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PREGUNTAS Y RESPUESTAS EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Uso de analgésicos en pacientes con hepatopatía 243.726

Antonio Vallanoa e Imma Danésb a

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Servicio de Farmacología Clínica. Fundació Institut Català de Farmacologia. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. España. b

Pregunta ¿Qué analgésicos son preferibles en pacientes con cirrosis hepática? Respuesta En los pacientes con cirrosis hepática, se producen cambios hemodinámicos y de la función hepática que pueden modificar la cinética y los efectos de algunos medicamentos. Se pueden alterar vías metabólicas, principalmente las reacciones de oxidación e hidrólisis, y, en fases más avanzadas, la conjugación. También la hipoalbuminemia presente en hepatopatías crónicas puede aumentar la fracción libre de fármacos. Además, en los pacientes con cirrosis e hipertensión portal, la extracción hepática de fármacos se reduce, de manera que la biodisponibilidad (o fracción que alcanza la circulación sistémica) de los fármacos con un coeficiente de extracción hepática elevado es más alta que en los pacientes con función hepática normal1. Por otro lado, hay fármacos cuya idoneidad en pacientes con insuficiencia hepática es cuestionable, porque se han relacionado con hepatotoxicidad, ya sea dependiente de la dosis o de tipo idiosincrático. Actualmente, es difícil, si no imposible, predecir en qué medida se producirán modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas relevantes en un determinado paciente. No hay un marcador o una prueba que, como en la insuficiencia renal, permita valorar el grado de afectación y sirva de guía para seleccionar el fármaco o la dosis más adecuada. El estadio Child-Pugh se compone de variables clínicas, y se utiliza para valorar el pronóstico de pacientes con cirrosis, pero no refleja el aclaramiento de los fármacos o la farmacodinámica en esta población. Los estudios disponibles específicamente en este tipo de pacientes pueden ser de ayuda al pautar tratamientos. El paracetamol es un analgésico de referencia. La toxicidad hepática es uno de sus efectos secundarios más conocidos, y generalmente se describe después de la ingesta aguda de dosis entre 7,5 y 10 g con intenciones suicidas o no suicidas (en EE.UU. un 63% de las sobredosis no suicidas por paracetamol se relacionan con compuestos que contienen también opioides)2. Con dosis elevadas de paracetamol se saturan las vías metabólicas principales (conjugación con ácido glucurónico o sulfato), de forma que la fracción que se elimina mediante el sistema de oxidasas mixtas y citocromo P450 (habitualmente un 4-5% del paracetamol) produ-

Correspondencia: Dra. I. Danés. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 11-2-2008; aceptado para su publicación el 17-4-2008.

ce cantidades tan importantes de metabolito reactivo que no se consiguen inactivar, ya que son cantidades que superan la síntesis de glutatión hepático. Este metabolito reacciona de forma covalente con enzimas y proteínas hepáticas a las que inactiva y, en consecuencia, se produce la necrosis hepática3,4. Entre los factores de riesgo de toxicidad por paracetamol, se suelen citar la ingestión prolongada de alcohol (etanol) y el uso concomitante de fármacos que inducen el citocromo P450. El abuso de alcohol puede predisponer a la toxicidad por paracetamol, y se han descrito casos de hepatotoxicidad grave en alcohólicos tras la ingesta de tan sólo 4 g/día. Por este motivo, en general, se recomienda no sobrepasar la dosis terapéutica de 4 g/día, pero, en los pacientes alcohólicos, la dosis recomendada es de 2 g/día. Cabe destacar, no obstante, que se ha indicado que en muchos de estos casos en realidad los pacientes habrían tomado dosis excesivas de paracetamol. Además, hay estudios prospectivos que indican que dosis terapéuticas de paracetamol durante breves períodos (1-5 días) no son hepatotóxicas en pacientes alcohólicos3. En una revisión sistemática sobre el tratamiento de los pacientes alcohólicos con paracetamol a dosis terapéuticas, se concluyó que los datos procedentes de las mejores pruebas científicas disponibles no permitían afirmar este aumento de riesgo hepatotóxico, y que para el tratamiento del dolor y la fiebre de los pacientes alcohólicos era mejor el uso de paracetamol que el de antiinflamatorios no esteroideos (AINE)5. No obstante, en un ensayo clínico reciente, se ha observado que un 50% de los voluntarios sanos que tomaron dosis de 4 g/día durante 14 días presentaron un aumento de las transaminasas superior a 2 veces los valores normales; un 38% superior a 3 veces los valores normales, y un 23% superior a 5 veces los valores normales6. El riesgo de hepatotoxicidad fue similar entre los que tomaban paracetamol solo o combinado con opioides, y superior al de los tratados con placebo. Cabe destacar que los participantes no ingirieron alcohol y no tuvieron enfermedades hepáticas previas. Estos hallazgos indican que el paracetamol tiene un margen terapéutico estrecho, y que el uso regular crónico puede provocar una lesión hepática subclínica más frecuente de lo que se pensaba, pero no queda claro si justifican una reducción de la dosis máxima diaria recomendada. En pacientes con afectación hepática crónica hay pocos estudios. Zapater et al7 estudiaron la cinética de una dosis de 1 g de paracetamol en 14 pacientes cirróticos (9 Child-Pugh A o B y 5 Child-Pugh C; 9 con varices esofágicas y 5 sin varices esofágicas) y en 7 controles sanos. Los pacientes con cirrosis presentaron un área bajo la curva (AUC) de las concentraciones-tiempo de paracetamol mayor, un aclaramiento menor de paracetamol y una mayor semivida de eliminación de éste. Se observó relación entre el AUC de paracetamol y la presión arterial, lo que indicó que la función Med Clin (Barc). 2008;131(15):591-3

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hemodinámica influye en la farmacocinética del paracetamol en los pacientes cirróticos. En otro estudio, se administraron 4 g/día durante 5 días a 6 pacientes con hepatopatía crónica estable (cirrosis)8. Aunque la semivida de eliminación fue de 3,4 h, no hubo otros datos que indicaran acumulación. Los mismos autores trataron con esta misma dosis, durante 13 días, a 20 pacientes con hepatopatía crónica estable (la mayoría en fase de cirrosis). Sólo un paciente presentó durante el tratamiento náuseas y dolor abdominal, con empeoramiento analítico, pero no se relacionó con el fármaco, porque posteriormente toleró tratamientos con 4 g/día de paracetamol durante 10-14 días, y se atribuyó a un empeoramiento temporal de la enfermedad de base. Forrest et al9 evaluaron la cinética de 1,5 g de paracetamol en 8 voluntarios sanos, 8 pacientes con enfermedad hepática leve (albuminemia y/o tiempo de protrombina normales) y 7 con hepatopatía grave (con ambos parámetros alterados). En los pacientes con hepatopatía grave, se observó un aumento de la semivida de eliminación del fármaco que se relacionó con la hipoalbuminemia y el aumento del tiempo de protrombina. Finalmente, también se ha observado que el metabolismo de la fenacetina está alterado en pacientes con hepatitis B sin cirrosis (disminución de un 47% del aclaramiento hepático) y con cirrosis (disminución de un 78% del aclaramiento hepático)10. En la ficha técnica de la mayoría de las especialidades farmacéuticas que contienen paracetamol en España consta la hepatopatía, con o sin insuficiencia, como una contraindicación del uso del paracetamol. También se añade como contraindicación la hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. En algunas especialidades farmacéuticas, la contraindicación sólo se limita a las formas graves de insuficiencia hepatocelular. No obstante, en otros países como EE.UU. no se contraindica de forma absoluta, aunque se señala un posible aumento de riesgo en estos pacientes y se indica a los pacientes con hepatopatía que, antes de tomar paracetamol, consulten con el médico. La asociación estadounidense para el estudio de las enfermedades del hígado (American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD]), en un informe reciente (27 de abril de 2007) enviado a la Food and Drug Administration, indicó que con frecuencia se prescriben dosis bajas de paracetamol para el tratamiento del dolor o la fiebre a los pacientes con enfermedades hepáticas, y que la mayoría de especialistas recomiendan una dosis máxima de 2 g/día en los pacientes con hepatopatías crónicas o con cirrosis (datos no publicados)11. La AASLD considera que la actividad del citocromo P450 es muy variable en las enfermedades hepáticas, y que depende de la etiología y la gravedad de las enfermedades. Por otra parte, según la AASLD, el uso de paracetamol es preferible al de otros analgésicos, como los AINE, en los pacientes con enfermedades hepáticas graves. Los AINE no se recomiendan en los pacientes con cirrosis, porque con frecuencia pueden provocar efectos adversos, en especial retención de sodio, con formación y empeoramiento de la ascitis, hiponatremia e insuficiencia renal. En pacientes con hipertensión portal, hay una circulación hiperdinámica y resistencias periféricas bajas, debido a un aumento de la producción de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico. El sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático están activados para evitar descensos importantes de la presión arterial, lo que conlleva una vasoconstricción arterial renal. Para que se mantenga una presión de filtrado suficiente, es necesario mantener una producción local de prostaglandinas que faciliten la vasodilatación de arterias renales. La inhibición de la

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síntesis de prostaglandinas por parte de los AINE puede ser el mecanismo por el que precipiten una insuficiencia renal en pacientes cirróticos3. Por otro lado, el riesgo de hemorragia gastrointestinal por AINE se añade al que tienen los pacientes con varices esofágicas3. Por lo tanto, la AASLD considera preferible el paracetamol en pacientes con enfermedades hepáticas, siempre y cuando la dosis máxima no sea superior a 2 g/día. No obstante, reconoce que esta recomendación no está completamente avalada por datos experimentales y considera que es necesario investigar más para determinar en qué grupos de pacientes con enfermedades hepáticas hay un aumento del riesgo con estas dosis. En la guía de esta sociedad para el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis C crónica, se recomienda el uso de paracetamol, hasta una dosis máxima de 2 g/día, para tratar los efectos adversos seudogripales por interferón, aunque en esta situación concreta no descartan la opción de administrar un AINE12. Finalmente, con otros analgésicos, como los opioides, la mayoría de estudios de cinética disponibles indican que en pacientes con insuficiencia hepática hay un aumento de la biodisponibilidad y disminución de la eliminación, no sólo con opioides que se metabolizan por oxidación, sino que también se ha descrito con morfina, que se elimina principalmente por glucuronidación13-16. Por tanto, hay que ser cautos con su administración en estos pacientes, especialmente por el riesgo de sedación y depresión respiratoria17,18. En la práctica clínica para tratar a los pacientes con dolores intensos, pueden utilizarse los opioides cuando fracasa el tratamiento con paracetamol pero a dosis ajustadas, es decir, con una reducción de la dosis o una prolongación de los intervalos de dosificación, y con un seguimiento atento de los pacientes. Conclusión La elección de un tratamiento analgésico en los pacientes con cirrosis hepática no es una decisión sencilla. No hay un marcador o una prueba que permita valorar el grado de afectación y sirva de guía para seleccionar el fármaco o la dosis más adecuada. La toxicidad hepática del paracetamol dependiente de la dosis es conocida y, a pesar de ello, hay pocos estudios sobre su cinética y efectos en pacientes con cirrosis. Los resultados de estos estudios indican que el aclaramiento hepático es menor en esta población, y es posible alcanzar concentraciones terapéuticas con dosis más bajas. En la ficha técnica de la mayoría de las especialidades farmacéuticas comercializadas en España que contienen paracetamol, se contraindica su uso en pacientes con hepatopatía, con o sin insuficiencia hepática. Sin embargo, el paracetamol es el analgésico inicial más recomendable en los pacientes con cirrosis hepática. La AASLD apoya su uso frente a otros analgésicos, como los AINE, en los pacientes con enfermedades hepáticas graves, porque éstos pueden provocar retención de sodio y precipitar una insuficiencia renal. Esta asociación considera que el paracetamol se puede utilizar en pacientes con enfermedades hepáticas, siempre y cuando la dosis máxima no sea superior a 2 g/día, aunque reconoce que esta recomendación no está completamente avalada por datos experimentales y que es necesario investigar más en este grupo de pacientes en quienes, además, puede haber distinto grado de afectación del metabolismo. En los pacientes con dolores intensos en los que fracasa el tratamiento con paracetamol sería recomendable el uso de opioides a dosis ajustadas con un seguimiento regular y atento de sus efectos, y en especial de la frecuencia respiratoria.

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