas enfatizando en los nuevos avances moleculares, lo cual permite un mejor conocimiento de los efectos de los agentes neuromusculares y de enfermedades del sistema neuromuscular de suma importancia en el manejo anestésico. Desarrollo de la unión neuromuscular El desarrollo de los miocitos y las neuritas motoras ocurre simultáneamente, las células miogenicas se originan del mesodermo de donde migran a sus sitios dividiéndose y fusionándose en fibras multinucleadas que expresan proteínas contráctiles y sinápticas como parte de su desarrollo programado (1). Los axones motores se extienden a lo largo de nervios periféricos seguidos por las células de Schwann (2). La transmisión sináptica comienza minutos después de que los conos de crecimiento entran en contacto con los miocitos y es mediada por los RnACh expresados constitutivamente a lo largo de la membrana de la célula muscular. Estos receptores reciben el término de “fetales” por su expresión temprana en el desarrollo y estan formados por el ensamble de cinco subunidades denominadas 2 y codificada cada una por distinto gen (3), ver figura 1a. En respuesta a la unión de la acetilcolina el RnACh rápidamente modifica su estado cerrado a abierto por aproximadamente 5 milisegundos, permitiendo el paso a través de la membrana muscular de iones de Na+, K+ y Ca2+ por medio de sus gradientes electroquímicos, al disociarse la acetilcolina canal se cierra (4). La larga duración de la apertura de los RnACH fetales combinada con la alta resistencia eléctrica de ingreso de los miotubulos permite a un solo quantum de acetilcolina generar potenciales de acción (5).

Figura 1a. RnACh fetal conformado por la subnidad en diferencia la receptor adulto (1b) que expresa la subunidad . Tomado Lia AM 2008 et al (6).

Durante las etapas tempranas del desarrollo neuromuscular, las fibras musculares reciben aferencias de varios axones motores hacía un solo sitio sináptico, con la maduración queda una sola aferencia de nervio motor por cada sitio sináptico (7) y se forman los nervios motores terminales con vesículas en su interior repletas de acetilcolina. La diferenciación postsináptica se caracteriza por la formación de RnACH con una densidad de 10,000 / mm2 sobre la membrana sináptica muscular. Al igual que los RnACh en membranas no sinápticas, los RnACh sinápticos se estabilizan metabólicamente con el desarrollo, incrementado sus vidas medias en la membrana de 1 a 10 días (8). La lámina basal que envuelve la fibra muscular contiene importantes componentes para la formación, mantenimiento y función sináptica. La región postsináptica se caracteriza además por la presencia de proteínas de membrana y citoesqueleticas involucradas en el mantenimiento estructural y el anclaje tanto de los RnACh como de los canales de sodio dependientes de voltaje, así como la acumulación de varios núcleos miociticos. La selectividad subsinaptica del mionucleo comienza con la expresión en la región sináptica de una nueva subunidad para el RnACh, denominada (9; 10), formando un nuevo y funcionalmente distinto subtipo de RnACh (llamado “adulto”) compuesto por las subunidades (figura 1b) el cual tiene una duración de apertura más corta, con una mayor conductancia al Na+, K+ y Ca2+ que la que tiene receptor fetal (11). Los receptores fetales desaparecen gradualmente tanto de membranas no sinápticas como de las sinápticas, sin embargo se pueden volver a expresar en el musculo denervado (6).

Estructura y función del receptor nicotínico de acetilcolina La función de los RnACh depende de cinco subunidades proteicas que se combinan para formar una unidad pentamérica; dos subunidades en asociación con una subunidad una , y una (figura 2). La subunidad fue la primera en purificarse, analizando la secuencia de sus aminoácidos, así como la accesibilidad de ligandos a los RnACh, revelando que los terminales N y C de la subunidad proteica sobresalían mas allá de las membranas postsinápticas hacia espacio extracelular sugiriendo la formación 4 dominios de membrana tipo hélices, M1 a M4 (12), ver figura 2. Las extensivas secuenciaciones homologicas de la subunidad facilitaron la caracterización adicional de las otras de cuatro subunidades proteicas que contribuyen con la estructura RnACh (13; 14).

Figura 2. RnACh, unidad pentamérica, con cada subunidades formada por cuatro dominios M1 a M4. Adaptado de (12)

Las subunidades del RnACh interactúan para formar un poro transmembrana y sitios de unión para la acetilcolina y de otros agonistas o antagonistas. Como se menciono previamente cada subunidad contiene cuatro regiones llamadas M1, M2, M3 y M4, que atraviesa la membrana celular y están formadas por aproximadamente 20 aminoácidos, la región M2 se encuentra más cercana a la luz del poro iónico formando su propio revestimiento (15). Los sitios de unión extracelulares para la acetilcolina y otros antagonistas como el curare se localizan en la interfaces del dominio N terminal de las subunidades y (15; 16) (figura 3). En la ausencia de acetilcolina u otro agonista, el estado basal del poro es cerrado, impidiendo el flujo de

cationes bajo su gradiente electroquimico. La principal función de las subunidades y es estabilizar es estado cerrado del canal (17). La unión simultánea de dos moléculas de acetilcolina al RnACh (18) inicia el cambio de conformación dado por la rotación de 15° en todas las hélices de la subunidad M2 (19), esto desencadena en la apertura del canal, la cual depende del tiempo de ocupación dual de acetilcolina.

Síntesis y liberación de Acetilcolina La síntesis y liberación de acetilcolina envuelve un ciclo de eventos (figura 4), que comienzan con la formación de acetilcolina en el citoplasma del nervio terminal a partir de acetilcoenzima A y de colina en una reacción catalizada por al colina acetiltransferasa. Un trasportador dependiente de energía acumula acetilcolina en vesículas, empacándola en concentraciones superosmoticas (aproximadamente de 300mM), junto con adenosin-trifosfato (ATP), proteoglicanos, iones de H+, Mg2+, y Ca2+ (20). La tasas molares de acetilcolina: ATP en las vesículas sinápticas ha sido estimadas en un rango de 10:1 a 1:1 (21). Cada vesícula contiene 5,000-10,000 moléculas de acetilcolina. La cantidad de acetilcolina de una sola vesícula se denomina “quantum” de transmisor. La liberación de acetilcolina es un proceso dependiente de Ca2+ desencadenado por el incremento de la concentración de Ca2+ libre en el nervio terminal, abriendo los canales de Ca2+ voltaje dependiente por la despolarización originada por el impulso nervioso. Además de los canales de Ca2+, el nervio terminal están presentes otros tipos de canales de potasio incluyendo los canales activados por Ca2+ y los dependientes de voltaje. Los canales de potasio probablemente limitan la duración de la despolarización de nervio terminal, mediando por lo tanto en la entrada de Ca2+ y la liberación del neutrotransmisor. Junto con la acetilcolina, el ATP es liberado hidrolizándose posteriormente en adenosina en la hendidura sináptica (22). La adenosina en al hendidura se une con los purinoreceptores P1 presinápticos (23), lo cual deprime la transmisión neuromuscular al inhibir de canal de Ca2+ mediado por proteína G (24). Aunque también se ha identificado en el musculo

purinoreceptores P2 sensibles a ATP pero no

adenosina.

Figura 3. Sitios de unión extracelulares de la acetilcolina y relajantes neuromusculares en el RnACh en la interfaces del dominio N terminal de las subunidades y Modificado Pendersen SE, et al 1990 (16)

La exocitosis de la vesícula sináptica (VS) ocurre en pasos sucesivos, comenzado por el acoplamiento de las vesículas a la zona activa presináptica. Las VSs se someten a una primera reacción para se capases de responder a las señales de Ca2+ . El potencial de acción causa la despolarización de la membrana y un intenso incremento de la concentración interna de Ca2+ a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje y de la liberación directa a partir de depósitos intracelulares de Ca2+ , estas señales de Ca2+ desencadenan la fusión de VS con la membrana presináptica y la subsecuente exocitosis, la cual es muy rápida, menor 0.3mseg. La fusión con lleva la liberación de un “quantum” de miles de moléculas de acetilcolina en la hendidura sináptica, esta hendidura es muy estrecha (alrededor de 50nm), por lo cual la acetilcolina pude difundir esta distancia en pocos

milisegundos en búsqueda de la membrana postsináptica. Parte de las moléculas de acetilcolina se une a los RnACh en la membrana postsináptica, el resto son rápidamente hidrolizadas en colina y acetato por la acetilcolinesterasa presente en al hendidura sináptica. La colina es reciclada dentro del nervio terminal por un sistema de captura de alta afinidad, jugando un papel clave para la resíntesis de acetilcolina (25). Dicho sistema esta compuesto por familias de proteínas transportadoras de colina siendo las mas prominentes; la familia de trasportadores de colina de alta afinidad, la familia trasportadores catión orgánica poliespecifica y familia de transportadores similares a la colina (26). Este sistema es bloqueado por la hemicolina, que inhibe la síntesis de acetilcolina al impedir la recaptación de colina desde la hendidura al interior del terminal (27).

La acetilcolina liberada se une a las subunidades del RnACh, el cual actúa como un canal cationico ligado dependiente, permitiendo la entrada de sodio y la despolarización de la membrana del miocitica en las zonas sinápticas, esta despolarización local conduce a la activación de los canales cercanos de sodio dependientes de voltaje, amplificando y propagando el potencial de acción a través de la superficie de la fibra muscular y de los túbulos transversos donde hay canales de Ca2+ en alta densidad (28). Los receptores dihidropiridinicos (DHPRs) en el sistema de membranas trasversales actúan como sensores al voltaje, detectando la despolarización y abriendo los receptores adyacentes de rianodina tipo 1 dependientes de Ca2+ (RyR1) y canales 2+ liberadores Ca de la membrana del retículo sarcoplasmico (29). El acople entre DHPR-RyR1 ha sido poco dilucidado, sin embargos estudios recientes en peces cebra revelan que es mediado por subunidades beta, en particular isoforma beta 1a (30). La función de RyR1 es regulada por varios efectores como el Ca2+, Mg+, nucleótidos de adenina, calmodulina y oxido nitroso (31). Después del acople DHPR-RyR1, RyR1 libera grandes cantidades de Ca2+ del retículo sarcoplasmico dando origen a la contracción muscular. La traducción de la seña eléctrica de la superficie de la membrana en liberación de Ca2+ del retículo sarcoplasmico se conoce como acople excitación-contracción (32). La unión de Ca2+ al complejo de troponinas cambia las interacciones entre la tropomiocina y la maquinaria de contracción, permitiendo una correcta interacción entre las moléculas de actina y las cabezas de miocina, ocurriendo la contracción por los deslizamientos entre estos miofilamentos. Ha medida que disminuye la apertura de los canales de sodio, el cloro entra al célula mas lentamente a través de canales de cloro dependientes de voltaje, retornado el potencial de membrana a su nivel negativo (aproximadamente -70 a -90 mV) (28). Se ha

documentado escapes moleculares quantales y no quanteles de acetilcolina del nervio que no están relacionados con el impulso nervioso (33). Vía de reciclaje de las vesículas sinápticas. Almacenamiento de las vesículas sinápticas. En la UNM, las VS son organelos secretores especializados en facilitar la señalización entre el nervio y el musculo, están dividas en dos depósitos de almacenamiento, el de fácil liberación o pool activo y el de reserva. Estudios con microscopia electrónica demuestran que la mayoría de VS se encuentra en el de reserva, en una red filamentos que se creen que están compuestos principalmente por actina, sinapsina y espectrina (34). La sinapsina I se une a las vesículas al citoesqueleto presináptico (los filamentos de actina y los microtubulos) (34). Se ha evidenciado en ratones carentes de sinapsinas que son viables, fértiles y sin grandes anormalidades anatomicas, pero propensos convulsiones e incapaces de regular la transmisión sináptica, debido a que si se estimula la sinapsis repetitivamente a frecuencias fisiológicas produce depresión sináptica (34), sugiriendo que las VS no están en condiciones de movilización apropiada durante la estimulación repetida. Las vesículas sinápticas posen diferentes juegos de proteínas especializadas divididas en dos clases funcionales: las proteínas relacionadas con la captación de neurotransmisores (proteínas de transporte) y las proteínas que median el trafico de la membrana de las VS tales como las de acople, fusión y brote (35). Se cree que las proteínas intrínsecas y periféricas de las membranas de las VSs son importadas de cuerpo celular por transporte axonal (36). Sudhof (35) desarrollo un modelo estructural de vesículas de membrana (figura 4). Sin embrago muchas proteínas están implicadas en los procesos de exocitosis, pero los mecanismos generales no están completamente entendidos.

Figura 4. Ciclo de exocitosis y endocitosis de las vesículas sinápticas. Adaptado de Sudhof 1995 (35) Movilización y acoplamiento vesicular. Después del potencial de acción y la entrada de calcio, se inicia la fosforilacion de la sinapsina I por la ciclina de adenosina monofosfato dependiente de proteinquinasas y por la calcio-calmodulina activada por proteínaquinasa I y II (37). Esto debilita la unión entre VSs y la citomatrix, permitiendo la movilización de VSs del pool de reserva al pool activo para localizarse cerca la membrana plasmática. Las VSs se unen a las membranas presinápticas en un proceso conocido como acoplamiento. Las sinaptotagminas, sinaptofisinas y las proteínas asociadas a la membrana de las vesículas sinápticas (VAMP o sinaptobrevina) son proteínas que envueltas en el proceso de acople de las VSs con una región especializada denominada zona activa, la cual se caracteriza por la presencia de regiones electrodensas tanto en la membrana presináptica como en la postsináptica ricas en canales de calcio (38). La sinaptotagmina 1 es la principal proteína de unión al calcio y de regulación central (39),

cuya afinidad por el calcio se ve marcadamente incrementada por la interacción de su dominio C2B con los fosfolipidos ácidos (40). La sinaptogramina esta involucrada en localizar las VSs en las zonas sinápticas ricas en canales de calcio voltaje dependientes y en la estabilización de acoplamiento de las vesículas en la membrana presináptica, uniéndose simultáneamente a los fosfolipidos y los complejos SNARE (soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor) (41) que son complejos comunes de tres proteínas sinápticas, estos son un paso esencial para le proceso de acoplamiento, tienen dos proteínas localizadas en la membrana plasmática celular: la SNAP25 (proteína de membrana asociada sinaptosoma de 25kd) y la sintaxina 1 (o HPC1) y una tercera proteína, la sinaptobrevina localizada en la membrana de la VS (figura 4), (35) El complejo SNARE, se ensambla gracias esfingocina (42) formando el anclaje para que ocurran cascadas de reacciones entre proteínas

para dar lugar exocitosis. La sinaptotagmina 1 además de interactúar con SNAP-25 también lo hace con proteínas de la membrana plasmática sintaxina, neuroaxinas (43). Las proteínas de las VSs son blancos comunes de toxinas ambientales; las neuraxinas son receptores de latrotoxina (veneno de la araña viuda negra), que causa liberación masiva de neutrotrasmisor; las neurotoxinas del clostidium (tetánica y botulínica) que inhibe de la exocitosis al clivar la SNAP25, la sintaxina 1 y a la sinaptobrevina (44). Las toxinas de botulismo son endoproteasas usadas en la clínica para el tratamiento de distonia muscular, desordenes espásticos temblores, aplicaciones cosméticas, migrañas y cefaleas tensiónales (45) (46). Cebados vesiculares: Se requieren eventos preparadores o cebadores para que la vesícula anclada se fusione completamente. En la etapa preparadora el sistema pasa a ser competente para la fusión al incrementar la concentración de calcio. El anclaje de las vesículas a la membrana es mediado por una familia de proteínas de bajo peso molecular ligadas a guanosina trifosfato, llamadas rabs (47), la rab3A mantiene la reserva normal de VSs, facilitando la aceleración de la exocitosis durante las estimulaciones repetitivas cuando el reciclaje de Vs llega al límite. La activación de la exocitosis conduce a la disociación de rab3A de las VSs, que puede ser inhibida por la toxina del tetano y del botulismo. En ratones carentes de rab3A, la transmisión sináptica persiste pero es más susceptible a fatiga y falta de plasticidad, un fenotipo que presenta alteración en la disponibilidad de las vesículas en las zonas activas (47). Fusión vesicular. Un paso fundamental en la transmisión sináptica es la fusión de las VSs con la membrana plasmática para liberar su contenido. La fusión ocurre en microsegundos, el calcio entra al nervio terminal vía presináptica por los canales de calcio dependientes de voltaje (48). El calcio desencadena la exocitosis mediante la participación de una o mas reacciones que catalizan la fusión vesicular. Evidencia reciente sugiere que la fusión vesicular es mediada por

dos proteínas con acciones opuestas; sinaptotagmina la cual sirve de sensor para el calcio (49) y rab3 que limita el numero de vesículas que se pueden fusionar al restringir temporalmente la entrada de calcio. Sin embargo, todavía no es claro como se desencadena la fusión vesicular por la sinaptotagmina ligada a calcio, es posible que se a por una de las muchas interacciones entre las proteínas SNARE (50). En la UNM la liberación de acetilcolina contenida en una vesícula causa potenciales miniatura en la placa. Estos potenciales miniatura tiene amplitudes pequeñas (0.-1 mV), normalmente son insuficientes para desencadenar un potencial de acción. Un impulso nervioso causa la liberación de aproximadamente 20-200 quantums en fracción de milisegundos. El potencial de la placa es generado por la suma eléctrica de muchos potenciales de acción miniatura descargados simultáneamente de las zonas activas. El máximo de la amplitud del potencial de la placa es de 15-20 mV. Endocitosis de las vesículas. Después de la fusión, la membrana de la VS se recupera mediante endocitosis. Debido a que las membranas de las vesículas exociticas contiene proteínas únicas, por la endocitosis las recuperan selectivamente. Se ha descubierto múltiples mecanismos endociticos (51), siendo el principal el mediado por clatrina (52), donde vesículas cubiertas con clatrina transitan a través de endosomas y otros intermediarios, formandose VSs funcionales. Este tipo de endocitosis que utilizan ligandos específicos, por medio de los cuales se internaliza las VSs. Sin embrago dentro de los otros mecanismo descritos no mediados por clatrina esta en “besa y corre” también denominada fusión parpadeo, indicando que durante la transmisión sináptica las vesículas no se fusionan completamente sino están conectadas con la membranas brevemente a través de un poro transitorio de fusión (53). Las vesículas recicladas son incorporadas dentro del los depósitos y tienen la misma probabilidad de ser liberadas que las vesículas preexistentes (54) . El ciclo completo VS toma aproximadamente un minuto (55).

Acetilcolineterasa en la unión neuromuscular La acetilcolinesterasa es una enzima carboxilesterasa tipo B responsable de la rápida hidrólisis de la acetilcolina liberada, controlando de esta forma la duración de la activación del receptor (56). Aproximadamente el 50% de la acetilcolina liberada es hidrolizada durante el tiempo de difusión a través de hendidura sináptica antes de alcanzar los RnACh. La eficiencia de la acetilcolinesterasa depende de su actividad catalítica, que es una de las más altas conocidas, llegando catalizar la hidrolizacion de acetilcolina cerca a las tasa de difusión, 4,000 moléculas de acetilcolina por segundo por sitio activo (57). Tiene su sitio catalítico en la parte inferior de una profunda y estrecha hendidura o canal que llega hasta la mitad de la proteína. La acetilcolina debe entrar en esta hendidura que esta bloqueada el 97% de tiempo por un anillo móvil de moléculas. Sin embargo estimulaciones dinámicas mostraron que la entrada al canal se abre y se cierra con una alta frecuencia que cualquier molécula de acetilcolina puede difundir fácilmente (58). Estas simulaciones dinámicas también mostraron que los movimientos de los canales se extienden desde la región externa de acetilcolinesterasa al sitio activo, estas fluctuaciones en la parte ancha del canal son necesarias para permitir el movimiento de la acetilcolina desde el exterior al sitio activo, además también garantizan la selectividad de la enzima por la acetilcolina al retardar la entrada de sustratos más grandes. La acetilcolinesterasa esta altamente concentrada en la UNM pero también se encuentra en menor concentración a lo largo de las fibras musculares (59). En mamíferos, la acetilcolinesterasa es codificada en un solo gen, localizado en el cromosoma 7q22 en los humanos. Gran parte de la acetilcolinesterasa se encuentra en UNM en la forma asimétrica o A12, la cual consiste en tres tetrametros de subunidades catalíticas unidas con enlace covalente a una cola similar a colágeno. La acetilcolinesterasa asimétrica esta ligada en la lámina basal en la unión sináptica (60) y su distribución se corresponde con la de los RnACh.

La acetilcolinesterasa es regulada, en parte por la actividad muscular y por la despolarización de la membrana plasmática tanto espontanea como evocada por activada nerviosa (61). Los músculos rápidos expresan altos niveles de acetilcolinesterasa en comparación con los músculos lentos, esto se correlaciona con la abundancia relativa de ARNm de acetilcolina en estos músculos. Medicamentos que bloquean la despolarización de la membrana, como la tetradotoxina, un antagonista de los canales de sodio, disminuyen la acumulación de acetilcolinesterasa (62). En contraste, los agonistas de los canales de sodio como al vetradina, incrementa la concentración de acetilcolina (62).Después de la denervación, hay un marcado decremento en la densidad de moléculas de acetilcolinesterasa en la UNM, que pueden ser restauradas con la estimulación eléctrica de los músculos de nervados o por al reinervación (63). Además de la hidrólisis de acetilcolina, la acetilcolinesterasa tiene otras funciones como la proveer actividades de crecimiento nervioso; promueve crecimiento de dendritas, redes neuronales, adhesión celular (64) y modulación de los RnACh (65). Agradecimientos Dr Jairo Pérez y Víctor Gómez por su dedicación a la docencia y la búsqueda de la verdad en todas sus formas.

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