Tema 7: AGUA PARA FINES HOSPITALARIOS Y FARMACEUTICOS Tipos de agua: atributos de calidad. Equipos de purificación de agua. Columnas de Intercambio Iónico. Equipo de ósmosis inversa. Destiladores. Limitaciones. Ventajas y desventajas Criterios de selección. Sistemas de almacenamiento y distribución: Requisitos. Controles microbiológicos, químicos y físicos según USP. Objetivos de los procedimientos de validación y calificación de los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución.
Tema 7: AGUA PARA FINES HOSPITALARIOS Y FARMACEUTICOS
O B J E T I V O S Analizar los distintos tipos de agua, oficiales en las principales Farmacopeas del mundo y su importancia en el campo de la Farmacia y en los hospitales. Recordar las operaciones unitarias involucradas en la obtención. Comprender la importancia de los atributos de calidad de cada tipo de agua y las posibilidades de uso en el campo de la esterilización Adquirir la real dimensión de este tema en las incumbencias y alcances de un profesional Farmacéutico.
CIRCUITOS DE AGUA EN UN HOSPITAL
• Agua de consumo humano Agua fría de consumo Agua caliente sanitaria • Calderas de vapor • Torres de refrigeración • Agua para servicios específicos de un hospital Piscinas terapéuticas Humectadores • Áreas especialmente sensibles Servicios que requieran agua de baja mineralización Hemodiálisis Laboratorios
CALIDADES DE AGUA Agua de pozo: Es el agua obtenida de una fuente natural sin ningún otro tratamiento que la simple eliminación de sólidos y materia orgánica indeseable y grosera por simple decantación previa al almacenamiento final. En algunos casos puede constituir la fuente de abastecimiento para la obtención de una agua de mayor calidad.
Agua potable: Es el agua de distribución domiciliaria cuya dureza es variable según la región del país, con un contenido de algún bactericida apropiado (cloro u ozono) y con requerimientos microbiológicos muy estrictos en cuanto al tipo y número de gérmenes permitidos. Esta agua puede emplearse en las primeras etapas de la síntesis química y también en el primer lavado equipos, envases o instrumentos y es además la materia prima para la obtención de aguas de mayor calidad.
Agua ablandada: Es el agua, ya sea de pozo o potable, que ha sido sometida a un tratamiento de intercambio de sus cationes calcio y magnesio (principalmente) por sodio o potasio. Este tipo de agua es la que se usa fundamentalmente en calderas para la generación de vapor.
Agua desionizada: Es el agua que, partiendo de agua de red o ablandada, tiene límites muy bajos de sales disueltas y que es obtenida mediante un tratamiento adecuado con resinas de intercambio iónico o por ósmosis inversa. Debe además cumplir con un máximo de microorganismos presentes, de metales pesados, sólidos totales y materia orgánica. A este tipo de agua NO PUEDE AGREGÁRSELE ningún tipo de sustancias antisépticas.
Agua Purificada: El agua purificada de la USP es el agua que se obtiene empleando agua potable como fuente y a la que se purifica mediante distintas operaciones unitarias como ser: desionización, destilación, ósmosis inversa, filtración u otros procedimientos apropiados. Debe cumplir con los requisitos de pureza química iónica y orgánica y protegerse de la proliferación microbiana. Al igual que el Agua Desionizada antes citada, es el agua más extensamente utilizada para muchos procesos como ser limpieza de equipos, generación de vapor sanitario, síntesis y distintas etapas de la producción de formas farmacéuticas no estériles. Los sistemas utilizados para producir, almacenar y transportar estos tipos de aguas en condiciones ambientales, son susceptibles de formación de biofilms microbianos, de muy difícil erradicación como así también de endotoxinas. Por ello estos sistemas requieren una frecuente sanitización y control microbiológico a fin de asegurar la apropiada calidad microbiológica del agua en los distintos puntos de uso.
Agua Para Inyección Es el tipo de agua que se emplea para la producción de inyecciones y para la limpieza de ciertos equipos y preparación de materias primas.
Se parte de Agua Desionizada la cual debe someterse posteriormente a destilación u ósmosis inversa. Debe estar exenta de endotoxinas bacterianas y protegerse de contaminación microbiana. El sistema que se emplee en la producción, almacenamiento y distribución de este tipo de agua debe estar diseñado para prevenir este tipo de inconvenientes.
Agua Estéril para Inyección Es el Agua para Inyección que se envasa y se esteriliza. Es oficial en la USP. Está concebida para la elaboración de preparados farmacéuticos extemporáneos y se distribuye en unidades estériles. También se emplea como diluyente para productos parenterales. Se envasa en envases monodosis cuyos tamaños no deben sobrepasar 1 litro.
Agua Bacteriostática para Inyección Es el Agua Estéril para Inyección a la cual se le ha agregado uno varios preservantes antimicrobianos apropiados. Es oficial en la USP.
Está des tinada a emplearse como diluyente en la preparación de productos parenterales. Puede envasarse en envases monodosis o multidosis, cuyos tamaños no deben sobrepasar los 30 ml.
Agua Estéril para Irrigación Es el Agua para Inyección, envasada en envases monodosis, de más de 1 litro, destinados a entrega rápida y que se dispensa en forma estéril. No necesita cumplir con el requisito para Inyecciones de Pequeño Volumen en el capítulo sobre Partículas
Agua Estéril para Inhalación Es el Agua para Inyección que se envasa y dispensa en forma estéril y que está destinada a emplearse en inhaladores y en la preparación de soluciones para inhalación.
Que se debe determinar ? 1) pH 5,0 – 7,0
2)Carbono (TOC)
Método Potenciometricamente 0,30 ml de una solución saturada de KCl a 100 ml de la muestra
Orgánico
Total
Monografía 643
3) Sustancias Oxidables A 100 ml agregar 10 ml de ácido sulfúrico 2N y calentar a ebullición. Agregar 0,1 ml de permanganato de potasio 0,1 N y calentar a ebullición durante 10 minutos: el color rosado no debe desaparecer por completo o emplear la prueba TOC 4) Conductividad del Agua
Monografía 645
Agua Purificada Estéril Sterile Purified Water
Es el Agua apropiadamente.
Purificada
esterilizada
y
envasada
No contiene agentes antimicrobianos No se debe emplear para preparaciones parenterales. Para estos fines se debe emplear: Agua para Inyección, Agua Bacteriostática para Inyección o Agua Estéril para Inyección
REQUISITOS Envase y Almacenamiento Conservar en envases apropiados de cierre perfecto.
Etiquetado
Esterilidad PH
Amoníaco
Indicar en la etiqueta el método de preparación y que NO es para administración parenteral.
cumple con los requisitos
Entre 5,0 y 7,0, determinado por potenciometría. El contenido máximo debe ser de: 0,6 mg/litro para envases que contienen menos de 50 ml;
0,3 mg/litro para envases que contienen 50 ml o más. Mayores detalles ver Monografía USP
Calcio
A 100 ml, agregar 2 ml de oxalato de amonio SR: no se debe producir turbiedad.
Dióxido de Carbono A 25 ml, agregar 25 ml de hidróxido de calcio SR: la mezcla debe permanecer transparente.
Cloruro
En un tubo de comparación de color, agregar a 20 ml de la muestra, 5 gotas de ácido nítrico y 1 ml de AgN03 SR y mezclar suavemente.
La turbidez producida dentro de los 10 minutos no debe ser mayor que aquella producida en un control que consiste en 20 ml de Agua de Alta Pureza que contenga 10g de Cl (0,5 mg/litro), observados desde arriba hacia abajo sobre una superficie oscura, con luz que atraviese los tubos lateralmente.
Sulfato
A 100 ml, agregar 1 ml de cloruro de bario SR: no debe producirse turbiedad
Sustancias Oxidables A 100 ml, agregar 10 ml de ácido sulfúrico 2N y calentar a ebullición. Si el envase contiene menos de 50 ml: agregar 0,4 ml de permanganato de potasio 0,1N y calentar a ebullición 5 minutos. Si el envase contiene 50 ml o más, agregar 0,2 ml de permanganato de potasio 0,1N y calentar a ebullición 5 minutos.
El color rosado no debe desaparecer. Si hubiera aparición de un precipitado, enfriar en baño de hielo y filtrar por filtro de vidrio sinterizado.
Agua Para Inyección Water for Injection ( WFI) Es el Agua purificada mediante Destilación u Ósmosis Inversa. No contiene ninguna sustancia agregada.
Está destinada a emplearse para soluciones parenterales. Algunos detalles ver monografía USP.
Agua Estéril Para Inyección Sterile Water for Injection ( SWFI) Es el Agua para Inyección esterilizada y envasada apropiadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias.
Agua Estéril Para Irrigación
Sterile Water for Irrigation Es el Agua para Inyección esterilizada y apropiadamente
envasada.
No contiene agentes antimicrobianos ni otras sustancias agregadas.
Agua Estéril Para Inhalación
Sterile Water for Inhalation
Es Agua para Inyección esterilizada y envasada apropiadamente. No contiene agentes antimicrobianos, excepto cuando se la usa en humidificadores u otros dispositivos similares y cuando esté expuesta a contaminación durante algún período de tiempo o se le agreguen otras sustancias.
No se debe emplear este tipo de Agua para la administración parenteral o de otras formas farmacéuticas estériles oficiales.
COMO SE OBTIENE UN AGUA PARA USO FARMACÉUTICO? La producción de agua para fines farmacéuticos emplea Operaciones Unitarias secuenciales que se relacionan con los atributos específicos del agua y que protegen la operación de etapas posteriores del tratamiento. Los atributos de calidad del agua para una aplicación específica son dictados por los requisitos de su uso.
SISTEMAS PARA EL TRATAMIENTO DE AGUA Que se debe tener en cuenta?
En que se asemejan?
Ø
Diseño
Ø
Instalación
Ø
Operación
Todos incluyen componentes, técnicas y procedimientos de control similares.
En que difieren? En el grado de control del sistema y en los pasos finales de purificación necesarios.
Por ejemplo: Hay un común denominador para el diseño de los Sistemas de Agua Purificada y Agua para Inyección, debido a la similitud de sus atributos de calidad. Sin embargo la diferencia crítica está en el grado de control del sistema y los pasos finales que llevan a asegurar la eliminación de bacterias y endotoxinas bacterianas. En el caso de Agua para Inyección las operaciones unitarias finales han sido limitadas a la destilación y la ósmosis inversa.
Es sumamente necesario diseñar y adoptar un Plan de Validación que permita establecer: a)
La aptitud del sistema
b)
Comprender el mecanismo de purificación
c)
Rango de la condiciones operativas
d)
Pre- tratamiento requerido
e)
Causa(s) más probable(s) de fracaso
f)
Eficacia del esquema de monitoreo
La selección de las operaciones unitarias específicas y las características de diseño de un Sistema de Agua deben tener en cuenta: Ø
Calidad del agua empleada como materia prima
Ø
Tecnología elegida para el procesamiento posterior
Ø
Grado de complejidad del sistema de distribución
Ø
Requisitos farmacopéicos apropiados
Por ejemplo: en el diseño de un sistema para Agua para Inyección, el proceso final (destilación u ósmosis inversa) debe tener una capacidad efectiva para la reducción de endotoxinas bacterianas y debe validarse.
Cuales son las Operaciones Unitarias y Componentes utilizados para el tratamiento integral y obtención de un Agua para Fines Farmacéuticos y/ hospitalarios?
Potabilización
Planta Potabilizadora de agua
Capacidad: 100 lt/s
Esquema tipo, de tratamiento a partir de Agua Potable
Esquema tipo, para obtención de Agua Estéril para Inyección Filtro esterilizante hidrofóbico 0,2
Filtro esterilizante, 0,2
Otros
Hidrofóbicos
Sistemas para el tratamiento de agua Lechos filtrantes granulares Se emplean como prefiltros con el objeto de quitar los sólidos contaminantes del sistema de abastecimiento de agua y proteger el sistema global de la contaminación que puede entorpecer el funcionamiento de un equipo o acortar su vida útil.
Aspectos a considerar vinculados al diseño y que pueden afectar el rendimiento de los lechos filtrantes: a)
formación de canales
b)
obstrucción por formación de sedimentos
c)
crecimiento bacteriano
d)
pérdida de medio filtrante
Medidas de Control a)
monitoreo de la presión y del flujo
b)
lavado por contracorriente
c)
sanitización
d)
reemplazo del medio filtrante
v
v
Lechos de arena
Lechos de carbón activado
Lechos de arena: Se emplean para la remoción grosera de partículas de distinta naturaleza, presentes en el agua de alimentación del sistema.
Lechos de carbón activado: Remueven por adsorción, material orgánico de bajo peso molecular y químicos oxidantes como son los agentes clorados. Se emplea para lograr ciertos atributos de calidad y para proteger contra ciertas reacciones químicas a: Superficies de acero inoxidable
Las resinas
ASPECTOS A TENER EN CUENTA
Membranas
a)
Propensión al desarrollo de microorganismos
b)
Posibilidad de canalización hidráulica
c)
Incapacidad de regeneración in situ
d)
Desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos químicos orgánicos y finos de carbón
Medidas de Control a)
Velocidad de flujo convenientemente alta
b)
Sanitización con agua caliente o vapor
c)
Lavado en contracorriente
d)
Analizar capacidad de adsorción
e)
Reemplazo frecuente del medio permeable
Aditivos químicos
Se emplean para a)
controlar los microorganismos
c)
compuestos clorados ozono mejorar la eliminación de sólidos en suspensión compuestos floculantes eliminar compuestos clorados
d)
ajustar el ph
e)
eliminar carbonatos
b)
Que pasa con estos compuestos químicos en el sistema? Se eliminarán en los pasos posteriores del procesamiento
Medidas de Control a)
Control de aditivos químicos
b) Monitoreo posterior para asegurar la total remoción de Residuos trazas Productos de reacción
A veces conviene el uso de métodos físicos para el control microbiano como ser el uso de Radiación UV
VENTAJAS:
- No altera el color, olor, acidez ni sabor de la corriente tratada. - Es ecológicamente inerte; no implica almacenaje ni manipuleo de sustancias químicas. - Proceso en línea. Acción inmediata, no requiere de tiempo de retención. - No requiere de aditivos químicos. - Es compatible con las membranas de ósmosis inversa y las resinas de intercambio iónico. - Costo de operación muy bajo.
Columnas de resinas ablandadoras Contienen resinas capaces de retener cationes como Calcio y Magnesio
Intercambiándolos por iones Sodio que causan los iones calcio y magnesio? Dureza del Agua
Problemas en el funcionamiento de calderas y equipos de procesamiento aguas abajo.
Membranas de ósmosis inversa Columnas de desionización Unidades de destilación
La dureza total del agua puede definirse como la suma de la dureza de carbonatos y al de no-carbonatos. La dureza total se mide en °DH, o en ppm (partes por millón). Un grado DH equivale a 17.9 ppm. La forma de expresar la dureza depende de las preferencias de cada quien. Muy Blanda
3 °DH
0 a 50 mg/l
Blanda
3 a 6 °DH
50 a 100 mg/l
Ligeramente Dura
6 a 12 °DH
100 a 200 mg/l
Dura
12 a 18 °DH
200 a 300 mg/l
Muy Dura
18 o + °DH
300 + mg/l
Grado alemán (Deutsche Härte, °dH) Equivale a 17,9 mg CaCO3/l de agua
Como se regeneran estos lechos?
Mediante el pasaje de una solución concentrada de NaCl.
Posibles inconvenientes: a)
Proliferación de microorganismos
b)
Formación de canales a velocidades de flujo inapropiada
c)
Contaminación orgánica de la resina
d)
Erosión de la resina
e)
Contaminación de la solución salina utilizada para la
regeneración
Medidas de Control a) Recirculación del agua durante los períodos de escaso uso b) Sanitización periódica de la resina y del sistema de la solución salina c) Empleo de dispositivos de control microbiano ( Luz UV, Cloro) d) Regeneración frecuente de la resina e) Monitoreo de la dureza de los efluentes f) Empleo de filtros apropiados aguas abajo para retener finos de resina
Columnas de resinas desionizadoras
Sistema de Columnas desionizadoras a gran escala
Contienen resinas cargadas que retienen los iones (cationes y aniones) presentes en el fluido de alimentación y ceden al mismo, iones H + y OHRequieren una regeneración periódica con un ácido y una base. Normalmente las resinas catiónicas se regeneran empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Las resinas aniónicas se regeneran con hidróxido de sodio o potasio. Ambos regenerantes son además, biocidas. Ambas resinas pueden estar en lechos separados o en un lecho mixto.
Configuración Tipo de un Sistema de Desionización
Posibles inconvenientes: a)
Frecuencia de regeneración
b)
Formación de posibles canales
c)
Separación completa de las resinas por regeneración de un lecho mixto y entrada de aire
Medidas de control a) Circuitos de recirculación - Loops – b) Control microbiológico por luz UV c) Monitoreo de la conductividad d) Análisis de la resina
e) Filtración microporoso del aire de mezclado f) Monitoreo microbiano g) Regeneración frecuente para minimizar y controlar el crecimiento de microorganismos h) Emplear un equipo adecuado para obtener un flujo adecuado de
agua y temperaturas elevadas i)
El diseño de las cañerías de regeneración deben asegurar un
contacto íntimo del regenerante con todo el lecho j)
De usar canastillos recargables, vigilar su estado microbiológico
k) Procedimientos de sanitización apropiados
Unidades de Ósmosis Inversa
P
H2O
H2O+ sales
P > presión osmótica Emplean una membrana semipermeable y una presión diferencial sustancial para conducir el agua a través de esa membrana y de esa manera, mejorar su calidad química y microbiológica, por ende disminuye el contenido de endotoxinas. Dependiendo del suministro se puede hacer necesario una variación en el pretratamiento.
Precauciones a considerar a) Sensibilidad del material de la membrana a las bacterias y a los agentes sanitizantes
b)
Contaminación de la membrana
c)
Integridad de la membrana
d)
Integridad del sello
e)
Volumen de agua residual
Medidas de control a)
Pretratamiento apropiado del agua de alimentación
b)
Selección de membranas apropiadas
c)
Pruebas de integridad de membranas
d)
Diseño de la membrana
El Bobinado en espiral promueve 1)Acción del lavado 2)Sanitización periódica 3)Monitoreo de la presión diferencial y conductividad 4)Monitoreo de los niveles microbianos y de TOC
Las Unidades de Ósmosis Inversa pueden emplearse acoplados con el sistema de Desionización para perfeccionamiento operativo y de la calidad del agua. Ultrafiltros, Filtros de Membranas, Filtros con Carga Positiva
Se los estudiará en detalle en el Tema de Filtración de Fluidos
Unidades de Destilación Caldera de vapor ultrapuro y apirógeno
Proporcionan un agua de gran pureza química y microbiológica, mediante los fenómenos de
Vaporización térmica Eliminación de la niebla Condensación
Destilador de efecto simple
Tipos de Destiladores
Destilador de efecto múltiple
Destilador por termocompresión
Destilador de efecto simple
Destiladores de efecto múltiple
Destilador por termocompresión Compresor Volumétrico de pistón rotante
Las áreas de importancia a considerar son: a)
Posibilidad de transferencia de impurezas
b)
Desborde del evaporador
c)
Estancamiento
d)
Diseño de los sellos de la bomba y del compresor
e)
Variaciones de la conductividad
MEDIDAS DE CONTROL a) Eliminación Confiable de la niebla
b) Indicadores de nivel – visual o automatizadosc) Uso de bombas y compresores sanitarios
d) Drenaje adecuado e) Control de soplado f) Empleo de sensores de la conductividad en línea, con desviación automática de la corriente de desechos del agua inaceptable.
Almacenamiento
Tanques de almacenamiento
y
Distribución
Caños, uniones y válvulas sanitarios
Requisitos que deben cumplir en cuanto a diseño
Material de construcción
Garantizar no reacción con el contenido. Reducir al mínimo la corrosión y desarrollo de biofilms. Facilitar la sanitización química o térmica Facilitar la sanitización
Geometría del tanque para
Garantizar la integridad mecánica
Pulido interno sanitario
Facilitar el proceso de sanitización. Impedir la adhesión de biofilms.
Ventilación superior
Compensar la dinámica de los cambios de niveles del agua
Dispositivos de alarma como medida preventiva para la integridad mecánica del tanque
EL SISTEMA DE DISTRIBUCIÓN Debe garantizar el movimiento continuo del fluido
Debe contemplar su lavado y sanitización periódicos El agua que sale del loop no debe regresar al sistema Debe tener válvulas de muestreo en el tanque de almacenamiento
Debe tener válvulas de muestreo en la línea de retorno del loop Debe tener válvulas de muestreo en otros sitios del sistema Los sitios de muestreo primario deben se válvulas de entrega en los
puntos de uso Las conexiones directas a los equipos de procesamiento deben diseñarse para evitar reflujos en el sistema controlado de agua
Las bombas del mismo deben: diseñarse para entregar un flujo totalmente turbulento retardar el crecimiento de biofilms
Todos los componentes y la línea de distribución deben: tener una pendiente adecuada
Vaciamiento completo del sistema
estar equipados con puntos de drenaje
Si circula agua a altas temperaturas: evitar vías muertas evitar condiciones de bajo flujo
los puntos de conexión con válvulas deben tener una relación 6 longitud/diámetro
Si circula agua a temperatura ambiente: prevenir áreas de cavitación diseño para drenaje completo
INSTALACIONES Y MATERIALES DE CONSTRUCCIÓN SELECCIÓN DE SUS COMPONENTES Respecto a las técnicas de Instalación tienen importancia porque § § §
evitan afectar integridad mecánica contribuyen a procedimientos de sanitización evitan fenómenos de corrosión
Cuidados a considerar §
§
las válvulas deben permitir drenaje por gravedad
los soporte de cañerías deben permitir posicionamiento en pendiente y garantizar estabilidad ante condiciones térmicas adversas
§
los métodos de conexión de todos los componentes del sistema deben excluir problemas potenciales
§
Las soldaduras de acero inoxidable deben proporcionar juntas
confiables
Superficies internas lisas, libres de costuras y de corrosión
En cuanto al Material §
El acero inoxidable debe ser de bajo contenido de carbono
§
El relleno, de alambre compatible
§
Máquinas de soldadura: automáticas, con gases inertes, con registro del procedimiento para documentación auxiliar
§
Inspección regular de las soldaduras
§
Soportar el flujo turbulento y altas velocidades No desprender superficie de óxido crómico
Seguimiento de Limpieza y la Pasivación Los materiales plásticos permitidos, se pueden soldar pero igualmente requieren superficies internas lisas y uniformes: No usar adhesivos § Los métodos mecánicos de unión (bridas) requieren atención especial para evitar desviaciones filtraciones y vacíos. No § §
usar uniones roscadas
S A N I T I Z A C I Ó N Procedimiento por el cual, mediante el uso de medios físicos o químicos se puede controlar o impedir el crecimiento microbiano.
Térmicos (vapor) Sistemas de sanitización
Productos químicos varios Luz U.V
Procedimiento térmico Incluye circulación continua y permanente de agua caliente y uso de vapor. Requerimiento:
Limitación:
Sistemas compatibles con las altas temperaturas del procedimiento
Falta de eficacia para eliminar biofilms formados
Procedimiento químico Incluye el uso de agentes químicos sanitizantes con diversos mecanismos de acción sobre microorganismos y biofilms
Productos empleados
Compuestos halogenados Peróxido de hidrógeno Ozono Acido peracético
Mecanismo de acción:
Oxidación, con formación de peróxidos reactivos y radicales (OH-) libres
Requerimiento:
Sistemas compatibles químicamente con la naturaleza del o de los productos empleados Selección del producto más apropiado en función a su eficacia
Limitación:
Algunos productos no actúan sobre los biofilms: Compuestos halogenados Vida media muy breve de estos productos
Procedimiento con luz UV Implica usar en-línea y a una = 254 nm
Limitación:
No impide formación de biofilms pero retarda crecimiento microbiano Por sí sola carece de efectividad como agente sanitizante pero potencia la acción de los sanitizantes químicos y el del procedimiento térmico
Ventajas:
Prolonga los intervalos entre sanitizaciones cuando es usada conjuntamente con otro agente sanitizante Contribuye a la degradación del peróxido de hidrógeno y del ozono
R E S U M I E N D O Con el fin de garantizar la calidad del producto de un Sistema de Agua para fines farmacéuticos es preciso: Establecer un Programa de Mantenimiento Preventivo que debe incluir:
1) Procedimientos Operativos del Sistema (SOP) 2) Programa de Monitoreo de los atributos de calidad críticos 3) Calendario de procedimiento de Sanitización 4) Calendario de Mantenimiento de componentes 5) Control de los Cambios del Sistema Mecánico
Tema 7: AGUA PARA FINES HOSPITALARIOS Y FARMACEUTICOS
BIBLIOGRAFIA: USP XXIV Edición. WORKSHOP 1997- USP-, Agua Para Uso Farmacéutico. VOIGT R., Tratado de Tecnología Farmacéutica GOMEZ COPELLO ALBERTO L., Sistemas de tratamiento y distribución de agua para uso farmacéutico MINO COVO, Apuntes sobre Filtración de Fluidos.
