Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados
Anticuerpos Anti HLA Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda
Anticuerpos Anti HLA: su exploración en lista de espera, en rechazo mediado por anticuerpos y procedimientos Autor: Jacqueline Pefaur Penna Coautor: Susana Elgueta Miranda
Introducción El trasplante renal es el tratamiento óptimo para los pacientes con falla renal terminal. A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos responsables de la inmunidad celular y humoral y las nuevas drogas inmunosupresoras (DIS), el rechazo mediado por anticuerpos en contraposición al rechazo mediado por células T ha llegado a ser la principal amenaza para la sobrevida del injerto a largo plazo. El tratamiento del rechazo agudo mediado por anticuerpos (RHA) basado en plasmaféresis/ inmunoabsorción (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) a altas dosis, Rituximab, y más recientemente Bortezomib (inhibidor de proteasoma), y Eculizumab (inhibidor de C5) parecen seguros y altamente efectivos. En contraposición, el rechazo tardío del injerto mediado por anticuerpos (RHC) y cuya manifestación inicial puede ser una proteinuria en concomitancia o subsecuente desarrollo histológico de glomerulopatía del injerto, el tratamiento resulta ser poco efectivo, probablemente por ser el resultado de una intervención muy tardía. Por otra parte, no es posible aún determinar cuándo y con qué intervenir,
dado que esta
enfermedad tiene un comportamiento habitualmente subclínico. El efecto de bajos niveles de anticuerpos donante específicos (ADEs) pueden estar asociado con rechazo subclínico que llevará a daño crónico mediado por anticuerpos. El 64% de las causas de pérdidas de injertos corresponden a rechazo mediado por anticuerpos, en su
© SLANH – STALYC – EviMed – 2013
Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados
Anticuerpos Anti HLA Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda
manifestación clínica, subclínica y crónica, y una importante causa es la falla en la adherencia al tratamiento inmunosupresor, la que es responsable del 47% de los casos. Más recientemente se ha demostrado que RHC puede llegar a ser indolente con C4d negativo y en ausencia de ADEs demostrables
(1)
.
Uno de los más importantes avances en las últimas décadas, ha sido haber logrado demostrar el poder destructor de los alloanticuerpos anti HLA y su asociación con la presencia de rechazo mediado por anticuerpos en sus distintas formas clínicas: Aguda o clínica , subclínico o crónica. Las formas floridas de rechazo mediado por anticuerpos que terminaban en trombosis del injerto han sido eliminadas con las actuales técnicas de pesquisa y determinación de especificidad de alloanticuerpos, pero han emergido formas más suaves de enfermedad como las formas subclínicas y crónicas, por ello prevenir el desarrollo de estas formas subagudas y crónicas constituye el mayor desafío en la actualidad. Los ADEs pueden llegar a ser de 2 fuentes, preformados o de novo. Estos a su vez pueden ser capaces de activar el complemento (por ej. IgG1 y IgG3 ) luego de lo cual se activa la vía clásica del complemento a través de la unión a IgG y activación de C1q, manifestándose con depósitos de C4d presentes en capilares peri tubulares (PTC), estos depósitos de C4d pueden oscilar a lo largo del tiempo y de la vida de los injertos. Por otra parte, se ha demostrado también una alta expresión de genes de trascripción específicos de endotelio en injerto (intragraft endotelial especifica trascripción: ENDATs) indicando daño microvascular en desarrollo. Recientemente ha sido demostrado que la injuria microvascular (ENDATs) y la presencia de anticuerpos donante específicos (ADEs) circulantes (C4d+) posiblemente representan la misma forma de enfermedad
(2) (3).
Desde fines de 1990, en base a este conocimiento se han desarrollado protocolos de desensibilización para ofrecer una mejor oportunidad de trasplante a los pacientes sensibilizados. La introducción de estos protocolos ha repercutido y modificado la expresión clínica del rechazo humoral como también han permitido mejorar la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos del rechazo mediado por anticuerpo, sin embargo esto ha creado nuevos problemas y nuevos desafíos.
© SLANH – STALYC – EviMed – 2013
Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados
Anticuerpos Anti HLA Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda
Los protocolos de desensibilización pueden resultar efectivos en virar un crossmatch de positivo a negativo y hacer posible un trasplante en pacientes altamente sensibilizado, sin embargo, para lograr el éxito de este trasplante es prioritario conocer la magnitud de la respuesta alloinmune medida por diferentes técnicas: crossmatch, especificidad de los ADEs, y sus niveles, información que evaluada en conjunto ayuda a tomar decisiones terapéuticas. La sobrevida del injerto en esta situación es plausible en la gran mayoría de los casos, sin embargo, existe una reconocida y alta incidencia de rechazo agudo humoral, pero más complejo aún es el hecho que la sobrevida a largo plazo sigue siendo aún desconocida. La introducción más reciente de estrategias inmunosupresoras como bortezomib e inhibidores del complemento podrían mejorar los resultados a largo plazo. En pacientes sensibilizados las lesiones de daño en la microcirculación son universalmente observadas, monomórficas en su naturaleza y tiende a persistir en el tiempo gatillando fibrosis intersticial (FI) y atrofia tubular (AT) acelerada, arterioesclerosis del injerto (cv) y glomerulopatía del trasplante (cg). Las lesiones de rechazo mediado por anticuerpos (RMA) crónica son irreversibles y empeoran en el tiempo. La emergencia de las técnicas en fase sólida, más sensibles y específicas para detectar y caracterizar anticuerpos HLA donante específicos y los más recientes avances en la evaluación de la patología de los injertos han también expandido el conocimiento y la comprensión del rechazo mediado por anticuerpos. Sin embargo, uno de los mayores problemas actuales es la dificultad en la estandarización de los ensayos en fase sólida y en la interpretación de estos test, lo que hace difícil correlacionar los hallazgos clínicos y de laboratorio. Por otra parte la significancia clínica de la detección de anticuerpos por test de fase sólida que no son pesquisados por test de citotoxicidad (CDC) no es aún bien comprendida.
© SLANH – STALYC – EviMed – 2013
Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados
Anticuerpos Anti HLA Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda
El rechazo mediado por anticuerpos es un proceso dinámico y progresivo de injuria y reparación, que finalmente lleva a falla del injerto y muy posiblemente corresponde a la principal causa de pérdida tardía de injertos. Independiente de la manera de presentación clínica inicial con un deterioro de la función del injerto, ya sea en forma aguda o de una forma indolente, la enfermedad progresa y la función del injerto decrece a diferente grado, dependiendo de la severidad de la presentación inicial, el tipo de tratamiento y la respuesta al tratamiento. El tiempo al diagnóstico de RAH es dependiente de la sensibilización previa del paciente, así en pacientes con ADEs pre trasplante el RAH ocurre en el primer año, mientras que en paciente no sensibilizados éste ocurre más tardíamente y es dependiente de la formación de ADEs de novo. Estas formas más tardías tienen al momento del diagnóstico más fibrosis intersticial, atrofia tubular y lesiones vasculares crónicas como también pueden manifestarse con menor C4d+ en PTC.
(2)
Toxicidad por anticalcineurínicos vs inmunidad humoral Hoy se acepta que la mayoría de las pérdidas de injerto son el resultado de injuria inmunológica allo o auto inmune, y sólo una minoría de los casos son atribuibles a toxicidad por anticalcineurínicos, a diferencia de lo que tradicionalmente se pensaba. Ha sido demostrado en estudios de biopsias por disfunción tardía del injerto que la toxicidad por CNI (Inhibidores de la Calcineurina) no es la más importante causa de pérdida de injertos a largo plazo(4). Los pacientes con menor sobrevida de injerto y con mayor riesgo de pérdida muestran una fuerte evidencia de activación inmunológica con C4d+/ADEs+. El riesgo de falla del injerto después de 2 años de seguimiento es significativamente mayor en presencia de C4d+. Más recientemente en un gran estudio con 2079 trasplantes ABO compatibles realizados entre 1998-2008, donde 302 pacientes presentaron rechazo (15%), se demostró que aquellos con Rechazo Vascular mediado por ac a-HLA presentaron una menor sobrevida del injerto , y un peor pronóstico a largo plazo(5).
© SLANH – STALYC – EviMed – 2013
Inmunopatología e inmunointervención en riñones nativos y trasplantados
Anticuerpos Anti HLA Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda
Relevancia clínica de anticuerpos pretrasplante Ha sido reportado que la sensibilización previa al trasplante (medido por CDC) con PRA (Panel/Percent reactive antibody) >10% determina menor sobrevida del injerto a un año, y a 5 años (83,7% con 0-10% de PRA vs 74,4% con PRA de 61-84%) p=0.001. Existe además una estrecha correlación con el mismatching(6) así pacientes poco sensibilizados (
