Artículo comentado por el Dr. Miguel Márquez

Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de Vilazodona en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada. Gommoll C, Durgam S, et al. Depression and Anxiety 2015

Artículo comentado por el Dr. Miguel Márquez. Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de Vilazodona en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose phase III study of vilazodone in patients with generalized anxiety disorder. Gommoll C, Durgam S, Mathews M, et al. Forest Research Institute, Jersey City, New Jersey, Estados Unidos. Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. Depression and Anxiety 2015

RESUMEN DEL ARTÍCULO Introducción

tar la aparición de eventos adversos.

Si bien existen numerosos fármacos disponibles para el trata-

Se efectuaron regularmente controles de los signos vitales,

miento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), no pue-

electrocardiograma, estudios de laboratorio y se emplearon

de decirse que la terapéutica farmacológica del trastorno esté

las escalas C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) y

resuelta. Alrededor del 50% de los pacientes, por diferentes

la escala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire).

razones, tiene respuestas inadecuadas.

Los participantes debían tener al ingreso una puntuación ≥ 20

Vilazodona es un inhibidor selectivo de la recaptación de sero-

de la escala HAMA (Hamilton Rating Scale for Anxiety), HAMA

tonina y un agonista parcial del receptor 5-HT1A que fue apro-

ítems 1 (estado de ansiedad) y 2 (tensión) con puntuaciones ≥

bado por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados

2 y una puntuación ≥ 4 en la escala CGI-S (Clinical Global Im-

Unidos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en

pressions-Severity) para garantizar que el trastorno sea clíni-

adultos. Su eficacia fue comprobada en dos estudios de fase

camente significativo y puntuación ≤ 17 en la escala HAMD17

III y dos más recientemente realizados de fase IV, todos ellos

(17- item Hamilton Depression Rating Scale) para descartar la

doble ciego, y controlados con placebo y su tolerabilidad fue

presencia de depresión comórbida significativa.

satisfactoria en todos los estudios.

Su estado físico debía ser normal y los estudios de laboratorio

El perfil farmacodinámico de la vilazodona sugería su poten-

y electrocardiograma normales.

cial eficacia en el tratamiento del TAG debido a su actividad

La dosis inicial de vilazodona para los pacientes asignados a

selectivamente inhibitoria de la recaptación de serotonina y

20mg/día fue de 10 mg/día durante la primera semana y se

su agonismo parcial sobre el receptor 5 HT1A. Por esa razón se

aumentó a 20 mg/día en la segunda semana, manteniéndose

realizó un ensayo clínico para establecer la eficacia, seguridad

hasta el término del tratamiento. Los pacientes asignados a la

y tolerabilidad de vilazodona para el tratamiento del trastorno

dosis de 40 mg/día comenzaron con 10 mg/día durante la pri-

de ansiedad generalizada.

mera semana, 20 mg/día durante la segunda semana y 40 mg/ día desde la tercera semana hasta finalizar el estudio.

Diseño del estudio

La edad promedio de los participantes fue 40,2 años. La ma-

El estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo,

yoría reunía criterios de TAG de larga data. El 17% de los

se realizó en 37 centros de los Estados Unidos entre 2012 y

pacientes había recibido otros fármacos para el tratamiento

2014. La duración fue de 10 semanas con una semana inicial

del TAG y la mitad de ellos no mejoraron con los tratamientos

de evaluación, 8 semanas de tratamiento doble ciego y una se-

previos. Al inicio del estudio, las puntuaciones basales de las

mana final de reducción progresiva del fármaco (si lo conside-

diferentes escalas fueron similares en los tres grupos.

raba necesario el médico tratante). Los pacientes fueron distri20 mg/día o 40 mg/día, administrada junto con los alimentos.

RESULTADOS Desarrollo del estudio

Se incorporaron al estudio pacientes de ambos sexos con eda-

Ingresaron al estudio 680 pacientes. Interrumpieron el trata-

des entre 18 y 70 años que reunían los criterios de TAG según

miento el 29% en el grupo vilazodona 40 mg/día, el 23% en

el DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Di-

el grupo vilazodona 20 mg/día y el 19% en el grupo placebo.

sorders, Fourth Edition, TR).

La causa más frecuente de interrupción fueron los eventos

Los resultados determinaron mediante controles a lo largo del

adversos.

buidos en una relación 1:1:1 para recibir placebo, vilazodona

tratamiento utilizando la escala HAMA, la escala SDS (Sheehan Disability Scale), la escala CGI-S (Clinical Global Impressions-

Eficacia

Severity) y la escala CGI-I (Clinical Global Impressions-Impro-

La duración media de los tratamientos para los grupos vila-

vement). A lo largo del tratamiento los pacientes debían repor-

zodona 20 y 40 mg/día y el grupo placebo fue de 51, 48 y 45

3

días, respectivamente.

Función sexual.

Los cambios promedios de mínimos cuadrados (least squares

Se efectuaron determinaciones sistemáticas a lo largo del tra-

mean difference LSMD) desde el inicio hasta la semana 8 en

tamiento mediante el cuestionario CSFQ mostrando mínimas

la puntuación HAMA total fueron estadísticamente significa-

puntuaciones que fueron similares para los 3 grupos. Además,

tivos para vilazodona 40 mg/día en relación con placebo (P =

se observó una leve mejoría en la función sexual en los tres

0,0312) y esta diferencia se hizo notoria a partir de la semana

grupos.

2 (Figura 1). En relación con los valores iniciales, se observó mejoría significativa en favor de vilazodona 40 mg/día compa-

Discusión

rado con placebo en las subescalas HAMA de ansiedad psíqui-

En este estudio, de 8 semanas de duración, la vilazodona en

ca y somática, en los ítems de vida social y familiar de la escala

dosis de 40 mg/día mejoró significativamente la puntuación

SDS y en la escala CGI-S (Figura 2).

HAMA total en relación con placebo, que era el criterio princi-

Figura 1. Variaciones en la puntuación en la escala HAMA total a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al.

pal de valoración. En cambio, no hubieron diferencias significativas entre vilazodona 20 mg/día y placebo. Vilazodona 40 mg/día mejoró significativamente la vida social y familiar de los pacientes según la escala SDS (P = 0,0086). El cuestionario CSFQ utilizado para evaluar la función sexual

Placebo

Vilazodona 40 mg/día

con vilazodona en relación con placebo y en los scores de la

Variaciones en la puntuación en relación con el inicio

-10,5

escala C-SSRS para evaluar ideación y comportamientos suicidas.

-11

-11,5

mostró que no se produjo aumento de la disfunción sexual

Debido a las oscilaciones del TAG, se recomendó que el tratamiento tenga una duración de un año como mínimo para au-

-11,68

mentar las chances de remisión. A lo largo del tiempo, algunos antidepresivos producen efec-

-12

tos adversos como aumento de peso, trastornos del sueño y disfunción sexual, que limitan su administración. En este estu-

-12,5

dio a corto plazo, la incidencia de los efectos adversos mencio-13

nados fue en general baja y, por lo tanto, el abandono terapéu-13,48

-13,5

tico fue reducido. El aumento de peso corporal fue muy bajo y similar en los distintos grupos.

P = 0,0156 -14

Conclusiones En conclusión, este estudio demostró que, a corto plazo, vi-

Eventos adversos

lazodona en dosis de 40 mg/día resultó ser estadísticamente

La tasa de eventos adversos en ambos grupos de vilazodona

superior al placebo en el criterio principal de valoración del

(20 y 40mg/día) fue aproximadamente del 71%, discretamen-

TAG y en los criterios que analizaron la actividad social y fami-

te superior a la del grupo placebo (62%). La mayoría fueron

liar. Estos resultados se asociaron con perfiles aceptables de

diversos síntomas digestivos (náusea, diarrea, vómitos), ma-

seguridad y tolerabilidad .

reos y somnolencia. La interrupción del tratamiento fue ligeramente más frecuente con vilazodona que con placebo. En el 97% de los casos, los eventos adversos fueron de grado leve

Comentario del Dr. Miguel Márquez

a moderado. La incidencia de eventos adversos durante la fase de reducción del fármaco fue similar en todos los grupos.

El Trastorno de Ansiedad Generalizado (TAG) es un cuadro severo con una prevalencia anual en la población general que

Laboratorio, signos vitales y electrocardiograma.

alcanza al 3.1%, en tanto que su prevalencia a lo largo de la

En todos estos parámetros se observaron mínimos cambios,

vida llega al 5.7%(1) y que continúa subdiagnosticado y subtra-

en ningún caso de significación clínica, en los tres grupos.

tado en todos los niveles. La frecuencia de TAG es doble en la población femenina que la masculina(2) y, aunque se lo puede

Ideas y comportamiento suicida.

considerar como un trastorno del desarrollo cuyos síntomas

De acuerdo a la escala SSRS las ideas suicidas fueron más fre-

pueden aparecer ya en la edad escolar(3), se lo diagnostica con

cuentes en el grupo placebo (10%) que en los grupos vila-

más frecuencia entre los 45 a 55 años. Finalmente muchos

zodona 20 mg/día (7%) y 40 mg/día (7%). No se registraron

estudios lo proponen como el trastorno de ansiedad más fre-

comportamientos suicidas.

cuente en la población anciana con una prevalencia superior

4

SDS vida social

SDS vida familiar

CGI-S

Variaciones en la puntuación en relación con el inicio

0

-1

-1,40 -1,69

-2

-2,36

P = 0,0148

-2,69 -2,98

-3

-3,34 P = 0,0103

P = 0,0086 -4

-5

-6 Placebo

Vilazodona 40 mg/día

Figura 2. Variaciones en la puntuación a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo en las escalas SDS vida social y familiar, y CGI-S. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al.

al 10.2%.

La preocupación es un pensamiento negativo repetitivo carac-

La presencia de TAG habitualmente se acompaña de comorbi-

terizado por el ensayo mental de posibles resultados negati-

lidades y alrededor del 70% de estos pacientes presenta al-

vos de muy diferentes eventos vitales y sus consecuencias.

gún trastorno psiquiátrico comórbido(4). En la gran mayoría de

Para algunos investigadores constituiría un intento de preve-

los casos dicha comorbilidad se correspondería con la presen-

nir o prepararse para futuros eventos negativos a través de

cia de otro trastorno de ansiedad o de trastornos depresivos(5).

respuestas de evitación cognitiva a la percepción de peligro.

En muchos casos, el TAG sigue un proceso crónico y es común

Ese mecanismo cognitivo evitativo interferiría con el proce-

ver pacientes que consultan luego de haber experimentado

samiento emocional del material relacionado con la amenaza

síntomas activos del trastorno por un lapso mayor de 10 años.

manteniendo una tendencia preocupante. Para otros, la incom-

Si bien la recuperación sin tratamiento es factible, el porcenta-

petencia ejecutiva compromete severamente su capacidad de

je de remisiones espontáneas luego de 5 años es bajo, siendo

resolución de problemas y los hace especialmente vulnerables

lo más característico un proceso con mejorías y recaídas recu-

en un mundo que ven como subjetivamente peligroso y preo-

rrentes.

cupante(8).

Es uno de los trastornos de ansiedad más frecuente en el

La preocupación patológica característica del TAG se asoció

ámbito de la atención primaria, donde alcanza una prevalen-

con altos niveles de deterioro en el funcionamiento psicoso-

cia del 7.6%(6). De hecho, pacientes con TAG probablemente

cial normal y en la calidad de vida. La conceptualización de la

consultarán más a clínicos generales que a psiquiatras y una

preocupación excesiva patológica como lo más característico

elevada proporción de pacientes difíciles de tratar con alto

del TAG condujo a mejorar su identificación diagnóstica y, en

uso de servicios hospitalarios padecen este trastorno y mues-

algunos casos, a mejorar la elección del tratamiento y la valo-

tran, en su historia clínica, clara evidencia de sobreutilización

ración de los resultados del mismo.

de servicios médicos. Es que el reconocimiento de la ansiedad

A pesar de que hay un gran número de fármacos aceptados por

en atención primaria aún es deficiente; se detecta sólo el 23

diferentes entidades regulatorias para el tratamiento del TAG,

% de casos de ansiedad pura, comparados con 56% de detec-

muchos pacientes tienen respuestas insuficientes o incomple-

ción de los casos de depresión o de ansiedad y depresión en

tas y mantienen sintomatología residual o recurrente por déca-

comorbilidad.

das. Por otra parte, algunos de los tratamientos farmacológicos

A pesar que la preocupación es un fenómeno psicopatológico

con razonable eficacia generan efectos adversos que resultan

común, asociado con muchos trastornos mentales, la preocu-

insoportables para muchos pacientes, especialmente en un

pación crónica, excesiva y, sobre todo, incontrolable es la ca-

caso como este, en el que se recomienda un tratamiento de

racterística distintiva del TAG desde que el DSM III-R lo dejó de

mediano o largo plazo.

considerar como una categoría adicional y lo definió como un

El estudio que comentamos aquí, reúne muchas de las condi-

trastorno con entidad propia .

ciones que hoy se necesitan para ser considerado en los ám-

(7)

5

bitos académicos más exigentes. Es aleatorio, doble ciego y

el “mundo real”.

controlado con placebo, es multicéntrico y tiene satisfactorios

Como sea, los resultados de este muy buen estudio mues-

criterios de inclusión/exclusión. Utiliza no una sino varias es-

tran claramente la significativa diferencia con el placebo de la

calas para la evaluación de los resultados, tales como las esca-

dosis de 40 mg/día así como la relativa insuficiencia de la de

las HAMA (Escala de Ansiedad de Hamilton), la CGI-S (Clinical

20 mg/día. Esta diferencia significativa con el placebo es por

Global Impressions-Severity) y la CGI-I (Clinical Global Impres-

lo menos similar a la encontrada por la mayoría de los otros

sions-Improvement) para evaluar eficacia, la escala SDS (Shee-

fármacos aprobados para el tratamiento del TAG. También son

han Disability Scale) para medir discapacidad y las escalas C-

similares los resultados en medidas de seguridad.

SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) para ideación y

En donde este estudio marcaría una diferencia importante es

comportamientos suicidas y CSFQ (Changes in Sexual Functio-

en la presencia de efectos adversos. Hay que tener en cuenta

ning Questionnaire) para evaluar el funcionamiento sexual.

que se trata de una enfermedad crónica y que la adherencia

Esto asegura la determinación de la respuesta del fármaco en

al tratamiento es un factor decisivo en el resultado del mis-

un cuadro con suficiente identidad clínica, tanto por los crite-

mo. Muchos pacientes abandonan terapéuticas más o menos

rios diagnósticos utilizados como por descartar comorbilida-

exitosas por el hecho de no tolerar efectos no deseados, es-

des que, como la depresiva, podría contaminar los resultados.

pecialmente el aumento de peso o las disfunciones sexuales,

Pero a la vez describe al psiquiatra un universo más complejo

efectos que no parecen tener significación con el uso de vila-

y cercano al mundo real del trastorno, sus consecuencias y los

zodona a cualquiera de las dos dosis ensayadas.

resultados terapéuticos, que va más allá del seguimiento de los criterios diagnósticos ya que atiende, además, el impacto que el TAG genera en la funcionalidad de los pacientes, la po-

BIBLIOGRAFÍA

sibilidad de aparición de ideación suicida y el seguimiento del

1. Kessler R, Berglund P, Demler O. Lifetime Prevalence and Age-of-On-

funcionamiento sexual.

set Distributions of DSM-IV Disorders in the NCS-R. Arch Gen Psychia-

Haría, sin embargo, dos críticas al estudio. Que son las mismas

try. 62:593-602. 2005

que he formulado durante más de dos décadas a los ensayos

2. Davidson JR, Zhang W, Connor KM. Review: A psychopharmacological

clínicos convencionales que evaluaron fármacos para el TAG.

treatment algorithm for generalised anxiety disorder (GAD). Journal of

La primera es que me parece que hubiera sido muy intere-

Psychopharmacology 24(1) 3–26. 2010

sante, y seguramente enriquecedor para el estudio, el uso de

3. Márquez, M. Detección Precoz de los Trastornos de Ansiedad. Semi-

una escala, por ejemplo la Penn State Worry Questionnaire

nario de Actualización en Trastornos de Ansiedad. Asociación Argentina

(PSWQ), que determine específicamente los niveles de preo-

de Trastornos de Ansiedad (AATA) Paseo La Plaza. Buenos Aires. 2009.

cupación, el síntoma clave de la ansiedad generalizada. Como

4. Swinson, RP, Anthony, MM, Bleau, P, Chokka, P, Craven, M, Fallu, A, et

decía, no es este un déficit del presente estudio sino, lamenta-

al. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J

blemente, de todos los que evaluaron fármacos para el trata-

Psychiatry 51: 9S–91S. 2006.

miento de trastornos con un tipo de ansiedad específica como

5. Cascardo E. Resnik P: Comorbilidad en Trastornos de Ansiedad. Análi-

la preocupación o la ansiedad social. Lo digo porque el score

sis de una población clínica, XVIV Congreso Mundial de Estados Depre-

de la HAMA es un reflejo de la ansiedad psíquica y somática

sivos, Simposio Internacional de Desordenes Cognitivos, 2003

común a todos los trastornos de ansiedad y presente también

6. Kroenke y col. Ann Intern Med.; 146:317- 325 2007

en muchos otros, trastornos mentales y, en este estudio como

7. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual

en todos los otros, no hay una caracterización del síntoma dis-

of Mental Disorders: DSM III-R. Masson, S.A 1981

tintivo del trastorno.

8. Márquez M, en Psiconeuroendocrinología II. López Mato A. (compila-

La segunda es la duración del ensayo. En un trastorno crónico

dora). Ed. Polemos. Buenos Aires 2004

como el TAG y en el que se han incluido pacientes que tenían

9. Meyer, T.J., Miller,M.L., Metzger, R.L.,& Borkovec, T.D. Development

síntomas con años de evolución, 10 semanas es poco tiempo

and validation of the Penn StateWorry Questionnaire. Behaviour Re-

para evaluar la acción de un fármaco. En este caso en parti-

search and Therapy, 28, 487–495. 1990

(9)

cular, mi experiencia clínica me dice que con una titulación más prolongada, por ejemplo con una dosis inicial de 5mg/día que se vaya incrementando con respeto a las características de cada paciente hasta alcanzar la dosis útil, tal vez disminuirían la frecuencia y la intensidad de los efectos adversos, y con ellos el abandono del tratamiento. Por otra parte si se le diera más tiempo a la dosis de 20 mg/ día tal vez veríamos con sorpresa que alcanza niveles de respuesta comparables a las que en este estudio solo se lograron con 40 mg/día, lo que hemos comprobado más de una vez en

6

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