ANTIDEPRESIVOS Un recorrido a través de la historia Integrantes: M.Alveal V.Ayala C.G.Barraza R.Fuentes N.Urzua C.Villanueva
¿A qué llamamos TRASTORNO DEPRESIVO ? Es un estado de abatimiento e infelicidad experimentado por casi todo el mundo alguna vez en la vida, pero por su naturaleza es difícil distinguir de los sentimientos normales de tristeza y duelo.
El
Entonces… Trastorno Depresivo
provoca deterioro en el trabajo, en las relaciones interpersonales, en la salud y la capacidad para desempeñar roles sociales, entre otros.
Clasificaciones del TRASTORNO DEPRESIVO DEPRESIÓN REACTIVA: su causa tiene un desencadenante ambiental y puede durar un período relativamente largo.
DEPRESIÓN ENDÓGENA: su causa se debe a condicionantes internas, de la biología del propio individuo, y para este estado depresivo el factor genético (la herencia), juega un papel fundamental.
SÍNDROME DEPRESIVO Conjunto clínico complejo, en el que es ineludible el esfuerzo por discriminar síntomas primarios y síntomas derivados. Es extraordinariamente heterogéneo en relación a sus causas, su evolución, o su intensidad. Pueden agregarse la desvitalización corporal, con desgano y fatiga fácil, pérdida de peso, piel reseca y alteraciones del dormir con insomnio de despertar precoz.
SIGNOS y SÍNTOMAS Si no es primer episodio, aparece con carácter fásico periódico e intermitente, con recuperaciones intercríticas de la persona en su totalidad bio-psico-social. En relación al horario, la sintomatología arrecia en las mañanas, para atenuarse notablemente en horas vespertinas. El insomnio predomina con un despertar prematuro que da lugar a un pensar rumiativo de problemas, conflictos sin conclusiones ni salidas. La desvitalización es notable, como también el desgano, el descuido corporal, la fatigabilidad facial y la pérdida de iniciativas y capacidad de decisión.
DIAGNOSTICO en TRASTORNO DEPRESIVO
El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición revisada (DSM-IV-TR), utilizado en USA y en Europa. La Clasificación Internacional de Enfermedades, décima edición (ICD-10), utilizado en Europa.
Epidemiología Prevalencia El estudio global de carga de enfermedad, realizado por la OMS y con datos del año 2004, mostró una prevalencia mundial de 151,2 millones de personas que sufren de depresión. Se estima que para el año 2020, la depresión ocupará el segundo lugar en la carga global de enfermedades
Disponible en http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/item/7222754637c08646e04001011f014e64.pdf
Documento: “Objetivos sanitarios para la década 2000 2000--2010” (Entregado en enero de 2002 )
Disponible en http://epi.minsal.cl/epidemiologia
Resultado de estudio realizado en el año 2000
Disponible en http://epi.minsal.cl/epi/html/sdesalud/cdevid/folleto-cdv.pdf
Encuesta nacional de salud 2003 Aplicada a una muestra representativa de la población mayor de 17 años de todo el país, constituida por 3.619 personas
Disponible en http://epi.minsal.cl/epi/html/elvigia/VIGIA20.pdf
Resultados Encuesta Nacional de Salud 2003 La depresión fue más frecuente en las edades medias (25 a 65 años) y en las mujeres (31%) que en los hombres (16%). Es significativamente más frecuente en las zonas urbanas (25%) que en las rurales (15%). Los niveles más bajos se observaron en las regiones VII y XII (17% y 16% respectivamente). Un 36% de las personas consultó a un médico por su depresión, consultas mas frecuentes en el NSE alto (77%) que en el NSE bajo (35%)
Encuesta Nacional de Salud 2009-2010
Disponible en http://epi.minsal.cl/epi/html/presenta/Taller2011/Dia1/02_ENS_2000-2010.pdf
Conclusiones ENS 2009-2010: Mayor prevalencia de “Síntomas Depresivos el último años” en mujeres y en Nivel Educacional Bajo.
Otros estudios Todos los estudios coinciden en que la prevalencia es casi el doble en la mujer que en el hombre Venezuela:: Se observa mayor frecuencia en la población femenina que en la Venezuela masculina (20% y 12% respectivamente). Portugal:: Las mujeres presentan mayores niveles de ansiedad, depresión y Portugal estrés que los hombres, con una relación entre 1,5:1 y 2:1 Chile:: De acuerdo a la ENS 2003 la depresión fue más frecuente en las mujeres Chile (31%) que en los hombres (16%). Colombia:: Se establece que la depresión afecta por igual a niñas y niños, según Colombia estudio realizado a niños entre 8-11 años donde muestra que 176 niñas (56, 23% ) y 137 niños (47, 76% ) presentan síntomas depresivos, lo cual no es una diferencia significativa. Datos serían congruentes con los reportados en otras investigaciones.
Factores de riesgo Eventos traumáticos sufridos en la primera etapa de la vida Situaciones que generan alto grado de estrés: Crisis de pareja Presencia de enfermedad orgánica Abuso de sustancias toxicas (alcohol y otras drogas) Factores genéticos Nacimiento de un hijo En mujeres: Factores hormonales Abuso sexual en la infancia En niños: Dificultades entre los padres Mala relación familiar
• Tratamientos farmacológicos antidepresivos
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La era moderna de los tratamientos antidepresivos se inicia en 1957 con la observación de Loomer de un efecto antidepresivo en un fármaco originalmente antituberculoso, la iproniacida. Simultáneamente, Kuhn introduce la imipramina como una alternativa al tratamiento de las depresiones. Este tricíclico, un derivado de la clorpromazina, demuestra en 1958 tener mejor actividad antidepresiva que neuroléptica. A partir de la introducción de la imipramina comienza el desarrollo de numerosos antidepresivos tricíclicos, heterocíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la enzima monoaminooxidasa selectivos y no selectivos, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, bloqueantes del receptor alfa2 y antidepresivos de mecanismo combinado. En la actualidad, la psiquiatría clínica cuenta con más de treinta agentes antidepresivos altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de acción, farmacocinética y farmacodinamia. A grandes rasgos, podemos afirmar que todos estos fármacos antidepresivos exhiben una eficacia similar, diferenciándose principalmente en su perfil de efectos colaterales, en sus cualidades farmacocinéticas, en su eficacia en otras patologías psiquiátricas o en sus mecanismos de acción
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Una nueva teoría acerca del mecanismo de acción de los antidepresivos ha sido planteada recientemente, apoyada en evidencia empírica. Se trata de numerosos indicios que sugieren que los antidepresivos tendrían un efecto inductor sobre la síntesis de factores neurotróficos en determinadas regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la corteza pre frontal. En un estudio reciente Mallei et al. lograron demostrar que la desipramina y la mianserina aumentan las proteínas FGF2 en la capa V de la corteza cerebral y en algunas células neurofilamentosas del hipocampo, mientras que la fluoxetina sólo actúa sobre estas últimas. Estos hallazgos explicarían el efecto neurotrófico de los antidepresivos.
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Usos clínicos generales
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La mayoría de los antidepresivos tienen un uso clínico múltiple y presentan un desigual perfil de acción en los trastornos depresivos clásicos. Junto al efecto antidepresivo original se ha observado que estos agentes farmacológicos son altamente eficaces para pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (inhibidores de la recaptación de serotonina y clomipramina), trastornos de pánico (tricíclicos y serotoninérgicos), bulimia y anorexia (tricíclicos, serotoninérgicos e IMAOs), distimia (serotoninérgicos y moclobemida), depresión bipolar (asociados con un estabilizador del ánimo), fobia social (serotoninérgicos), trastorno por estrés post traumático (serotoninérgicos, IMAOs, Nefazodona), colon irritable (tricíclicos), enuresis nocturna (tricíclicos), dolor neuropático (tricíclicos), migraña (tricíclicos y serotoninérgicos), trastornos de la atención /hiperactivos (tricíclicos, bupropión, IMAOs), tabaquismo (bupropión), autismo (serotoninérgicos) trastornos disfóricos de la fase luteal tardía (serotoninérgicos), trastornos de la personalidad (ISRS, IMAOs), abuso de alcohol (ISRS), abuso de cocaína (ISRS, desipramina y bupropión), eyaculación precoz (ISRS), disfunción sexual inducida por antidepresivos (bupropión, nefazodona, mirtazapina), síndrome de fatiga crónica (bupropión) y en el tratamiento del insomnio (mirtazapina, trazodona, trimipramina, nefazodona, amitriptilina). Así mismo, antidepresivos noveles como la venlafaxina, la mirtazapina o la nefazodona han demostrado tener mecanismos de acción y espectros clínicos múltiples. A modo de ejemplo, veremos que la Venlafaxina varía su mecanismo de acción al aumentar la dosis, presentando eficacia en varias condiciones clínicas adicionales a la depresión.
• Futuros antidepresivos • La investigación farmacológica de nuevos agentes antidepresivos ha presentado una notable evolución en los últimos años, especialmente en las áreas de la Farmacogenética y de la Farmaconeuroimagenología. Se han descrito varias vías de desarrollo, que comprenden acciones sobre los siguientes sistemas: • Transportadores de serotonina y noradrenalina CRF/HPA Sustancia P GABA Otros • Actualmente gran parte de las investigaciones clínicas se está dirigiendo hacia lo que se ha denominado Farmacogenética, que es el estudio de las bases genéticas de las respuestas terapéuticas y de los efectos colaterales de los antidepresivos. Aquí encontramos un particular interés por las variaciones individuales del sistema citocromo 450, especialmente del CYP2D6, el que jugaría un rol central en la farmacogenética de la terapia antidepresiva . También se ha estado estudiando la farmacogenética del transportador humano de serotonina (5-HTT).
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Por otro lado, los estudios de neuroimágenes funcionales del cerebro han demostrado tener una importante capacidad predictiva, especialmente en el campo de las psicosis. Aquí el análisis de la ocupación de receptores D2 mediante neuroimágenes ha revelado prometedoras contribuciones a la capacidad predictiva de respuesta terapéutica y efectos adversos . Se espera que algo similar ocurra con los agentes antidepresivos actuales y por desarrollar.
Dentro de las moléculas más prometedoras para el tratamiento de los trastornos depresivos destacan el milnacipram, la duloxetina, la pregabalina y el VN 2222. El milnacipram es un derivado ciclopropano que inhibe la recaptación de 5-HT y de NA y que no tiene actividad sobre los receptores M, alfa 1 y H1. Ya está disponible en varios países y ha demostrado un espectro de acción similar a la venlafaxina . La duloxetina es un bloqueador serotoninérgico y noradrenérgico que ha demostrado una eficacia superior al placebo en varios estudios controlados . Promete ser un potente agente antidepresivo con un bajo perfil de efectos colaterales. La pregabalina es un ansiolítico no benzodiazepínico con actividad antidepresiva. El VN 2222 es un producto experimental que ha revelado interesantes propiedades serotoninérgicas y noradrenérgicas, con un bajo perfil de efectos colaterales. Aún se encuentra en fase de experimentación, y no está disponible en el mercado.
TEORIAS •Teoría de las Monoaminas • Se desarrollo en los años 50 cuando se observó que el fármaco antihipertensivo RESEPTINA, utilizado en algunos países causaba depresión. depresión. • Déficit en la transmisión de monoaminas a nivel neuronal. neuronal. • Disminución de la neurotransmisión en neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas. • Monoaminas implicados en la recuperación de la depresión.
El Eje hipófisis Hipotálamo Adrenal y los antagonistas de CRF • En los estados depresivos, el eje antes mencionado, está casi siempre hiperactivo. • Existen dos tipos de receptores antagonistas de CRF, ellos son el CRF1 y el CRF2. • Antagonizar el factor liberador de Corticotropina I es uno de los objetivos actuales de la moderna
Eje HHA Normal
Depresión
CRF: Hipotálamo
CRF
ACTH: Hipófisis
ACTH
Cortisol: Adrenal
Cortisol
Aumento Células Productoras
(-)
(-) Receptores Resistentes + Sin feedback
Sustancia P: Una promesa no cumplida? • La sustancia P actúa como neurotransmisor y neuromodulador. • Su actividad se expresa en el sistema nervioso central, a través de un receptor endógeno denominado NK1R. • Se pensó que, si sebloquea la acción de la sustancia P, inhibiendo sus receptores NK1, con fármacos o genéticamente, se podria mejorar los síntomas depresivos y ansiosos. • Los resultados han sido muy diversos.
El Transportador de Serotonina como marcador predictor • El transportador de Serotonina SERT es una monoamina proteica cuya acción determina el nivel del neurotransmisor y sus consiguientes efectos sobre las emociones. • Los antidepresivos, sobre todo los ISRSs, realizan su función antidepresiva inhibiendo la unión de la Serotonina a dichos transportadores. • Sin embargo, hasta un 49% de los pacientes no responden a esta estrategia terapéutica. En consecuencia, se han hecho investigaciones para determinar a que se deben estas variaciones de unos individuos a otros.
El Transportador de Serotonina como marcador predictor • En este orden de ideas varios investigadores han demostrado que una variable alélica en el gen del SERT que determina la expresión de estos transportadores, puede ser responsable por la mayor o menor respuesta a los SSRI. • Según estudios realizados, la respuesta o no respuesta a un ISRS puede depender del gen transportador de serotonina.
Proteína G y CREB • La primera dosis de antidepresivo, es capaz de cambiar el estatus neuroquímico de los neurotransmisores, los transportadores de éstos y de los receptores, en los pacientes depresivos. • Sin embargo, semanas han de transcurrir, antes que la mejoría clínica ocurra. • Una explicación muy aceptada hoy en día, es que esta demora tiene que ver con un aumento en la señal de acoplamiento de la proteína G.
TEORIAS Cambios en Rutas de Transducción Las señales amplificadas por medio de la transducción y transcripción del ADN, activan gran cantidad de genes por ende una gran cantidad de eventos fisiológicos. CREB es una proteína que actúa como factor de transcripción que se une al ADN y regula la expresión génica. Las vías de transducción son diversas: 1) La señal activa un receptor correspondiente. 2) Segundo mensajero (cAMP o Calcio) 3) Proteína quinasa. 4) Núcleo celular.
5) Activación del factor CREB. 6) Unión con zona CRE. 7) Configuración de CBP (proteína de unión a CREB) Lo que desencadena la activación e inactivación de genes por este factor. Algunos genes regulados por CREB CREB:: C-fos, fos, BDNF, neuropéptidos como el factor de crecimiento nervioso y la hormona de liberación de corticotropina (CRH). (CRH). CREB Aprendizaje Memoria a largo plazo Supervivencia neuronal y plasticidad neuronal.
TEORIAS
TEORIAS
Teoría Neurogénica BDNF (neurotrofina que favorece el control emocional). Esta activo en el hipocampo. hipocampo. Proliferación y diferenciación de neuronas. Promueve la neurogénesis. Afecta la memoria, la motivación y pensamiento. Menor cantidad en pacientes depresivos. Fomenta la plasticidad neuronal.
Clasificación funcional de los antidepresivos FUNCIÓN
ANTIDEPRESIVO
Inhiben enzimas que metabolizan neurotransmisores Bloqueo del transporte de norepinefrina
Isocarboxazida, Fenelzina, Tranilcypromina
Bloquean la recaptación de neurotransmisores Bloqueo del transporte de norepinefrina
Amoxapina, Desipramina, Doxepina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Reboxetina
Bloqueo del transporte de serotonina
Escitalopram, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina
Bloqueo del transporte de norepinefrina y serotonina
Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Trimipramina, Venlafaxina, Duloxetina
Bloqueo del Transporte de Dopamina
Bupropión
Bloquean los receptores presinápticos inhibidores Bloqueo Receptores 5Ht2A
Modificado de Richelson 2001.
Mirtazapina Mirtazapina,, Nefazodona Nefazodona,, Trazodona
Tratamiento farmacológico Triciclicos: MECANISMO DE ACCION
Bloquean en diverso grado la recaptación de NA y 5- HT. Modulación de las vías de señalización y función celular
Efectos adversos ,contraindicaciones y precauciones Efectos adversos: boca seca, estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, hipotensión arteria, sedación y disfunción sexual. Contraindicaciones: enfermedad prostática, glaucoma, infarto al miocardio . Precauciones: enfermedad cardiaca, epilepsia ,alcohol.
Tratamiento farmacológico SSRI MECANISMO DE ACCION Inhibidores especifico de la re captación de serotonina
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) • Desde la aparición de la fluvoxamina (Europa) y de la fluoxetina (E. U.), el tratamiento de la depresión ha sufrido una evidente evolución en los últimos 15 años. • Hasta mediados de los 80´s, los tricíclicos eran las estrategias de primera línea utilizadas en el manejo de la depresión. En no más de 3 años, los ISRS se impusieron en frecuencia y magnitud de utilización.
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) • Mejor perfil de efectos colaterales, baja toxicidad y su eficacia comparable le han favorecido ante la mayoría de los clínicos. • Los ISRS se han convertido en los antidepresivos más usados y populares, ofreciendo mayor adherencia al tratamiento y cumplimiento.
Efectos adversos ,contraindicaciones y precauciones Efectos adversos: diarreas, insomnios, ansiedad, agitación y nauseas. Contraindicaciones: IMAO y litio
Ventajas y desventaja Posiblemente con los ISRS se ha sacrificado algo de eficacia al desplazar a los tricíclicos, a cambio, miles de pacientes no llegaron a un suicidio consumado porque atentaron contra su vida con ISRS y no con los viejos tricíclicos. Los ISRSs desplazaron a los tricíclicos debido a: – su menor perfil de efectos secundarios – relativa seguridad en sobredosis – y al amplio abanico de posibilidades que ofrecen como opciones terapéuticas fuera del campo de la depresión.
Inhibidores Monoaminooxidasa IMAO: MECANISMO DE ACCION Inhibidores de la Monoamino oxidasa MAO: Enzima ampliamente distribuida en el organismo.
Inhibidores irreversibles: Una vez que la droga se une con la enzima lo hace para siempre y queda paralizada
Inhibidores Reversibles: La enzima recobra su actividad cuando se elimina al inhibidor
IMAO VARIANTES DE LA MAO: MAO A: Es selectiva hacia la noradrenalina y la serotonina. MOCLOBEMIDA. MAO B: Impiden degradación de dopamina en el cerebro SELEGILINA
Efectos adversos ,contraindicaciones. Efectos adversos: Diarreas, insomnios, ansiedad, agitación y nauseas.Aumento de la estimulación del SNC, Hipotensión arterial, calambres musculares, retención de líquidos, dificultad para iniciar la micción. Contraindicaciones: Restricciones dietéticas. TIRAMINA No se recomienda utilizar dos tipos diferentes de antidepresivos (AT e IMAO) Efecto terapéutico tarda aproximadamente dos semanas
ANTIDEPRESIVOS DUALES O NOVELES Mecanismos de acción: - Inhibidores de la recaptación dual de serotonina y noradrenalina. - Estos fármacos pueden tener menos efectos secundarios que los Antidepresivos Tricíclicos y potencialmente reducir los síntomas de depresión mas efectivamente que los ISRS.
ANTIDEPRESIVOS DUALES O NOVELES Venlafaxina : Depresión Mayor, Dolor Crónico, Trastornos de la Alimentación, Fobia Social. Inhibidor recaptación de serotonina y noradrenalina También inhibidor de receptación de dopamina. Se recomienda monitorear la presión arterial, sobre todo la diastólica. No produce aumento de peso significativo Insomnio, cefaleas, nerviosismo, agitación, y vértigo. Náuseas, anorexia, sequedad bucal
RECOMENDACIONES USO DE ANTIDEPRESIVOS.
1. La farmacoterapia en la depresión debe ser considerada herramienta básica para el alivio de la sintomatología 2.- La elección del fármaco debe hacerse junto con el paciente 3.- La medicación debe prolongarse por al menos 4 meses (si en 6 semanas no hay efecto, cambiar antidepresivo) 4.- Informar efectos adversos 5.- Continuar estudios respecto a recaídas, comorbilidad, depresión refractaria, etc.
1-3 meses
Tratamiento Agudo
9-12 meses
Tratamiento de Continuación BDNF? Mayor duración, menor riesgo recaída Mayor severidad o duración episodio requiere mayor duración tratamiento
El futuro La formulación de medicamentos más eficaces depende de la comprensión de los mecanismos patológicos responsables de producir la enfermedad. Los medicamentos antidepresivos actuales, no sólo producen remisión en la mitad de los pacientes, sino que la generalización de su uso, ha cambiado favorablemente el curso natural de una enfermedad compleja.
El futuro La depresión alcanzará en la próxima década, el segundo lugar entre las enfermedades más incapacitantes, cuyos costos directos e indirectos, alcanzan cifras en el orden de miles de millones de dólares. En salud primaria, las horas utilizadas son mayores a otras enfermedades crónicas como HTA y DM
Finalmente se cree que cada día que pasa, la industria farmacéutica se acerca más a la meta última de cualquier tratamiento médico: Mejorar la calidad de vida del paciente.
